Prospecto e instrucciones de BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml, compuesto por los principios activos BUSULFANO.

1. ¿Qué es BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml?
2. ¿Para qué sirve BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml?
3. ¿Cómo se toma BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml

Nº Registro: 3254002
Descripción clinica: Busulfano 6 mg/ml inyectable perfusión 10 ml 8 viales
Descripción dosis medicamento: 6 mg/ml inyectable 10 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 8 viales 10 ml
Principios activos: BUSULFANO
Excipientes: No Disponible
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-10-2008
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 24-04-2008
Fecha de último cambio de situación de registro: 24-04-2008
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 24-04-2008
Contiene excipientes de declaración obligatoria: No
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/03254002/03254002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/03254002/03254002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: PIERRE FABRE MEDICAMENT
Dirección: 45, Place Abel Gance
CP: F-92100
Localidad: Boulogne
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: PIERRE FABRE IBERICA, S.A.
Dirección: Ramon Trias Fargas, 7-11
CP: 08005
Localidad: Barcelona
CIF: A08008724

Prospecto e instrucciones de BUSILVEX 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION , 8 viales 10 ml

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión.


2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano (60 mg en 10 ml).
Después de la dilución: 1 ml de solución contiene 0,5 mg de busulfano.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3 FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Solución transparente e incolora.


4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Busilvex seguido de ciclofosfamida (BuCy2) está indicado como tratamiento de acondicionamiento
previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes adultos, cuando se
considera que la combinación es la mejor opción disponible.

Busilvex seguido de ciclofosfamida (BuCy4) o melfalán (BuMel) está indicado como tratamiento de
acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes
pediátricos.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de Busilvex debe estar supervisada por un médico cualificado, con experiencia en
tratamientos de acondicionamiento previos a trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas.

Busilvex se administra antes del transplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas
(TCPH).

Posología en adultos
La dosis y el esquema de administración recomendados son:

- 0,8 mg/kg peso corporal (PC) de busulfano mediante una perfusión de 2 horas de duración. Esta
dosis debe administrarse cada 6 horas durante 4 días consecutivos, hasta un total de 16 dosis
- posteriormente, se administrarán 60 mg/kg/día de ciclofosfamida durante un periodo de 2 días.
El tratamiento con ciclofosfamida deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de la
administración de la 16ª dosis de Busilvex (ver sección 4.5).

Posología en población pediátrica (de 0 a 17 años)
La dosis recomendada de Busilvex es la siguiente:

Peso corporal real (kg) Dosis de Busilvex (mg/kg)
9 1,0
9 a 16 1,2
16 a 23 1,1
23 a 34 0,95
34 0,8 3

seguido de:
- 4 ciclos de 50 mg/kg de peso corporal (PC) de ciclofosfamida (BuCy4) o
- una administración de 140 mg/m
2
de melfalán (BuMel)
El tratamiento con ciclofosfamida o melfalán deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de la
administración de la 16ª dosis de Busilvex (ver sección 4.5).

Busilvex se administra mediante perfusión de 2 horas de duración, cada 6 horas, durante 4 días
consecutivos, hasta un total de 16 dosis, seguido de ciclofosfamida o melfalán, antes del trasplante
convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).

Pacientes obesos

En adultos
Para pacientes obesos, debe considerarse hacer un cálculo de la dosis en función del peso corporal
ideal ajustado (PCIA).

Debe calcularse el peso corporal ideal (PCI) como se muestra a continuación:
PCI hombres (kg) = 50 + 0,91 x (altura en cm-152);
PCI mujeres (kg) = 45 + 0,91 x (altura en cm-152).

El peso corporal ideal ajustado (PCIA) se calculará de la siguiente manera:
PCIA = PCI + 0,25 x (peso corporal real - PCI).

En población pediátrica
Este medicamento no está recomendado en niños y adolescentes obesos con índice de masa corporal
Peso (kg)/Altura (m
2
) 30 kg/m
2
hasta que se disponga de más datos.

Pacientes con insuficiencia renal
No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, debido a que el
busulfano se excreta en orina, no se recomienda realizar una modificación de la dosis en estos
pacientes.
No obstante, se recomienda precaución (ver secciones 4.8 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática
Busilvex, igual que el busulfano, no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Se recomienda precaución, particularmente en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección
4.4).

Pacientes de edad avanzada
Se ha tratado con éxito con Busilvex, a pacientes de más de 50 años de edad (n=23) sin ajuste de la
dosis. Sin embargo, se dispone de información limitada relativa al uso seguro de Busilvex en pacientes
mayores de 60 años. Se debe utilizar la misma dosis (ver sección 5.2) para los pacientes de edad
avanzada que para los adultos ( de 50 años).

Forma de administración
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento
Busilvex se debe diluir antes de la administración. Se debe conseguir una concentración final de
aproximadamente 0,5 mg/ml de busulfano. Busilvex se debe administrar mediante perfusión
intravenosa a través de un catéter venoso central.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección
6.6.

No se debe administrar Busilvex mediante inyección intravenosa rápida, en bolo o por vía periférica. 4

Todos los pacientes deben recibir premedicación que incluya medicamentos anticonvulsivos para
prevenir ataques convulsivos descritos con la utilización de altas dosis de busulfano.
Se recomienda administrar estos medicamentos anticonvulsivos desde las 12 horas previas a la
primera dosis de Busilvex hasta 24 horas después de la última dosis.

En estudios realizados en adultos y en población pediátrica, los pacientes recibieron fenitoína o
benzodiazepinas como tratamiento profiláctico de las convulsiones (ver secciones 4.4 y 4.5).

Se deben administrar antieméticos antes de la primera dosis de Busilvex y después se continuará según
el esquema fijado de acuerdo a procedimientos locales.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Embarazo (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A consecuencia del tratamiento con Busilvex a la dosis y esquema recomendados se produce una
profunda mielosupresión en todos los pacientes. Puede desarrollarse también granulocitopenia grave,
trombocitopenia, anemia, o alguna combinación de éstas. Deben realizarse recuentos sanguíneos
completos frecuentemente, incluyendo recuentos diferenciales de glóbulos blancos, y recuentos de
plaquetas durante el tratamiento y hasta la recuperación.
Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos,
antivirales) para la prevención y tratamiento de infecciones durante períodos de neutropenia. Deben
administrarse plaquetas y glóbulos rojos, así como factores de crecimiento como el factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF), según criterio médico.

En adultos, se observaron recuentos absolutos de neutrófilos 0,5x10
9
/l, en una mediana de 4 días
después del trasplante, en el 100 de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 10 y 13
días después de un trasplante autólogo y alogénico respectivamente (mediana de período neutropénico
de 6 y 9 días respectivamente). Apareció trombocitopenia ( 25 x10
9
/l o necesidad de una transfusión
de plaquetas) en una mediana de 5-6 días, en el 98 de pacientes. Apareció anemia (hemoglobina
8,0 g/dl) en el 69 de pacientes.

En población pediátrica se observaron recuentos absolutos de neutrófilos 0,5x10
9
/l, en una mediana
de 3 días después del trasplante, en el 100 de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 5
y 18,5 días después de un trasplante autólogo y alogénico, respectivamente. En niños apareció
trombocitopenia ( 25 x10
9
/l o necesidad de una transfusión de plaquetas) en el 100 de pacientes.
Apareció anemia (hemoglobina 8,0 g/dl) en el 100 de pacientes.

En niños 9 kg, se puede justificar, caso por caso, una monitorización terapéutica del medicamento,
particularmente en niños muy pequeños y recién nacidos (ver sección 5.2).

Las células en la anemia de Fanconi presentan hipersensibilidad a agentes de entrecruzamiento. Existe
experiencia clínica limitada relativa al uso de busulfano como parte de un régimen de
acondicionamiento previo al TCPH en niños con anemia de Fanconi. Por ello, debe utilizarse Busilvex
con precaución en este tipo de pacientes.

Insuficiencia hepática
Busilvex, al igual que busulfano, no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Puesto
que el busulfano se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener precaución cuando se utilice
Busilvex en pacientes con insuficiencia hepática previa, especialmente en aquellos con insuficiencia
hepática grave. Cuando se trate a estos pacientes se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos
de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina durante los 28 días posteriores al trasplante, con
objeto de detectar rápidamente si existe hepatotoxicidad. 5

La enfermedad hepática venooclusiva es una complicación grave que se puede producir durante el
tratamiento con Busilvex. El riesgo puede ser mayor en aquellos pacientes que hayan recibido
anteriormente radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia, o un trasplante previo de células
progenitoras (ver sección 4.8).

Se debe tener cuidado cuando se administre paracetamol antes ( 72 horas) o durante el tratamiento
con Busilvex, ya que el paracetamol, puede reducir el metabolismo del busulfano (ver sección 4.5).

Según indican los estudios clínicos, los pacientes no tratados experimentaron taponamiento cardiaco u
otras manifestaciones específicas de toxicidad cardiaca atribuibles a Busilvex. A pesar de ello, se debe
vigilar con regularidad la función cardiaca de los pacientes que reciban Busilvex (ver sección 4.8).

En los ensayos con Busilvex, se ha notificado la aparición de síndrome de distress respiratorio agudo
con consiguiente insuficiencia respiratoria asociada con fibrosis pulmonar intersticial, en un paciente
que falleció, aunque no se ha logrado establecer claramente la etiología. Además, el busulfano puede
inducir una toxicidad pulmonar capaz de sumarse a los efectos producidos por otros citotóxicos. Por lo
tanto, se debe prestar atención a esta alteración pulmonar, en aquellos pacientes que hayan recibido
radioterapia de mediastino o pulmón (ver sección 4.8).

Durante el tratamiento con Busilvex, se debe valorar la vigilancia periódica de la función renal (ver
sección 4.8).

Se han notificado convulsiones con la administración con dosis elevadas de busulfano. Es necesario
extremar las precauciones cuando se administre la dosis recomendada de Busilvex a pacientes que ya
hayan sufrido convulsiones. Los pacientes deberán recibir la profilaxis anticonvulsiva adecuada. En
estudios realizados en adultos y niños, se obtuvieron resultados con Busilvex utilizando la
administración concomitante de fenitoína o benzodiazepinas para la profilaxis de las convulsiones. En
un estudio de fase II se ha investigado el efecto de estos agentes anticonvulsivos sobre la
farmacocinética de busulfano (ver sección 4.5).

Se debe explicar al paciente que existe un mayor riesgo de aparición de un segundo tumor maligno. De
acuerdo con los datos obtenidos en seres humanos, la Agencia Internacional de Investigación sobre el
Cáncer (Internacional Agency for Research on Cancer – IARC) ha clasificado el busulfano como
carcinógeno en el hombre. La Organización Mundial de la Salud ha concluido que existe una relación
causal entre la exposición al busulfano y el cáncer. Los pacientes con leucemia tratados con busulfano
desarrollaron muy diversas anomalías citológicas y, en algunos casos, desarrollaron cáncer. Se piensa
que el busulfano puede provocar leucemia.

Fertilidad
El busulfano puede provocar infertilidad. Por tanto, se debe advertir a los varones tratados con
Busilvex que no intenten concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses siguientes al
tratamiento y se les aconsejará que consulten sobre la crioconservación de esperma antes del
tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que el tratamiento con Busilvex produzca infertilidad
irreversible. En pacientes premenopáusicas puede aparecer de forma frecuente supresión ovárica y
amenorrea con síntomas propios de la menopausia. El tratamiento con busulfano en niñas que no
habían llegado a la pubertad impidió que ésta apareciera debido a que se produjo insuficiencia ovárica.
En algunos varones tratados, se han notificado casos de impotencia, esterilidad, azoospermia, y atrofia
testicular. También el disolvente dimetilacetamida (DMA) puede dañar la fertilidad. El DMA
disminuye la fertilidad en roedores machos y hembras (ver secciones 4.6 y 5.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha llevado a cabo un ensayo clínico específico para evaluar la interacción entre busulfano
administrado por vía intravenosa e itraconazol. Según estudios publicados, la administración de
itraconazol a pacientes adultos tratados con dosis elevadas de busulfano puede provocar un menor
aclaramiento de busulfano. Se debe vigilar la aparición de signos propios de toxicidad por busulfano 6
cuando se emplee itraconazol como profilaxis antifúngica junto con busulfano por vía intravenosa.

Los estudios publicados en adultos describen que la administración del analgésico cetobemidona
puede estar asociada con una elevación de los niveles plasmáticos de busulfano. Así pues, se
recomienda un especial cuidado a la hora de combinar ambos principios activos.

En adultos a los que se administró la pauta de tratamiento BuCy2, se ha notificado que el intervalo
entre la última administración oral de busulfano y la primera de ciclofosfamida puede afectar a la
aparición de toxicidad. En pacientes en los que el intervalo comprendido entre la última dosis de
busulfano oral y la primera de ciclofosfamida fue 24 horas, se ha observado una menor incidencia de
enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) y otros tipos de toxicidad asociadas a este tratamiento.

En la población pediátrica a la que se administró la pauta de tratamiento BuMel se ha notificado que la
administración de melfalán antes de transcurridas 24 horas tras la última administración oral de
busulfano puede afectar a la aparición de toxicidad.

Debido a que el paracetamol disminuye el glutation disponible en la sangre y los tejidos, el
aclaramiento de busulfano puede disminuir cuando ambos principios activos se administran de forma
conjunta (ver sección 4.4).

La fenitoína o las benzodiazepinas se administraron para la profilaxis de convulsiones en pacientes
que participaron en los ensayos clínicos realizados con busulfano por vía intravenosa (ver secciones
4.2 y 4.4). Se ha notificado que la administración sistémica concomitante de fenitoína a pacientes que
reciben altas dosis de busulfano oral aumentan el aclaramiento de busulfano, debido a la inducción de
la glutatión-S-transferasa, mientras que no se ha notificado ninguna interacción cuando las
benzodiazepinas como el diazepam, el clonazepam o el lorazepam se han utilizado para prevenir las
convulsiones con altas dosis de busulfano.
En los datos de Busilvex se ha visto que no hay evidencia de un efecto de inducción de la fenitoína. Se
realizó un ensayo clínico de fase II para evaluar la influencia del tratamiento profiláctico de
convulsiones sobre la farmacocinética de busulfano por vía intravenosa. En este estudio, 24 pacientes
adultos recibieron clonazepam (0,025 – 0,03 mg/kg/día como perfusión continúa intravenosa) como
tratamiento anticonvulsivo y los datos farmacocinéticos de estos pacientes se compararon con los
datos históricos obtenidos en pacientes tratados con fenitoína. El análisis de datos a través de un
método farmacocinético de la población indicó que no había diferencia en el aclaramiento de
busulfano por vía intravenosa en la terapia basada entre la fenitoína y el clonazepam y por lo tanto se
lograron exposiciones en plasma similares cualquiera que fuera el tipo de profilaxis de las
convulsiones.

No se han observado interacciones entre el busulfano y fluconazol (antifúngico), o los antieméticos de
tipo 5 -HT
3
tales como el ondansetrón y el granisetrón.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
El TCHP está contraindicado en mujeres embarazadas; por tanto, Busilvex está contraindicado
durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la
reproducción (muerte embriofetal y malformaciones) (ver sección 5.3).
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de busulfano o DMA en mujeres embarazadas. Se
ha notificado pocos casos de anomalías congénitas, tras la administración de pequeñas dosis de
busulfano por vía oral, pero que no son necesariamente atribuibles al principio activo; la exposición
durante el tercer trimestre del embarazo puede estar vinculada con un deterioro del crecimiento
intrauterino.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 6 meses
después del tratamiento. 7

Lactancia
Se desconoce si el busulfano/metabolitos o el excipiente DMA se excretan en la leche materna.
Debido al potencial carcinogénico de busulfano observado en estudios en animales y en humanos, se
debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con busulfano.

Fertilidad
El busulfano y el excipiente DMA pueden producir infertilidad en hombres y mujeres. Por tanto, se
recomienda no engendrar hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, y pedir
consejo sobre la crioconservación de esperma antes de tratamiento, por la posibilidad de esterilidad
irreversible (ver sección 4.4).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones adversas en adultos
La información referente a las reacciones adversas procede de dos ensayos clínicos (n=103) de
Busilvex.
Las manifestaciones graves de toxicidad hemática, hepática y respiratoria, fueron consideradas como
consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. Entre ellas, se
encuentran las siguientes: infección y enfermedad injerto contra huésped que, a pesar de no guardar
una relación directa, constituyeron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en
el TCHP alogénico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
La mielodepresión y la inmunodepresión eran los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento de
acondicionamiento. Así pues, todos los pacientes experimentaron una intensa disminución de células
hemáticas: leucocitopenia 96, trombocitopenia 94, y anemia 88. La mediana del tiempo hasta
alcanzar neutropenia fue de 4 días tanto en los autotrasplantes como en los alotrasplantes. La mediana
de la duración de la neutropenia fue de 6 días (autotrasplante) y de 9 días (alotrasplante).

Trastornos del sistema inmunológico:
Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped fueron recopilados en el estudio
OMC-BUS-4 (alotrasplante) (n=61). En total, fueron 11 pacientes (18) los que sufrieron la
enfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped
aguda de grados I-II fue del 13 (8/61), y del 5 (3/61) para la de grados III-IV. En 3 pacientes se
consideró que la enfermedad injerto contra huésped aguda era grave. La enfermedad injerto contra
huésped se notificó como crónica cuando era de naturaleza grave o causa de muerte, tal y como
ocurrió en 3 pacientes.

Infecciones e infestaciones:
En un 39 de los pacientes (40/103), se observaron uno o más episodios de infección; de éstos, el
83 (33/40) fueron de carácter leve o moderado. La neumonía produjo la muerte en el 1 (1/103) y
fue una amenaza para la vida en el 3 de los pacientes. Otras infecciones se consideraron graves en el
3. Se notificó fiebre en un 87 de los pacientes, considerada leve/moderada en el 84 y grave en el
3. El 47 de los pacientes padeció escalofríos (leves / moderados en el 46 y graves en el 1).

Trastornos hepatobiliares:
El 15 de las reacciones adversas graves incluyeron toxicidad hepática. La enfermedad venooclusiva
hepática es una complicación potencial reconocida del acondicionamiento post trasplante. Seis de los
103 pacientes (6) experimentaron enfermedad venooclusiva hepática. La enfermedad venooclusiva
hepática apareció en el 8,2 (5/61) de los alotrasplantes (resultó mortal en 2 pacientes) y en el 2,5
(1/42) de los autotrasplantes. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina (n=3) así como de
la ASAT (n=1). De los cuatro pacientes con hepatotoxicidad plasmática grave, dos estaban entre los 8
diagnosticados con enfermedad venooclusiva hepática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Durante los estudios con Busilvex, un paciente falleció a causa de un síndrome de distress respiratorio
agudo con consiguiente insuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar.

Reacciones adversas en población pediátrica
La información referente a las reacciones adversas procede del ensayo clínico realizado en pacientes
pediátricos (n=55). Las manifestaciones de toxicidad hepática y respiratoria graves fueron
consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio
trasplante.

Trastornos del sistema inmunológico:
Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fueron recopilados en
pacientes con alotrasplante (n=28). En total, 14 pacientes (50) sufrieron la enfermedad injerto
contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda de grados I-II fue
del 46,4 (13/28), y del 3,6 (1/28) para la de grados III-IV. La enfermedad injerto contra huésped se
notificó como crónica cuando era causa de muerte: un paciente murió a los 13 meses del transplante.

Infecciones e infestaciones:
El 89 de los pacientes (49/55) sufrieron infecciones (neutropenia febril, documentada o no). Se
notificó fiebre leve/moderada en un 76 de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares:
Se observó elevación de las transaminasas de grado 3 en el 24 de los pacientes.
Se observó enfermedad venooclusiva (VOD) en el 15 (4/27) y en el 7 (2/28) de los alotrasplantes
y de los autotrasplantes, respectivamente. La enfermedad venooclusiva observada no fue ni mortal ni
grave y se resolvió en todos los casos.

A continuación se incluye una lista de las reacciones adversas notificadas en adultos y en pacientes
pediátricos en más de un caso aislado, según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia.
Las reacciones adversas de enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100, 1/10), rara
( =1/1.000, 1/100) o no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de
clasificación por
órganos y sistemas
Muy frecuente Frecuente Poco frecuente No conocida
Infecciones e
infestaciones


Rinitis
Faringitis


Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Neutropenia
Trombocitopenia
Neutropenia febril
Anemia
Pancitopenia


Trastornos del sistema
inmunológico
Reacción alérgica
Trastornos endocrinos Hipogonadismo** 9
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Anorexia
Hiperglicemia
Hipomagnesemia
Hipocaliemia
Hipocalcemia
Hipofosfatemia

Hiponatremia
Trastornos
psiquiátricos
Ansiedad
Depresión
Insomnio
Confusión Delirio
Nerviosismo
Alucinaciones
Agitación

Trastornos del sistema
nervioso

Dolor de cabeza
Vértigo

Convulsiones
Encefalopatía
Hemorragia
cerebral


Trastornos oculares Catarata
Adelgazamiento
de la córnea
Trastornos de
lentes***
Trastornos cardiacos Taquicardia

Arritmia
Fibrilación
auricular
Cardiomegalia
Derrame
pericárdico
Pericarditis

Extrasístoles
ventriculares
Bradicardia


Trastornos vasculares Hipertensión
Hipotensión
Vasodilatación
Trombosis
Trombosis de la
arteria femoral
Síndrome de
debilidad de los
capilares

Trastornos
respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Disnea
Epistaxis
Tos
Hipo

Hiperventilación
Insuficiencia
respiratoria
Hemorragias
alveolares
Asma
Atelectasia
Derrame pleural

Hipoxia
Trastornos
gastrointestinales
Estomatitis
Diarrea
Dolor abdominal
Náuseas
Vómitos
Dispepsia
Ascitis
Estreñimiento
Molestias anales

Hematemesis
Íleo
Esofagitis

Hemorragia
gastrointestinal

Trastornos
hepatobiliares
Hepatomegalia
Ictericia

Enfermedad
venooclusiva
hepática*

10
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo

Exantema
Prurito
Alopecia
Descamación de
la piel
Eritema
Alteraciones de la
pigmentación


Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Mialgia
Dolor de espalda
Artralgia

Trastornos renales y
urinarios
Disuria
Oliguria
Hematuria
Insuficiencia
renal moderada

Trastornos del aparato
reproductor y de la
mama
Menopausia
prematura
Insuficiencia
ovárica**
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración


Astenia
Escalofríos
Fiebre
Dolor torácico
Edema
Edema general
Dolor
Dolor o
inflamación en el
punto de inyección
Mucositis

Exploraciones
complementarias
Aumento de las
transaminasas
Aumento de la
bilirrubina
Aumento de la
GGT
Aumento de la
fosfatasa alcalina
Aumento de peso
Sonido anormal al
respirar
Creatinina elevada
Aumento de la
urea en sangre
Disminución de
la fracción de
eyección

*La enfermedad venooclusiva hepática es más frecuente en población pediátrica.
** notificado en la post-comercialización con la literatura de busulfano IV
*** notificado en la post-comercialización con la literatura de busulfano oral

4.9 Sobredosis

El efecto tóxico principal es una profunda mieloablación y pancitopenia pero el sistema nervioso
central, hígado, pulmón, y tracto gastrointestinal pueden verse también afectados.

No se conoce antídoto para Busilvex distinto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. En
ausencia de este trasplante, la dosis de Busilvex recomendada constituye en si una sobredosis de
busulfano. Se deberá vigilar de cerca el estado hematológico e instaurar las medidas de soporte
necesarias que estén clínicamente indicadas.

Se ha notificado en dos casos que el busulfano es dializable, por tanto se debe considerar la diálisis en
caso de sobredosis. Puesto que el busulfano se metaboliza a través de la conjugación con glutation, se
puede considerar la administración de glutation.
11
Se debe tener en cuenta que una sobredosis de Busilvex aumentará también la exposición al excipiente
DMA. En humanos, los efectos tóxicos principales fueron hepatotoxicidad y efectos sobre el sistema
nervioso (CNS). Los cambios en el sistema nervioso central, preceden a cualquiera de los efectos
adversos más graves. No se conoce un antídoto específico para la sobredosis por DMA. En caso de
sobredosis, el tratamiento debe incluir medidas de soporte.


5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Alquil sulfonatos, Código ATC: L01AB01.

Mecanismo de acción
El busulfano es un potente agente citotóxico y un agente alquilante bifuncional. En medio acuoso, la
liberación de grupos metanosulfonato produce iones carbono que pueden alquilar el ADN; se piensa
que este es un importante mecanismo biológico para su efecto citotóxico.

Eficacia clínica y seguridad
Los datos de seguridad y eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, en el esquema
BuCy2, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional, provienen de dos
ensayos clínicos: OMC-BUS-4 y OMC-BUS-3.

Se realizaron dos ensayos fase II prospectivos, de un solo brazo, no controlados, abiertos, en pacientes
que sufrían una enfermedad hematológica que era avanzada en la mayor parte de los casos.

Las enfermedades incluidas fueron leucemia aguda después de una primera remisión, en la primera
recaída o en otra posterior, en la primera remisión (alto riesgo), o fallos de inducción; leucemia
mielógena crónica en fase crónica o avanzada; linfoma de Hodgkin primario refractario o resistente
con recaída o linfoma no-Hodgkin, y síndrome mielodisplásico.

Los pacientes recibieron dosis de 0,8 mg/kg de busulfano en perfusión cada 6 horas hasta un total de
16 dosis y un posterior tratamiento con ciclofosfamida 60 mg/kg una vez al día durante dos días,
esquema BuCy2.
Las variables principales de eficacia en estos ensayos fueron la mielosupresión, el prendimiento del
injerto, la aparición de recaídas y la supervivencia.
En ambos estudios, todos los pacientes recibieron un régimen de dosis de Busilvex de 16/16. Ningún
paciente abandonó el estudio a consecuencia de reacciones adversas atribuibles a Busilvex.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. El tiempo transcurrido hasta alcanzar
un RAN (recuento absoluto de neutrófilos) 0,5 x 10
9
/l fue de 13 días (intervalo: 9-29 días) en los
pacientes de alotrasplante (OMC-BUS 4), y de 10 días (intervalo: 8-19 días) en los pacientes de
autotrasplante (OMC-BUS 3). En todos los pacientes evaluados prendió el injerto. No hubo rechazo
primario ni secundario del injerto. La mortalidad total y la mortalidad sin recaídas a más de 100 días
después del trasplante fueron, respectivamente, (8/61) 13 y (6/61) 10 en los pacientes de
alotrasplante. Durante el mismo periodo, no se produjo ninguna muerte entre los receptores de
autotrasplante.

Población pediátrica
Los datos de seguridad y eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, en el esquema
BuCy4 o con melfalán en el régimen BuMel, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico
convencional, provienen del ensayo clínico F60002 IN 101 G0.

Los pacientes recibieron la dosificación descrita en la sección 4.2.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. El tiempo transcurrido hasta alcanzar
un RAN (recuento absoluto de neutrófilos) 0,5 x 10
9
/l fue de 21 días (intervalo: 12-47 días) en los 12
pacientes de alotrasplante, y de 11 días (intervalo: 10-15 días) en los pacientes de autotrasplante. En
todos los niños prendió el injerto. No hubo rechazo primario ni secundario del injerto. El 93 de los
alotrasplantes mostraron quimerismo completo. No hubo ningún caso de muerte asociada al
tratamiento durante los 100 días posteriores al trasplante ni hasta un año postrasplante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética de Busilvex. La información que se presenta sobre el metabolismo
y la eliminación están basados en la administración de busulfano por vía oral.

Farmacocinética en adultos
Absorción
La farmacocinética del busulfano administrado por vía intravenosa fue estudiada en 124 pacientes
después de una perfusión intravenosa de 2 horas de duración (un total de 16 dosis a lo largo de cuatro
días). Después de administrar busulfano mediante perfusión intravenosa, se logra una disponibilidad
inmediata y completa de la dosis. Se observó una exposición similar en sangre cuando se compararon
las concentraciones plasmáticas en pacientes adultos que recibían busulfano por vía oral (1 mg/kg) y
las que presentaban los pacientes que lo recibían por vía intravenosa (0,8 mg/kg). A través de un
análisis farmacocinético realizado en 102 pacientes, se confirmó la escasa variabilidad interindividual
(CV=21) e intraindividual (CV=12) del busulfano.

Distribución
El volumen terminal de distribución V
z
estuvo comprendido entre 0,62 y 0,85 l/kg.
Los valores de concentración de busulfano en el líquido cefalorraquídeo son equiparables a los del
plasma aunque probablemente son insuficientes para una actividad antineoplásica.
La unión reversible a proteínas plasmáticas fue del 7 aprox., mientras que la unión irreversible (a la
albúmina, principalmente) fue del 32 aprox.

Biotransformación
El metabolismo del busulfano tiene lugar principalmente por conjugación con glutation (tanto de
forma espontánea como mediante la glutation-S-transferasa). El conjugado con glutation es a
continuación metabolizado por oxidación en el hígado. Se considera que ninguno de los metabolitos
contribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad.

Eliminación
Aclaramiento plasmático total: entre 2,25 y 2,74 ml/minuto/kg. Semivida terminal: de 2,8 a 3,9 horas.
Aproximadamente un 30 de la dosis administrada es excretada en la orina en 48 horas (el 1 como
busulfano inalterado). La cantidad eliminada en heces es insignificante. La unión irreversible a
proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta. No se excluye la contribución de los
metabolitos de larga semivida.

Linealidad
Hasta una dosis de 1 mg/kg se ha demostrada la proporcionalidad entre la dosis y el aumento en la
exposición al busulfano después de la administración intravenosa de busulfano.

Relación farmacocinética/farmacodinamia
La bibliografía sobre el busulfano hace pensar que existe una ventana terapéutica entre 900 y
1.500 µmol/L.minuto (AUC). Durante los ensayos clínicos con busulfano intravenoso, el 90 de los
pacientes presentó valores de AUC inferiores al límite superior de AUC (1.500 µmol/L.minuto); al
menos el 80 se encontró en la ventana terapéutica prevista (900-1.500 µmol/L.minuto).

Grupos de población especiales
Insuficiencia hepática o renal
Los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido
evaluados.
Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del busulfano intravenoso no han sido
evaluados. En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población. 13
Los datos disponibles sobre busulfano intravenoso no ponen de manifiesto que la edad influya en el
aclaramiento del fármaco en pacientes de más de 60 años.

Población pediátrica
Se ha establecido una variación continua del aclaramiento en un rango comprendido entre 2,49 a
3,92 ml/minuto/kg en niños de de 6 meses hasta 17 años. La vida media terminal osciló en un rango
de 2,26 a 2,52 h.
La variabilidad inter e intrapaciente en la concentración plasmática fue inferior al 20 y al 10,
respectivamente.

Se ha realizado un análisis farmacocinético poblacional en un grupo de 205 niños distribuidos
adecuadamente en relación al peso corporal (3,5 a 62,5 kg), a las características biológicas y de las
enfermedades (malignas y no malignas), por lo tanto, representativo de la elevada heterogeneidad de
niños sometidos a TCPH. Este estudio demostró que el peso corporal era la covariante predominante
para explicar la variabilidad farmacocinética del busulfano en niños sobre el área de superficie
corporal o edad.
La posología recomendada en niños, como se detalla en la sección 4.2, permitió que más del 70
hasta el 90 de niños de 9 kg alcanzaran la ventana terapéutica (900-1500 µmol/L.minuto). Sin
embargo, se observó una mayor variabilidad en niños de 9 kg induciendo a que el 60 de los niños
alcanzase la ventana terapéutica (900-1500 µmol/L.minuto). Para el 40 de los niños de 9 kg fuera
del rango, el AUC se distribuyó uniformemente por debajo o por encima de los límites; p. ej. un 20
cada uno de 900 y 1500 µmol/L.min tras una dosis de 1 mg/kg. En este sentido, para los niños
menores de 9 kg, una monitorización de las concentraciones en plasma de busulfano (monitorzación
terapéutica de medicamentos) para ajuste de dosis, podría mejorar las concentraciones óptimas de
busulfano alcanzadas, particularmente en niños muy pequeños y recién nacidos.

Relación farmacocinética / farmacodinamia
Se consiguió un éxito en el prendimiento del injerto en todos los pacientes durante los ensayos fase II,
lo cual sugiere que la AUC deseada es apropiada. La aparición de EVO no estuvo relacionada con la
sobre exposición. La relación FC / FD fue observada entre la estomatitis y la AUC en pacientes
autólogos y entre el aumento de bilirrubina y la AUC en un análisis combinado de paciente autólogos
y alogénicos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El busulfano es mutagénico y clastogénico. Mostró su mutagenicidad en Salmonella typhimurium,
Drosophila melanogaster y ácaros. El busulfano indujo aberraciones cromosómicas tanto in vitro
(células de roedor y humano) como in vivo (roedores y humanos). Diversas aberraciones
cromosómicas han aparecido en células de pacientes tratados con busulfano por vía oral.

El busulfano se encuentra dentro de una clase de compuestos que son potencialmente carcinógenos por
su mecanismo de acción. A raíz de los datos obtenidos con seres humanos, la IARC ha clasificado al
busulfano como carcinógeno para el hombre. La OMS ha concluido que hay una relación causal entre
la exposición al busulfano y el cáncer. Los datos disponibles en animales corroboran el potencial
carcinógeno del busulfano. La administración intravenosa de busulfano en los ratones aumentó
significativamente la incidencia de tumores del timo y de los ovarios.

El busulfano es teratógeno en ratas, ratones y conejos. Las malformaciones y las anomalías
comprendieron alteraciones significativas del aparato locomotor, así como aumento de peso y
volumen corporal. En ratas grávidas, la administración de busulfano produjo esterilidad tanto en los
machos como en las hembras de la camada, por ausencia de células germinales en los testículos o los
ovarios. Se observó que el busulfano causaba esterilidad en los roedores. Redujo los oocitos de las
ratas e indujo esterilidad en los machos (de la rata y del hámster).

Dosis repetidas de DMA produjeron signos de hepatotoxicidad: en primer lugar, aumentos de las
enzimas en el suero y, posteriormente, cambios histopatológicos en los hepatocitos. Las dosis mayores
son capaces de provocar necrosis hepática; después de una única exposición a dosis elevadas, es 14
posible observar daño hepático.

La DMA es teratogénica en ratas. La administración de DMA en dosis de 400 mg/kg/día durante la
organogénesis provocó anomalías significativas del desarrollo. Las malformaciones comprendieron
graves anomalías del corazón y/o los vasos principales: un tronco arterial común sin conductos
arteriales, estrechamiento del tronco pulmonar y de las arterias pulmonares, defectos intraventriculares
en el corazón. Otras anomalías frecuentes fueron fisura palatina, anasarca y anomalías esqueléticas en
vértebras y costillas. La DMA disminuye la fertilidad en los machos y en las hembras de los roedores.
En el hámster, una sola dosis s.c. de 2,2 g/kg administrada en el día 4 de la gestación provocó abortos
en el 100 de los casos. En la rata, una dosis diaria de DMA igual a 450 mg/kg administrada durante
nueve días inactivó la espermatogénesis.


6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dimetilacetamida
Macrogol 400.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros
medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

No utilizar jeringas de policarbonato con Busilvex.

6.3 Período de validez

Viales: 3 años.
Solución diluida
La estabilidad química y física durante el uso después de la dilución en la solución inyectable de
glucosa 5 o en cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) ha quedado confirmada en los siguientes plazos:

- 8 horas (incluyendo el tiempo de perfusión) después de la dilución cuando se conserva a
20 °C ? 5 °C;

- 12 horas después de la dilución cuando se conserva entre 2 °C y 8 °C, más 3 horas de
conservación a 20 °C ? 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).

Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar el producto inmediatamente después de la
dilución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones
anteriores al uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no excederán de lo citado
anteriormente cuando la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar la solución diluida.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de vidrio transparente de tipo I con un
tapón de caucho butilo cubierto con una tapa flip-off de aluminio sellada de color púrpura.
Contenido del multienvase: 8 (2 envases de 4) viales.
15
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación de Busilvex

Se deben tener en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de
medicamentos anticancerosos.

Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas de
asepsia; preferentemente, se utilizará una campana de seguridad provista de flujo laminar vertical.

Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución a la hora de manipular o
preparar la solución de Busilvex:
? Es recomendable utilizar guantes y ropa de protección.
? Si el producto (Busilvex o una solución del mismo) entra en contacto con la piel o las mucosas,
lave de inmediato y abundantemente la zona con agua.

Cálculo de la cantidad de Busilvex y de diluyente para la solución

Antes de utilizar la especialidad Busilvex, es necesario diluir el producto con solución inyectable de
cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o con solución inyectable de glucosa al 5.
La cantidad de diluyente debe ser igual a 10 veces el volumen de Busilvex, lo que garantiza que la
concentración final de busulfano sea de 0,5 mg/ml, aproximadamente. Ejemplo:

Cálculo aplicable a la cantidad de Busilvex y de diluyente para la administración:

para un paciente con un peso corporal de Y kg:

? Cantidad de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml de Busilvex por diluir
6 (mg/ml)

Y: peso corporal del paciente (en kg)
D: dosis de Busilvex (ver sección 4.2)

? Cantidad de diluyente:

(A ml de Busilvex) x (10) = B ml de diluyente

Para preparar la solución final para perfusión, se añaden los (A) ml de Busilvex a los (B) ml de
diluyente (solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o solución inyectable de glucosa al
5).

Preparación de la solución para perfusión

La preparación de Busilvex la deben realizar profesionales sanitarios utilizando técnicas de
transferencia estéril.,
? Se debe utilizar una jeringa que no sea de policarbonato, provista de una aguja:

- Se debe extraer el volumen calculado de Busilvex del vial.

- Se debe introducir el contenido de la jeringa en una bolsa (o jeringa) para inyección que ya
contenga la cantidad calculada del diluyente elegido. Se debe añadir siempre el Busilvex sobre
el diluyente, no al revés. No se debe introducir Busilvex en una bolsa para perfusión que no
contenga la solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o la solución inyectable
de glucosa 5. 16

? La solución diluida se debe mezclar cuidadosamente mediante agitado por inversión.

Después de la dilución, 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfano.

Tras la dilución Busilvex es una disolución transparente e incolora.

Instrucciones de uso

Antes y después de cada perfusión, se lava el circuito de cateterización con unos 5 ml de solución
inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o de glucosa (5).

El medicamento residual no se debe perfundir por el sistema de administración, ya que la perfusión
rápida de Busilvex no ha sido estudiada y no es recomendable.
El total de la dosis de Busilvex prescrita deberá ser administrada en un periodo de dos horas.

Se deben administrar pequeños volúmenes a lo largo de 2 horas utilizando una bomba de jeringa
electrónica. En tal caso, se recomienda utilizar un equipo de perfusión con un mínimo espacio muerto
(por ejemplo, 0,3-0,6 ml). Purgar con la solución del medicamento previamente a la perfusión de
Busilvex y lavar, posteriormente, con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o con
solución inyectable de glucosa (5).

No se debe administrar otra solución intravenosa de forma concomitante con esta perfusión.

No se deben emplear jeringas de policarbonato con Busilvex.

Producto de un solo uso. Únicamente son utilizables las soluciones transparentes, exentas de
partículas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con las normativa local.


7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament
45, Place Abel Gance
F-92654 Boulogne Billancourt Cedex
Francia


8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/254/002


9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 09 de Julio de 2003
Fecha de la última renovación: 08 de Julio de 2008

17
10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. 18


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
19
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES


Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Pierre Fabre Médicament Production
Site Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn -Idron
F-64320
Francia


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO


Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha técnica o Resumen
de las Características del Producto, sección 4.2)

20

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
21


A. ETIQUETADO 22

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR


{Envase que contiene 8 viales de 10 ml}


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
busulfano


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano y una vez disuelto la concentración de busulfano es
de 0,5 mg/ml.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cada vial contiene dimetilacetamida y macrogol 400


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
Multienvase: 8 (2 envases de 4) viales de 10 ml
60 mg por vial


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa (IV)
Diluir antes de utilizar.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Citotóxico: manipular con precaución.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD.
Leer el prospecto para la caducidad del medicamento diluido.

23
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C)
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativa local.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance
F-92654 Boulogne Billancourt cedex
Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UE/1/03/254/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.24

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO INTERMEDIO SIN
BLUE BOX


{Envase que contiene 4 viales de 10 ml}


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/ml
busulfano


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

60 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado
4 viales de 10 ml. Componente del multienvase, no se puede vender por separado.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa (IV)
Diluir antes de utilizar
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2 °C  8 °C)


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA) 25


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/254/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.26

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS


{vial de vidrio tipo I de 10 ml}


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Busilvex 6 mg/ml concentrado estéril
Vía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

60 mg/10 ml


6. OTROS 27


B. PROSPECTO 28
Prospecto: Información para el usuario

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
busulfano

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene
información importante para usted.
.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.


Contenido del prospecto

1. Qué es Busilvex y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Busilvex
3. Cómo usar Busilvex
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Busilvex
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Busilvex y para qué se utiliza

Busilvex contiene el principio activo busulfano, que pertenece al grupo de medicamentos llamados
agentes alquilantes. Busilvex destruye la médula ósea original antes del transplante.

Busilvex se utiliza en adultos, recién nacidos, niños y adolescentes como tratamiento previo al
trasplante.
En adultos Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida.
En recién nacidos, niños y adolescentes, Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida o
melfalán.
Este medicamento le será administrado para prepararle antes de recibir un trasplante de médula ósea o de
células progenitoras hematopoyéticas.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Busilvex.
No use Busilvex:
- si es alérgico a busulfano o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos
en la sección 6),
- si está embarazada o cree que pudiera estarlo.

Advertencias y precauciones
Busilvex es un medicamento citotóxico potente que causa un descenso importante de células sanguíneas.
A la dosis recomendada, este es el efecto deseado. Por esta razón, se deberá realizar un estricto control.
Cabe la posibilidad de que el uso de Busilvex pueda aumentar el riesgo de sufrir otro tumor maligno en el
futuro.
Debe informar a su médico:
- si tiene un historial previo de enfermedades de hígado, riñones, corazón o pulmón,
- si tiene historial de ataques convulsivos,
- si está tomando otro/s medicamento/s. 29


Uso de Busilvex con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente otros medicamentos,
incluso los adquiridos sin receta. Busilvex puede interaccionar con otros medicamentos.

Debe tener especial precaución si está usando itraconazol (utilizado en el tratamiento de determinados
tipos de infecciones) o cetobemidona (utilizado en el tratamiento del dolor), ya que puede aumentar la
aparición de efectos adversos.

El uso de paracetamol durante las 72 horas anteriores o durante la administración de Busilvex debe
realizarse con precaución.


Embarazo, lactancia y fertilidad
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de recibir el tratamiento con Busilvex. Las mujeres no
deben estar embarazadas durante el tratamiento con Busilvex ni en los 6 meses posteriores a su
finalización. Las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Busilvex.

Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces cuando uno de los miembros de la pareja esté en
tratamiento con Busilvex.

Es posible que no pueda conseguir un embarazo (infertilidad) después del tratamiento con busulfano.
Si quisiera tener hijos, debe consultar con su médico antes del tratamiento. Busilvex puede producir
síntomas de menopausia y en niñas preadolescentes puede impedir la aparición de la pubertad.

Se aconseja a los hombres tratados con Busilvex no engendrar niños durante y hasta 6 meses después de
finalizar el tratamiento.


3. Cómo usar Busilvex

Dosis:

En adultos:
La dosis se calculará en función de su peso corporal.
La dosis recomendada de Busilvex es de 0,8 mg por kg de peso corporal, en combinación con
ciclofosfamida.

En recién nacidos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años):
La dosis recomendada de Busilvex en combinación con ciclofosfamida o melfalán depende de su peso
corporal, y varía entre 0,8 y 1,2 mg/kg.

Administración:
? Busilvex debe ser administrado por profesionales sanitarios cualificados, mediante perfusión
intravenosa central, después de la dilución de un vial. Cada perfusión dura 2 horas.
? Busilvex se administrará cada 6 horas durante 4 días consecutivos antes del trasplante.

Medicamentos previos a la administración de Busilvex:
Antes de recibir Busilvex, usted será tratado con:
? medicamentos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos (fenitoína o benzodiazepinas) y
? medicamentos antieméticos para prevenir el vómito. 30

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Busilvex puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Efectos adversos graves
Los efectos adversos más graves asociados al tratamiento con Busilvex o al procedimiento de trasplante
pueden incluir disminución en el recuento de células sanguíneas circulantes (efecto que se pretende con el
medicamento para prepararle para la recepción del trasplante), infecciones, trastornos de hígado tales
como obstrucción de una vena del hígado, enfermedad injerto contra huésped (el injerto reacciona contra
su cuerpo) y complicaciones pulmonares. Su médico controlará regularmente los recuentos sanguíneos y
los enzimas hepáticos para detectar y tratar estos efectos.


Otros efectos adversos pueden incluir:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
Sangre: disminución del número de células de la sangre circulantes (rojas y blancas), y plaquetas.
Sistema nervioso: insomnio, ansiedad, vértigos y depresión. Nutrición: pérdida de apetito, disminución
de los niveles de magnesio, calcio, potasio y fosfato en la sangre, y aumento de los niveles de azúcar en
sangre. Cardíacos: aumento del ritmo cardíaco, aumento o disminución de la presión sanguínea,
vasodilatación (aumento del calibre de los vasos sanguíneos), formación de coágulos de sangre.
Respiratorios: dificultad al respirar, secreción nasal (rinitis), dolor de garganta, tos, hipo, hemorragias
nasales, sonidos anormales al respirar. Gastrointestinales: náuseas, inflamación de la mucosa de la boca,
vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, quemazón a nivel del pecho, molestias anales, líquido en
el abdomen. Hepáticos: aumento del tamaño del hígado, ictericia. Piel: erupción, picor, pérdida de
cabello. Musculares y de los huesos: dolor de espalda, dolor muscular y mandibular. Renales: aumento
de la eliminación de la creatinina, molestias al orinar y disminución de la producción de orina. Generales:
fiebre, dolor de cabeza, debilidad, escalofríos, dolor, reacciones alérgicas, edema, dolor general o
inflamación en la zona de inyección, dolor en el pecho, inflamación de la mucosa. Exploraciones
complementarias: nivel elevado de enzimas hepáticas, aumento de peso.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
Sistema nervioso: confusión. Nutrición: niveles bajos de sodio en sangre. Cardíacos: cambio y
anormalidades en el ritmo cardíaco, retención de líquidos o inflamación alrededor del corazón,
disminución de la fracción de expulsión. Respiratorios: aumento del ritmo respiratorio, insuficiencia
respiratoria, hemorragia alveolar, asma, colapso de pequeñas zonas del pulmón, líquido alrededor del
pulmón. Gastrointestinales: inflamación de la mucosa del esófago, parálisis del intestino, vómitos de
sangre. Hepáticos: obstrucción de una vena del hígado. Piel: trastornos en el color de la piel,
enrojecimiento de la piel, descamación de la piel. Renales: aumento de la cantidad de componentes
nitrogenados en el fluido sanguíneo, sangre en la orina, insuficiencia renal moderada.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
Sistema nervioso: delirio, nerviosismo, alucinaciones, agitación, funcionamiento anormal del cerebro,
hemorragia cerebral y convulsiones. Cardíacos: coágulos en la arteria femoral (situada en la pierna),
trombosis, latidos adicionales del corazón, disminución del ritmo cardíaco, goteo difuso del fluido de los
capilares (vasos sanguíneos pequeños). Respiratorios: disminución del oxígeno en sangre.
Gastrointestinales: sangrado del estómago y/o del intestino.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Disfunción de las glándulas sexuales.
Alteraciones oculares incluyendo la opacificación de la lente ocular (catarata) y visión borrosa
(adelgazamiento corneal). 31

Síntomas de la menopausia e infertilidad femenina.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico incluso si se trata de efectos adversos que no
aparecen en este prospecto.


5. Conservación de Busilvex

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y en la
caja después de CAD.

Vial cerrado:
Conservar en nevera (2 °C - 8 °C).

Solución diluida:
Se ha confirmado que la estabilidad química y física durante el uso después de la dilución con una
solución de glucosa al 5 o de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) es de 8 horas (incluyendo el tiempo de
perfusión) si se conserva a 20 °C ? 5 °C ó de 12 horas si la solución se conserva entre 2 °C y 8 °C más 3
horas adicionales a 20 °C ? 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).
No congelar.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Busilvex
- El principio activo es busulfano. Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano (60 mg en el
vial). Tras la disolución: un ml de solución contiene aproximadamente 0,5 mg de busulfano.
- Los demás componentes son dimetilacetamida y macrogol 400.

Aspecto del producto y contenido del envase
Busilvex es un concentrado para solución para perfusión que se suministra en viales de vidrio
transparentes. Cada vial contiene 60 mg de busulfano.
Busilvex está disponible en multienvases que contienen 2 envases, cada uno con 4 viales.
Cuando se diluye Busilvex, se obtiene una solución transparente e incolora.

Titular de la autorización de comercialización
Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance,
F-92654 Boulogne-Billancourt cedex, Francia.

Responsable de la fabricación
Pierre Fabre Médicament Production, site en Aquitaine Pharm International
Avenue du béarn
F-64320 Idron
Francia
32
Para cualquier información sobre este medicamento, por favor contactar con el Titular de la Autorización
de Comercialización.

Fecha de la última revisión de este prospecto MM/AAAA.

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu
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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:
GUÍA DE PREPARACIÓN

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Busulfano

Lea esta guía antes de la preparación y administración de Busilvex.


1. PRESENTACIÓN

Busilvex se presenta como solución límpida e incolora en viales transparentes de 10 ml de vidrio de tipo I.
Busilvex debe diluirse antes de su administración.


2. RECOMENDACIONES PARA UNA MANIPULACIÓN SEGURA

Se deben tener en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos
anticancerosos.

Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas de asepsia;
preferentemente, se utilizará una campana de seguridad provista de flujo laminar vertical.

Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución a la hora de manipular o preparar
la solución de Busilvex:
? Es recomendable utilizar guantes y ropa de protección.
? Si el producto (Busilvex o una solución del mismo) entra en contacto con la piel o las mucosas,
lave de inmediato y abundantemente la zona con agua.

Cálculo de la cantidad de Busilvex y de diluyente para la solución

Antes de utilizar la especialidad Busilvex, es necesario diluir el producto con solución inyectable de
cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0,9) o con solución inyectable de glucosa al 5.
La cantidad de diluyente debe ser igual a 10 veces el volumen de Busilvex, lo que garantiza que la
concentración final de busulfano sea de 0,5 mg/ml, aproximadamente.

La cantidad de Busilvex y de diluyente para la administración, se calculará de la siguiente manera:
para un paciente con un peso corporal de Y kg: 33

? Cantidad de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml de Busilvex para diluir
6 (mg/ml)

Y: peso corporal del paciente en kg
D: dosis de Busilvex (ver Ficha Técnica sección 4.2.)


? Cantidad de diluyente:

(A ml de Busilvex) x (10) = B ml de diluyente

Para preparar la solución final para perfusión, se añaden los (A) ml de Busilvex a los (B) ml de diluyente
(solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o solución inyectable de glucosa al 5).

Preparación de la solución para perfusión

Busilvex se debe preparar por profesionales sanitarios utilizando técnicas de transferencia estéril.
? Se debe utilizar una jeringa que no sea de policarbonato, provista de una aguja:

- se debe extraer el volumen calculado de Busilvex del vial.

- se debe introducir el contenido de la jeringa en una bolsa (o jeringa) para inyección que ya
contenga la cantidad calculada del diluyente elegido. Se debe añadir siempre el Busilvex sobre el
diluyente, no al revés. No se debe introducir Busilvex en una bolsa para perfusión que no
contenga la solución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o la solución para
inyección de glucosa 5.

? La solución diluida se debe mezclar cuidadosamente mediante varias inversiones.

Después de la dilución, 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfano.

Tras la dilución Busilvex es una disolución transparente e incolora.

Instrucciones de uso

Antes y después de cada perfusión, se lava el circuito de cateterización con unos 5 ml de solución
inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o de glucosa (5).

El medicamento residual no se debe perfundir por el sistema de administración, ya que la inyección
rápida de Busilvex no ha sido estudiada y no es recomendable.

El total de la dosis de Busilvex prescrita deberá ser administrada en un periodo de dos horas.

Se deben administrar pequeños volúmenes a lo largo de 2 horas utilizando una bomba de jeringa
electrónica. En tal caso, se recomienda utilizar un equipo de perfusión con un mínimo espacio muerto (por
ejemplo, 0,3-0,6 ml). Purgar con la solución del medicamento previamente a la perfusión de Busilvex y
lavar, posteriormente, con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) o con solución
inyectable de glucosa (5).
34
No se debe administrar otra solución intravenosa de forma concomitante con esta perfusión.

No se deben emplear jeringas de policarbonato con Busilvex.

Producto de un solo uso. Únicamente se deben utilizar las soluciones transparentes, exentas de partículas.

Condiciones de conservación
Viales cerrados:
Conservar en nevera (2ºC - 8ºC).
Solución diluida:
Se ha confirmado que la estabilidad química y física durante su uso después de la dilución con una
solución de glucosa al 5 o de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9) es de 8 horas (incluyendo el tiempo de
perfusión) si se conserva a 20 °C ? 5 °C ó de 12 horas si la solución se conserva entre 2 °C-8 °C más 3
horas adicionales a 20 °C ? 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).
Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente.


3. PROCEDIMIENTO PARA UNA ELIMINACIÓN ADECUADA

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local relativa a la eliminación de medicamentos citotóxicos.