Prospecto e instrucciones de CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos, compuesto por los principios activos MELATONINA.

1. ¿Qué es CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos

Nº Registro: 7392003
Descripción clinica: Melatonina 2 mg 30 comprimidos liberación modificada
Descripción dosis medicamento: 2 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN PROLONGADA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 30 comprimidos
Principios activos: MELATONINA
Excipientes: LACTOSA MONOHIDRATO
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 14-03-2013
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 12-09-2011
Fecha de último cambio de situación de registro: 12-09-2011
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 12-09-2011
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/07392003/07392003_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/07392003/07392003_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: RAD NEURIM PHARMACEUTICALS EEC LIMITED
Dirección: One Forbury Square, The Forbury, Reading
CP: RG1 3EB
Localidad: Reading Berkshire
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: JUSTE, S.A.Q.F.
Dirección: Avda. San Pablo, 27
CP: 28823
Localidad: Coslada
CIF:

Prospecto e instrucciones de CIRCADIN 2 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA (30 COMPRIMIDOS), 30 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Circadin 2 mg comprimidos de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 2 mg de melatonina.
Excipiente con efecto conocido: cada comprimido de liberación prolongada contiene 80 mg de lactosa
monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

Comprimidos biconvexos, redondos, de color blanco o blanquecino


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Circadin está indicado, en monoterapia, para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario
caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes mayores de 55 años.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día, 1 ó 2 horas antes de acostarse, y después de haber
ingerido algún alimento. Esta pauta puede mantenerse durante trece semanas como máximo.

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Circadin en niños de 0 a 18 años.
No se dispone de datos.

Insuficiencia renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la melatonina. La
administración de melatonina a estos pacientes debe hacerse con precaución.

Insuficiencia hepática
No hay experiencia de uso de Circadin en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos publicados
muestran un notable aumento de la concentración de melatonina endógena en las horas diurnas debido
al menor aclaramiento en los pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no se recomienda
Circadin en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con el fin de mantener las propiedades de liberación
prolongada. No se deben triturar ni masticar los comprimidos para facilitar la deglución.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
2
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Circadin puede causar somnolencia, por lo que el producto debe utilizarse con precaución si existe la
posibilidad de que los efectos de la somnolencia se asocien a un riesgo para la seguridad.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de Circadin en sujetos con enfermedades autoinmunes.
Por tanto, no se recomienda Circadin en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Circadin contiene lactosa. Los pacientes que presenten intolerancia hereditaria a la galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacocinéticas

• Se ha observado que la melatonina induce el CYP3A in vitro a concentraciones
superiores a la terapéutica. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. La
inducción, si se produce, podría provocar la reducción de las concentraciones
plasmáticas de otros medicamentos administrados de forma concomitante.
• La melatonina no induce las enzimas del CYP1A in vitro a concentraciones superiores a
la terapéutica. Por tanto, es probable que las interacciones entre la melatonina y otros
principios activos, como consecuencia del efecto que ejerce aquélla sobre las enzimas
del CYP1A, no sean relevantes.
• El metabolismo de la melatonina está mediado fundamentalmente por enzimas del
CYP1A. Por tanto, pueden producirse interacciones entre la melatonina y otros
principios activos como consecuencia de su efecto sobre el CYP1A.
• Hay que extremar la precaución en los pacientes en tratamiento con fluvoxamina dado
que incrementa las concentraciones de melatonina (multiplica por 17 el valor de AUC y
por 12 el de C
máx
) al inhibir su metabolismo por medio de las isoenzimas CYP1A2 y
CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). Esta combinación debe evitarse.
• Debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con 5- u 8-metoxipsoraleno
(5 y 8-MOP) ya que aumenta la concentración de melatonina al inhibir su metabolismo.
• Debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con cimetidina, un inhibidor del
CYP2D, que aumenta la concentración plasmática de melatonina por inhibir su
metabolismo.
• El consumo de tabaco puede reducir la concentración de melatonina debido a la
inducción del CYP1A2.
• Debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con estrógenos (por ejemplo,
hormonas anticonceptivas o de sustitución) ya que aumentan la concentración de
melatonina inhibiendo su metabolismo por parte de los sistemas CYP1A1 y CYP1A2.
• Los inhibidores del CYP1A2, como las quinolonas, pueden provocar aumento de la
exposición a la melatonina.
• Los inductores del CYP1A2, como la carbamazepina o la rifampicina, pueden reducir la
concentración plasmática de melatonina.
• Hay abundantes datos bibliográficos sobre el efecto de los agonistas y antagonistas
adrenérgicos, los agonistas y antagonistas opiáceos, los antidepresivos, los inhibidores
de las prostaglandinas, las benzodiacepinas, el triptófano y el alcohol sobre la
concentración endógena de melatonina. No se ha estudiado si estos principios activos
interfieren o no con los efectos dinámicos o cinéticos de Circadin, o viceversa.

3 Interacciones farmacodinámicas

• No debe ingerirse alcohol junto con Circadin, ya que reduce la eficacia del
medicamento en el sueño.
• Circadin puede potenciar las propiedades sedantes de las benzodiacepinas y de los
hipnóticos no benzodiacepínicos, tales como el zaleplón, el zolpidem y la zopiclona. En
un ensayo clínico se obtuvieron indicios claros de una interacción farmacodinámica
transitoria entre Circadin y zolpidem una hora después de su administración conjunta.
La administración concomitante causó una mayor alteración de la atención, la memoria
y la coordinación, en comparación con el zolpidem en monoterapia.
• En varios estudios se ha administrado Circadin conjuntamente con tioridazina e
imipramina, principios activos que afectan al sistema nervioso central. No se observaron
interacciones farmacocinéticas de importancia clínica en ningún caso. Sin embargo, la
administración conjunta de Circadin aumentó la sensación de tranquilidad y la dificultad
para realizar tareas en comparación con la imipramina en monoterapia, e incrementó la
sensación de “confusión mental” en comparación con la tioridazina en monoterapia.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para la melatonina. Los estudios en
animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo
embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (véase 5.3). Dada la ausencia de datos clínicos, no se
recomienda el uso en embarazadas ni en mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas.

Lactancia
Se ha detectado melatonina endógena en la leche materna humana, por lo que es probable que la
melatonina exógena se excrete en la leche humana. Se han obtenido datos en modelos animales,
incluidos roedores, ovinos, bovinos y primates, que indican que la melatonina pasa al feto a través de
la placenta o se excreta en la leche. Por tanto, la lactancia no se recomienda en mujeres sometidas a
tratamiento con melatonina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Circadin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Circadin
puede causar somnolencia, por lo que el producto debe usarse con precaución si los efectos de la
somnolencia se pueden asociar a un riesgo para la seguridad.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
En ensayos clínicos (en los que un total de 1.931 pacientes recibieron Circadin y 1.642 recibieron
placebo), el 48,8 de los pacientes en tratamiento con Circadin notificaron una reacción adversa en
comparación con el 37,8 de los tratados con placebo. Cuando se compara la tasa de pacientes que
presentaron reacciones adversas por 100 semanas-paciente, se observa una tasa superior con placebo
que con Circadin (5,743 con placebo frente a 3,013 con Circadin). Las reacciones adversas más
frecuentes fueron cefalea, nasofaringitis, dolor de espalda y artralgia, según la definición del
MedDRA, tanto en el grupo que recibió Circadin como en el grupo placebo.

Lista tabulada de reacciones adversas
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en ensayos clínicos y en notificaciones
espontáneas después de la comercialización.
En los ensayos clínicos, un total del 9,5 de los pacientes tratados con Circadin notificaron una
reacción adversa, frente al 7,4 de los que recibieron placebo. Aquí sólo se han recogido las
reacciones adversas notificadas en pacientes durante los ensayos clínicos con una frecuencia igual o
mayor que con placebo.

4 Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Muy frecuentes ( =1/10); frecuentes ( =1/100 a 1/10); poco frecuentes ( =1/1.000 a 1/100); raras
(=1/10.000 a 1/1.000); muy raras (1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de
los datos disponibles).

Sistema de
clasificación de
órganos
Muy
frecuentes
Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no
conocida:
(no puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
Infecciones e
infestaciones
Herpes zoster
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Leucopenia,
trombocitopenia

Trastornos del
sistema
inmunológico
Reacción de
hipersensibilidad
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Hipertrigliceridemia,
hipocalciemia,
hiponatriemia

Trastornos
psiquiátricos
Irritabilidad,
nerviosismo,
inquietud,
insomnio, sueños
anormales,
pesadillas, ansiedad
Alteración del estado
de ánimo,
agresividad,
agitación, llanto,
síntomas de estrés,
desorientación,
despertar de
madrugada, aumento
de la libido, ánimo
deprimido, depresión

Trastornos del
sistema nervioso
Migraña, cefalea,
letargia,
hiperactividad
psicomotriz,
mareos,
somnolencia
Síncope, deterioro de
la memoria,
trastornos de la
atención,
somnolencia,
síndrome de las
piernas inquietas,
mala calidad del
sueño, parestesia

Trastornos oculares Disminución de la
agudeza visual,
visión borrosa,
aumento del lagrimeo

Trastornos del oído
y del laberinto
Vértigo posicional,
vértigo

Trastornos
cardiacos
Angina de pecho,
palpitaciones

Trastonos
vasculares
Hipertensión Sofocos
Trastornos
gastrointestinales
Dolor abdominal,
dolor en la zona
Enfermedad por
reflujo

5 Sistema de
clasificación de
órganos
Muy
frecuentes
Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no
conocida:
(no puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
alta del abdomen,
dispepsia, úlceras
en la boca,
sequedad de boca,
náuseas
gastroesofágico,
trastornos
gastrointestinales,
ampollas en la
mucosa bucal,
ulceración de la
lengua, malestar
digestivo, vómitos,
ruidos intestinales
anómalos,
flatulencia, sialorrea,
halitosis, malestar
abdominal, trastornos
gástricos, gastritis
Trastornos
hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Dermatitis,
sudoración
nocturna, prurito,
exantema, prurito
generalizado, piel
seca
Eczema, eritema,
dermatitis en las
manos, psoriasis,
exantema
generalizado,
exantema
pruriginoso,
alteraciones de las
uñas
Angioedema,
edema bucal,
edema lingual
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Dolor en las
extremidades
Artritis, espasmos
musculares, dolor de
cuello, calambres
nocturnos

Trastornos renales y
urinarios
Glucosuria,
proteinuria
Poliuria, hematuria,
nicturia

Trastornos del
aparato reproductor
y de la mama
Síntomas
menopáusicos
Priapismo, prostatitis Galactorrea
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Astenia, dolor
torácico
Cansancio, dolor, sed
Exploraciones
complementarias
Anomalías en las
pruebas de la
función hepática,
aumento de peso
Aumento de las
enzimas hepáticas,
anomalías de los
electrolitos de la
sangre, anomalías en
los análisis clínicos


Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
6 profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Circadin se ha administrado en dosis diarias de 5 mg en
ensayos clínicos durante 12 meses, sin que cambiara significativamente la naturaleza de las reacciones
adversas notificadas.

Se ha descrito en la bibliografía la administración de dosis diarias de hasta 300 mg de melatonina sin
que se hayan notificado reacciones adversas de importancia clínica.

En caso de sobredosis, cabe esperar somnolencia. Se prevé que el aclaramiento del principio activo se
produzca en las 12 horas siguientes a su ingestión. No se precisa tratamiento especial.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, agonistas de los receptores de la melatonina,
código ATC: N05CH01

La melatonina es una hormona natural producida por la glándula pineal que está relacionada
estructuralmente con la serotonina. Desde el punto de vista fisiológico, la secreción de melatonina
aumenta poco después del anochecer, alcanza su pico máximo entre las 2 y las 4 de la madrugada y
disminuye durante la segunda mitad de la noche. La melatonina se asocia al control de los ritmos
circadianos y a la adaptación al ciclo de luz-oscuridad. También se asocia a un efecto hipnótico y a
una mayor propensión al sueño.

Mecanismo de acción
Se cree que la actividad de la melatonina en los receptores MT1, MT2 y MT3 contribuye a sus
propiedades estimulantes del sueño, ya que dichos receptores (sobre todos los MT1 y MT2)
intervienen en la regulación del ritmo circadiano y del sueño.

Justificación del uso
Debido a la función que desempeña la melatonina en el sueño y la regulación del ritmo circadiano y a
la disminución de su producción endógena con la edad, la administración de este compuesto puede
mejorar la calidad del sueño, sobre todo en pacientes de más de 55 años con insomnio primario.

Eficacia clínica y seguridad
En ensayos clínicos en los que pacientes que sufrían insomnio primario recibieron Circadin 2 mg todas
las noches durante 3 semanas, se obtuvieron beneficios en la latencia del sueño (determinada de forma
objetiva y subjetiva) y en la calidad subjetiva del sueño y la funcionalidad diurna (sueño reparador), en
los pacientes tratados con melatonina en comparación con los que recibieron placebo, sin que hubiera
afectación del estado de vigilia durante el día.

En un estudio polisomnográfico (PSG) con un periodo de preinclusión de 2 semanas (ciego sencillo
con placebo) seguido de un periodo de tratamiento de 3 semanas (diseño doble ciego de grupos
paralelos controlado con placebo) y un periodo de retirada de 3 semanas, la latencia del sueño (LS) se
acortó en 9 minutos en comparación con placebo). No hubo modificaciones de la estructura del sueño
ni efecto sobre la duración del sueño REM debidas a Circadin. No se observaron alteraciones del
funcionalismo diurno con Circadin 2 mg.

En un estudio con pacientes ambulatorios con un periodo de preinclusión basal con placebo de dos
semanas, un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de tres
semanas y un periodo de retirada de dos semanas, la proporción de pacientes que mostraron una
7 mejoría de importancia clínica de la calidad del sueño y de la vigilancia matutina fue del 47 con
Circadin frente al 27 con placebo. Además, la calidad del sueño y la vigilancia matutina mejoraron
significativamente con Circadin en comparación con placebo. Las variables del sueño recuperaron
gradualmente los valores basales sin rebote, sin aumento de reacciones adversas y sin aumento de los
síntomas de privación.

En un segundo estudio con pacientes ambulatorios con un periodo de preinclusión basal con placebo
de dos semanas y un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de
tres semanas, la proporción de pacientes que mostraron una mejoría de importancia clínica de la
calidad del sueño y de la vigilancia matutina fue del 26 con Circadin frente al 15 con placebo. Los
pacientes asignados a Circadin manifestaron una latencia del sueño de 24,3 minutos, frente a
12,9 minutos en el grupo de placebo. Además, la calidad del sueño notificada por los pacientes, el
número de veces que se despertaron y la vigilancia matutina mejoraron significativamente con
Circadin en comparación con placebo. La calidad de vida mejoró significativamente con Circadin
2 mg en comparación con placebo.

En otro ensayo clínico aleatorizado (n = 600) se compararon los efectos de Circadin y placebo durante
seis meses como máximo. Los pacientes volvieron a aleatorizarse a las 3 semanas. El estudio demostró
mejorías en la latencia y la calidad del sueño y la vigilancia matutina, sin síntomas de abstinencia ni
insomnio de rebote. El estudio mostró que el beneficio observado después de 3 semanas se mantenía
durante 3 meses como máximo, pero falló el análisis principal programado a los 6 meses. A los
3 meses, se vieron en el grupo tratado con Circadin alrededor de un 10 extra de pacientes que habían
respondido.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
La absorción de la melatonina ingerida es completa en los adultos y puede disminuir hasta en un 50
en los ancianos. La cinética de la melatonina es lineal en un intervalo de 2 a 8 mg.

La biodisponibilidad es del 15 aproximadamente. Existe un efecto significativo de primer paso y se
estima que el metabolismo de primer paso es del 85. El T
máx
se alcanza en 3 horas en estado
prandial. Los alimentos afectan a la velocidad de absorción de la melatonina y a C
máx
tras la
administración oral de Circadin 2 mg. La presencia de alimentos retrasó la absorción de la melatonina,
lo que dio lugar a una concentración plasmática más tardía (T
máx
= 3,0 h frente a T
máx
= 0,75 h) y a una
concentración plasmática máxima más baja en estado prandial (C
máx
= 1.020 frente a C
máx
=
1.176 pg/ml).

Distribución
La unión de la melatonina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 60. Circadin
se une principalmente a la albúmina, a la glucoproteína ácida alfa
1
y a las lipoproteínas de alta
densidad.

Biotransformación
Los datos experimentales indican que las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 y posiblemente CYP2C19
del sistema del citocromo P450 participan en el metabolismo de la melatonina. El metabolito principal
es la 6-sulfatoxi-melatonina (6-S-MT), que es inactivo. El lugar de biotransformación es el hígado. La
excreción del metabolito es completa en las 12 horas siguientes a la ingestión.

Eliminación
La semivida terminal (t
½
) es de 3,5-4 horas. La eliminación tiene lugar por excreción renal de los
metabolitos, el 89 en forma de conjugados sulfatados y glucurónicos de la 6-hidroximelatonina y el
2 en forma de melatonina (principio activo inalterado).

8 Sexo
En las mujeres se ha observado un aumento del valor de C
máx
de 3 a 4 veces en comparación con los
varones. También se ha advertido una variabilidad de cinco veces en el valor de C
máx
entre distintas
personas del mismo sexo.

Sin embargo, no se encontraron diferencias farmacodinámicas entre varones y mujeres, pese a las
variaciones en las concentraciones sanguíneas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
Se sabe que el metabolismo de la melatonina disminuye con la edad. Dentro de cierto intervalo de
dosis, se han documentado valores de AUC y C
máx
más altos en pacientes mayores que en pacientes
jóvenes, lo que refleja el menor metabolismo de la melatonina en los ancianos. Los valores de C
máx

son del orden de 500 pg/ml en adultos (18-45 años), frente a 1.200 pg/ml en ancianos (55-69); los
valores de AUC son de unos 3.000 pg*h/ml en adultos, frente a 5.000 pg*h/ml en ancianos.

Insuficiencia renal
Los datos proporcionados por el laboratorio indican que no se produce acumulación de melatonina
después de su administración repetida. Esta observación es compatible con la breve semivida de la
melatonina en el ser humano.
Las concentraciones determinadas en la sangre de los pacientes a las 23.00 (2 horas después de la
administración) después de 1 y 3 semanas de administración diaria fueron de 411,4 ± 56,5 y de
432,00 ± 83,2 pg/ml, respectivamente, similares a las observadas en voluntarios sanos después de una
sola dosis de Circadin 2 mg.

Insuficiencia hepática
El metabolismo de la melatonina tiene lugar sobre todo en el hígado y, por tanto, la insuficiencia
hepática determina concentraciones endógenas de melatonina más elevadas.
Las concentraciones plasmáticas de melatonina en casos de cirrosis se elevaron significativamente
durante el horario diurno. Los pacientes presentaron una excreción total de 6-sulfatoximelatonina
significativamente menor que los controles.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas
superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

El estudio de carcinogenicidad en rata, no detectó ningún efecto que pueda ser relevante en humanos.

En cuanto a la toxicología para la reproducción, la administración oral de melatonina a ratonas, ratas y
conejas preñadas no causó efectos adversos en la camada, lo que se determinó en función de la
viabilidad fetal, las alteraciones óseas y viscerales, la proporción de sexos, el peso al nacer y el
desarrollo físico, funcional y sexual subsiguiente. Se detectó un ligero efecto en el crecimiento
posnatal y la viabilidad sólo en ratas que recibieron dosis muy altas, equivalentes aproximadamente a
2.000 mg/día en seres humanos.


9 6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Copolímero de metacrilato amónico de tipo B
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
Lactosa monohidrato
Sílice coloidal anhidra
Talco
Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos se presentan en tiras blister opacas de PVC/PVDC con lámina de aluminio. Cada
envase contiene una tira blister con 7, 20 o 21 comprimidos o dos tiras blister con 15 comprimidos
cada una (30 comprimidos en total). Los blister se acondicionan en cajas de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa legal.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Reino Unido
Correo electrónico: [email protected]


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/392/001
EU/1/07/392/002
EU/1/07/392/003
EU/1/07/392/004


10 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de junio de 2007
Fecha de la última renovación: 29 de junio de 2012


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{DD/mes/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
11


ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO
SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

12 A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Temmlerstrasse 2
35039 Marburg
Alemania

Qualiti (Burnley) Limited
Walshaw Mill
Talbot Street
Briercliffe
Burnley
Lancashire BB10 2HW
Reino Unido

Iberfar - Indústria Farmacêutica S.A.
Rua Consiglieri Pedroso, n.o 121-123 - Queluz de Baixo
Barcarena, 2745-557
Portugal

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
13 como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.
14


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

15


A. ETIQUETADO
16
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Circadin 2 mg comprimidos de liberación prolongada
melatonina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 2 mg de melatonina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato.
Para más información ver el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos de liberación prolongada.
20 comprimidos
21 comprimidos
30 comprimidos
7 comprimidos


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


17 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Reino Unido
Correo electrónico: [email protected]


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/392/001 21 comprimidos
EU/1/07/392/002 20 comprimidos
EU/1/07/392/003 30 comprimidos
EU/1/07/392/004 7 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote:


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Circadin 2 mg

18
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

TIRA BLISTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Circadin 2 mg comprimidos de liberación prolongada
melatonina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:


4. NÚMERO DE LOTE

Lote:


5. OTROS


19


B. PROSPECTO

20 Prospecto: información para el paciente

Circadin 2 mg comprimidos de liberación prolongada
Melatonina


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Circadin y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Circadin
3. Cómo tomar Circadin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Circadin
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Circadin y para qué se utiliza

El principio activo de Circadin es la melatonina y pertenece a un grupo de hormonas naturales
producidas por el organismo.

Circadin se utiliza por sí solo para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario (dificultad
persistente para conciliar el sueño o para permanecer dormido o por mala calidad del sueño) en
pacientes mayores de 55 años. “Primario” significa que el insomnio no tiene ninguna causa
identificada, ya sea médica, mental o ambiental.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Circadin

No tome Circadin
- si es alérgico a la melatonina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Circadin.

- Si sufre problemas hepáticos o renales. No se han realizado estudios sobre el uso de Circadin en
personas con enfermedades hepáticas o renales; debe hablar con su médico antes de tomar Circadin,
ya que su uso no está recomendado.
- Si su médico le ha dicho que tiene intolerancia a ciertos azúcares.
- Si le han dicho que padece una enfermedad autoinmunitaria (cuando el organismo es “atacado” por
su propio sistema inmunitario). No se han efectuado estudios sobre el uso de Circadin en personas
con enfermedades autoinmunitarias; por consiguiente, debe hablar con su médico antes de tomar
Circadin, ya que su uso no está recomendado.
- Circadin puede producir somnolencia; debe tener cuidado si presenta somnolencia, ya que puede
afectar a su capacidad para desempeñar tareas tales como conducir.
- El tabaco puede reducir la eficacia de Circadin, pues los componentes del humo del tabaco pueden
aumentar la descomposición de la melatonina en el hígado.
21
Niños y adolescentes
Este medicamento no debe administrarse a niños o adolescentes de 0 a 18 años, pues no se ha evaluado en
esta población y no se conocen sus efectos.

Toma de Circadin con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento. Estos medicamentos incluyen:

- Fluvoxamina (utilizada para el tratamiento de la depresión y del trastorno obsesivo compulsivo),
psoralenos (utilizados para el tratamiento de enfermedades de la piel, como la psoriasis),
cimetidina (utilizada para el tratamiento de problemas de estómago, como las úlceras),
quinolonas y rifampicina (utilizadas para el tratamiento de las infecciones bacterianas),
estrógenos (utilizados como anticonceptivos o en la terapia de sustitución hormonal) y
carbamazepina (utilizada para el tratamiento de la epilepsia).
- Agonistas y antagonistas adrenérgicos (como determinados tipos de medicamentos empleados
para controlar la presión arterial mediante el estrechamiento de los vasos sanguíneos,
anticongestivos nasales o fármacos para reducir la presión arterial), agonistas y antagonistas de
los opioides (como algunos medicamentos utilizados en el tratamiento de las drogadicciones),
inhibidores de las prostaglandinas (como los antiinflamatorios no esteroideos), antidepresivos,
triptófano y alcohol.
- Benzodiazepinas e hipnóticos distintos de las benzodiazepinas (medicamentos utilizados para
inducir el sueño, como zaleplón, zolpidem y zopiclona)
- Tioridazina (para el tratamiento de la esquizofrenia) e imipramina (para el tratamiento de la
depresión).

Toma de Circadin con alimentos, bebidas y alcohol
Tome Circadin después de haber ingerido algún alimento. No beba alcohol ni antes ni después de
tomar Circadin ni durante su administración, ya que reduce la eficacia de Circadin.

Embarazo y lactancia
No tome Circadin si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse
embarazada. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Circadin puede causar somnolencia. En ese caso, no debe conducir ni manejar máquinas. Consulte a su
médico si sufre somnolencia continua.

Circadin contiene lactosa monohidrato
Circadin contiene lactosa monohidrato. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a
ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.


3. Cómo tomar Circadin

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o
farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

La dosis recomendada es un comprimido (2 mg) de Circadin al día, tomado por vía oral después de
haber ingerido algún alimento, 1 ó 2 horas antes de acostarse. Esta dosis puede prolongarse durante
trece semanas como máximo. Debe consultar a un médico si no mejora o si empeora después de
21 días.

Debe tragar el comprimido entero. Los comprimidos de Circadin no deben machacarse ni partirse por
la mitad.
22
Si toma más Circadin del que debe
Si accidentalmente toma más medicamento del que debiera, acuda cuanto antes a su médico o
farmacéutico.

Tomar una dosis superior a la recomendada para cada día puede provocar somnolencia.

Si olvidó tomar Circadin
Si olvida tomar el comprimido, tómelo en cuanto se acuerde, antes de acostarse, o bien espere hasta la
siguiente toma y después continúe como antes.

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Circadin
La interrupción o terminación prematura del tratamiento no provoca ningún efecto nocivo conocido. El
uso de Circadin no provoca efectos de abstinencia tras la finalización del tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Si experimenta alguno de los siguientes efectos adversos graves, deje de tomar el medicamento y
póngase en contacto con su médico de inmediato:

Poco frecuente: (puede afectar hasta a 1 de cada 100 personas)
• Dolor torácico

Raros: (pueden afectar hasta a 1 de cada 1000 personas)
• Pérdida del conocimiento o desmayo
• Dolor torácico intenso debido a la angina
• Percepción de los latidos del corazón
• Depresión
• Deterioro visual
• Visión borrosa
• Desorientación
• Vértigo (sensación de mareo o de que “todo da vueltas”)
• Presencia de glóbulos rojos en la orina
• Disminución del número de glóbulos blancos en la sangre
• Disminución del número de plaquetas en la sangre, lo que aumenta el riesgo de hemorragia o de
hematomas
• Psoriasis

Si experimenta alguno de los siguientes efectos adversos no graves, póngase en contacto con su
médico o solicite asistencia médica:

Poco frecuentes: (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 personas)

Irritabilidad, nerviosismo, inquietud, insomnio, sueños anormales, pesadillas, ansiedad, migraña, dolor
de cabeza, letargia (cansancio, falta de energía), inquietud asociada con aumento de la actividad,
mareos, agotamiento, presión sanguínea alta, dolor abdominal, indigestión, formación de úlceras en la
boca, sequedad de boca, náuseas, alteración de la composición de la sangre que puede provocar la
aparición de una tonalidad amarillenta en la piel o en los ojos, inflamación de la piel, sudoración
23 nocturna, picor, erupción de la piel, piel seca, dolor en las extremidades, síntomas menopáusicos,
sensación de debilidad, excreción de glucosa en la orina, exceso de proteínas en la orina,
funcionamiento anormal del hígado y aumento de peso.

Raros: (pueden afectar hasta a 1 de cada 1.000 personas)
Herpes zoster, aumento de la concentración de moléculas de grasa en la sangre, concentración
reducida de calcio en la sangre, concentración reducida de sodio en la sangre, alteración del estado de
ánimo, agresividad, agitación, llanto, síntomas de estrés, despertar de madrugada, aumento de la libido
(aumento del deseo sexual), estado de ánimo depresivo, deterioro de la memoria, alteración de la
atención, estado de ensoñación, síndrome de las piernas inquietas, mala calidad del sueño, sensación
de pinchazos, aumento del lagrimeo, mareos al ponerse de pie o al sentarse, sofocos, reflujo ácido,
alteraciones digestivas, ulceración de la boca, ulceración de la lengua, malestar estomacal, vómitos,
ruidos intestinales anómalos, gases, producción excesiva de saliva, mal aliento, malestar abdominal,
trastornos del estómago, inflamación de la mucosa del estómago, eczema, enrojecimiento de la piel,
dermatitis en las manos, enrojecimiento y picor de la piel, alteraciones de las uñas, artritis, espasmos
musculares, dolor de cuello, calambres nocturnos, erección prolongada que puede ser dolorosa,
inflamación de la próstata, cansancio, dolor, sed, aumento del volumen de orina, deseo de orinar por la
noche, aumento de las enzimas hepáticas, anomalías de los electrolitos de la sangre y anomalías de los
análisis de laboratorio.

Frecuencia no conocida: (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Reacción de hipersensibilidad, hinchazón de la boca o de la lengua, hinchazón de la piel y secreción
anormal de leche.


Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Circadin

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de
(CAD). La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a temperatura superior a 25 C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Circadin

- El principio activo es melatonina. Cada comprimido de liberación prolongada contiene 2 mg de
melatonina.
- Los demás componentes (excipientes) son copolímero de metacrilato amónico de tipo B,
hidrogenofosfato de calcio dihidrato, lactosa monohidrato, sílice (coloidal anhidra), talco y
estearato de magnesio.
24
Aspecto del producto y contenido del envase
Circadin 2 mg comprimidos de liberación prolongada se presenta en forma de comprimidos
biconvexos, redondos, de color blanco o blanquecino. Cada caja de comprimidos contiene una tira
blister con 7, 20 o 21 comprimidos o bien una caja de cartón con dos tiras blister con 15 comprimidos
cada una (30 comprimidos en total). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de
envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de fabricación

Titular de la autorización de comercialización:

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Reino Unido
Correo electrónico: [email protected]

Fabricante:

Centros responsables de la liberación de los lotes en el EEE:

Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Temmlerstrasse 2
35039 Marburg
Alemania

Qualiti (Burnley) Limited
Walshaw Mill
Talbot Street
Briercliffe
Burnley
Lancashire BB10 2HW
Reino Unido

Iberfar - Indústria Farmacêutica S.A.
Rua Consiglieri Pedroso, n.o 121-123 - Queluz de Baixo
Barcarena, 2745-557
Portugal

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización

België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium
Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg
B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
[email protected]

Lietuva
Takeda, UAB
Gynéj u 16
LT-01109 Vilnius
Tel: +370 521 09 070
[email protected]

25 ????????
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
??????????????
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg
B-1080 Bruxelles / Brüssel
Belgique / Belgien
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
[email protected]

Ceská republika
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Velká Británie
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Magyarország
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Nagy-Britannia
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Danmark
Takeda Pharma A/S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Tlf: +45 46 77 11 11
iinfo@Takeda .dk

Malta
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Ir-Renju Unit
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Deutschland
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG
Kuhloweg 37
D-58638 Iserlohn
Tel: +49 (0)2371 9370
[email protected]

Nederland
Takeda Nederland b.v
Jupiterstraat 250
2132 HK Hoofddorp
Tel: +31 23 566 8777
[email protected]

Eesti
Takeda Pharma AS
Jaama 55b
EE-63308 Pölva
Tel: +372 6112 569


Norge
Takeda Nycomed AS
Drammensveien 852
N-1372 Asker
Tlf: +47 6676 3030
[email protected]

????da
TAKEDA ????S ?. ?.
?e?f. ??f?s?a? 196
152 31 ?a???d??, ????a
???: +30 210 6729570
[email protected]

Österreich
SANOVA PHARMA GesmbH
Haidestraße 4
1110 Wien
Tel.: +43 (01) 80104-0
Fax: +43 (01) 8042904
e-mail: [email protected]

26 España
JUSTE S.A.Q.F.
Juan Ignacio Luca de Tena 8
28027 Madrid
Tel: +34 91 7248200
e-mail: [email protected]

Polska
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Wielka Brytania
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

France
BIOCODEX
7 Avenue Gallieni
94150 Gentilly
Tél: +33 (0)1 41 24 30 00
e-mail: [email protected]

Portugal
Italfarmaco, Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Consiglieri Pedroso, 123
Queluz de Baixo
2730-056 BARCARENA
Portugal
e-mail: [email protected]
Tel. +351 214 342 530

Hrvatska
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Velika Britanija
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

România
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Marea Britanie
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Ireland
Flynn Pharma Limited
Hertlands House
Primett Road
Stevenage
Hertfordshire SG1 3EE
United Kingdom
Tel: +44 (0) 1438 727822
[email protected]

Slovenija
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Velika Britanija
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Ísland
Takeda Pharma A/S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Danmörk
Simi: +45 46 77 11 11
[email protected]

Slovenská republika
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
Ve lká Británia
e-mail: [email protected]
Tel: +44 7563543352

Italia
Fidia Farmaceutici S.p.A
Via Ponte della Fabbrica 3/A
35031 Abano Terme (PD)
Tel: +39 049 8232355
Fax: +39 049 810653
e-mail: [email protected]

Suomi/Finland
Oy Leiras Takeda Pharmaceuticals Ab
PL/PB 1406
FIN-00101 Helsinki
Puh/Tel: +358 20 746 5000
[email protected]

27 ??p???
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square
The Forbury
Reading
Berkshire RG1 3EB
???µ??? ?as??e??
e-mail: [email protected]
???: +44 7563543352

Sverige
Takeda Pharma AB
Box 3131
169 03 Solna
Tel: +46 8 731 28 00
[email protected]

Latvija
Takeda Latvia SIA
Duntes iela 6
Riga, LV 1013
Tel: +371 784 0082


United Kingdom
Flynn Pharma Limited
Hertlands House
Primett Road
Stevenage
Hertfordshire SG1 3EE
United Kingdom
Tel: +44 (0) 1438 727822
[email protected]


Fecha de la última revisión de este prospecto: {mes AAAA}

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.
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