Prospecto e instrucciones de CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos, compuesto por los principios activos CLOPIDOGREL BESILATO.

1. ¿Qué es CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos

Nº Registro: 9568005
Descripción clinica: Clopidogrel 75 mg 50 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 75 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 50 comprimidos
Principios activos: CLOPIDOGREL BESILATO
Excipientes: LACTOSA MONOHIDRATO, MANITOL, ALCOHOL ETILICO (ETANOL)
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 12-07-2013
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 26-06-2012
Fecha de último cambio de situación de registro: 26-06-2012
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 26-06-2012
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09568005/09568005_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09568005/09568005_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: APOTEX EUROPE B.V.
Dirección: Darwinweg, 20
CP: 2333
Localidad: CR Leiden
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: APOTEX ESPAÑA S.L.
Dirección: C/ Caléndula nº 93, Miniparc III, Edificio G, 2ª Planta, El Soto de la Moraleja
CP: 28109
Localidad: Alcobendas (Madrid)
CIF:

Prospecto e instrucciones de CLOPIDOGREL APOTEX 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 50 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel Apotex 75 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato)

Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 2,6 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa, redondos y biconvexos.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos
Clopidogrel está indicado en:

? Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos
días antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo
de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.
? Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo:
o Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto
agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un
stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido
acetilsalicílico (AAS).
o Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son
candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular
- En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para
acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la
Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con
AAS está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos,
incluyendo accidente cerebrovascular.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

• Adultos y pacientes de edad avanzada
Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg .

En pacientes con síndrome coronario agudo: 3
? Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis de carga de
300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en
combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis
superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis
de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido. Los
datos de los ensayos clínicos respaldan un uso de hasta 12 meses y el beneficio máximo se
observó a los 3 meses (ver sección 5.1).
? Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar
como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en
combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento
con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe
iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al
menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de
clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1)

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de
75 mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS
(75-100 mg diarios) (ver sección 5.1).

• Farmacogenética
La metabolización lenta mediante el CYP2C19 se asocia a una disminución de la respuesta a
clopidogrel. Todavía no se ha determinado la pauta posológica óptima para metabolizadores
lentos (ver sección 5.2).

Si se olvida una dosis:
- Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los
pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento
que esté normalmente programado.
- Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento
programado y no deberían doblar la dosis.


? Población pediátricos
Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1).

? Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

? Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden
presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4).

Forma de administración
Por vía oral.
Puede administrarse con o sin alimentos.
4.3 Contraindicaciones

? Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 2 o en
la sección 6.1.

? Insuficiencia hepática grave.

? Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. 4

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia y trastornos hematológicos
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el
tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la
necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8).
Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con
precaución en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia debido a traumatismo,
por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra
clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos anti-
inflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deben ser
cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia
oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o
cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a
que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea
un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la
intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro
tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando
clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en
pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e
intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas
cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar
a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT)
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la
administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por
trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas,
disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento
inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis.

Infarto cerebral isquémico reciente
Debido a la falta de datos, no se puede recomendar la administración de clopidogrel durante los 7 días
posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis
recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor
efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del
paciente.

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una
reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción
es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o
moderados del CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también
sección 5.2).

Reactividad cruzada alérgica:
Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a otra tienopiridina (como
ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad cruzada alérgica entre tienopiridinas
(ver sección 4.8). Los pacientes que han tenido previamente hipersensibilidad a otras tienopiridinas 5
deben monitorizarse cuidadosamente por signos de hipersensibilidad a clopidogrel durante el
tratamiento.

Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto
clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir
diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver
sección 4.2).

Excipientes
Clopidogrel Apotex contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).
Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o
la Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un tratamiento a
largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de
hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia.


Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes
a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección
4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la
agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la
agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500
mg de AAS dos veces al día durante un día no incrementó significativamente la prolongación del
tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una
interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del
riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe
realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de
forma concomitante durante un período de hasta 1 año (ver sección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no
requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La
administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación
plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica
entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la
administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección
4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos
fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo
de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando
se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección
4.8).

AINE: en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de
clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, 6
debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINE, en la actualidad no está claro, si se
produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente,
la administración de clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con
precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes:
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por en el CYP2C19,
sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una
reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción
es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o
moderados del CYP2C19(ver secciones 4.4 y 5.2).

Entre los medicamentos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina,
fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina,
carbamazepina, oxcarbasepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):

La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien
con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la
exposición del metabolito activo un 45 (dosis de carga) y un 40 (dosis de mantenimiento). El
descenso se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39 (dosis
de carga) y un 21 (dosis de mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción
similar con clopidogrel.


En ensayos clínicos y observacionales, se han notificado datos inconsistentes sobre las implicaciones
clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de
acontecimientos cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante
de omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4).

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o
lansoprazol.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20 (dosis de carga) y un 14
(dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día.
Esto, fue asociado con una reducción de la inhibición de la media de la agregación plaquetaria de un
15 y 11, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con
pantoprazol.


No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los
bloqueantes H2 (excepto cimetidina que es un inhibidor del CYP2 C19) o los antiácidos, interfieran
con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos:
Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros
medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se
observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma
conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de
clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de
fenobarbital o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de
digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas
por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.


Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas,
no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente
administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en
ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos
diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos que reducen el colesterol,
vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del
GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como
medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo,
desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han
mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe
interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel Apotex.

Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en los
ensayos clínicos; de ellos más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. En general,
clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE,
independientemente de la edad, sexo y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes
observados en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen a
continuación. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido
notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así como
durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer
mes de tratamiento.

En el ensayo CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de
cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3. La incidencia de casos graves fue similar para
clopidogrel y AAS.

En el ensayo CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más
AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que
interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. En los pacientes que siguieron con el
tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa
fue del 9,6 para clopidogrel más AAS, y del 6,3 para placebo más AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel
más AAS (17,4) vs. grupo placebo más AAS (12,9). La incidencia de hemorragias graves fue
similar entre los grupos. Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes
definidos por sus características basales, y el tipo de tratamiento fibrinolítico o tratamiento con
heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue
bajo y similar en ambos grupos.

En el ensayo ACTIVE-A, el índice general de hemorragias graves fue superior en el grupo de
clopidogrel más AAS que el grupo de placebo más AAS (6,7 frente a 4,3). Las hemorragias graves
tuvieron un origen mayoritariamente extracraneal en ambos grupos (5,3 en el grupo de clopidogrel
más AAS; 3,5 en el grupo de placebo más AAS), principalmente del tracto gastrointestinal (3,5 vs.
1,8). Hubo un exceso de hemorragias intracraneales en el grupo de tratamiento de clopidogrel más
AAS comparado con el grupo de placebo más AAS (1,4 frente a 0,8, respectivamente). No hubo
ninguna diferencia estadísticamente significativa entre grupos, en los índices de hemorragia fatal
(1,1 en el grupo de clopidogrel más AAS y 0,7 en el grupo de placebo más AAS) y de accidente
cerebrovascular hemorrágico (0,8 y 0,6 respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o
procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:
frecuentes (= 1/100 a 1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a 1/100); raras (= 1/10.000 a 1/1.000);
muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia

Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras,
frecuencia no
conocida*
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Trombocitopenia,
leucopenia,
eosinofilia
Neutropenia,
incluyendo
neutropenia
grave
Púrpura
trombótica
trombocitopénica
(TTP) (ver sección
4.4), anemia
aplásica,
pancitopenia,
agranulocitosis,
trombocitopenia
grave,
granulocitopenia,
anemia
Trastornos del
sistema
inmunológico
Enfermedad del
suero, reacciones
anafilactoides,
hipersensibilidad
por reactividad
cruzada entre
tienopiridinas
(como ticlopidina,
prasugrel) (ver
sección 4.4)*
Trastornos
psiquiátricos
Alucinaciones,
confusión
Trastornos del
sistema nervioso
Hemorragia
intracraneal (se
han notificado
algunos casos en
los que se produjo
muerte), cefalea,
parestesias, mareo
Alteración del
gusto
Trastornos oculares Hemorragia
ocular
(conjuntival,
ocular, retiniana)
10
Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras,
frecuencia no
conocida*
Trastornos del oído
y del laberinto
Vértigo
Trastornos
vasculares
Hematoma Hemorragia grave,
hemorragia de
herida quirúrgica,
vasculitis,
hipotensión
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Epistaxis Hemorragia del
tracto respiratorio
(hemoptisis,
hemorragia
pulmonar),
broncoespasmo,
pneumonitis
intersticial
Trastornos
gastrointestinales
Hemorragia
gastrointestinal,
diarrea, dolor
abdominal,
dispepsia
Úlcera gástrica y
úlcera duodenal,
gastritis, vómitos,
náuseas,
estreñimiento,
flatulencia
Hemorragia
retroperitoneal
Hemorragia
gastrointestinal y
retroperitoneal
que puede
producir la
muerte,
pancreatitis, colitis
(incluyendo colitis
ulcerosa o
linfocítica),
estomatitis
Trastornos
hepatobiliares
Insuficiencia
hepática aguda,
hepatitis,
resultados
anormales en las
pruebas de la
función hepática
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
hematomas Rash, prurito,
hemorragia
cutánea (púrpura)
Dermatitis bullosa
(necrolisis
epidérmica tóxica,
síndrome de
Stevens- Johnson,
eritema
multiforme),
angioedema,
síndrome de
hipersensibilidad
inducida por
fármacos,
erupción
medicamentosa
con eosinofilia y
síntomas
sistémicos
(DRESS),
erupción
eritematosa,
urticaria, eczema, 11
Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras,
frecuencia no
conocida*
liquen plano.
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Hemorragia
músculo-
esquelética
(hemartrosis),
artritis, artralgia,
mialgia
Trastornos renales y
urinarios
Hematuria Glomerulonefritis,
aumento de la
creatinina sérica
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Sangrado en el
lugar de
inyección.
Fiebre
Exploraciones
complementarias
Aumento del
tiempo de sangría,
disminución del
recuento de
neutrófilos,
disminución del
recuento de
plaquetas.

* Información relacionada con clopidogrel de frecuencia “no conocida”.

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y,
en consecuencia, complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la
administración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere
una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede
revertir los efectos de clopidogrel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código
ATC: B01AC/04.

Mecanismo de acción

Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria.
Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la
agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del
adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y
12
y la activación posterior del complejo
GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión
irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-
10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende
del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas 12
diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación
plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son
polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una
inhibición plaquetaria adecuada.

Efectos farmacodinámicos

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una
inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente
y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de
inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 y 60. En general, la agregación
plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores
a la suspensión del tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 5 ensayos clínicos doble ciego en los que se
incluyeron más de 88.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y
en los ensayos CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, se comparaba clopidogrel frente a
placebo. En todos ellos ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros
tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica
establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente ( 35
días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los
pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el
seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS
durante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación
con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por
intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo
relativo (RRR) 8,7 [IC 95: 0,2 a 16,4]; p=0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes
tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un
nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró
ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8) y AAS (6,0).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el
beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p=0,003) en los pacientes
incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que
también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas
respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los
pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente,
clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = - 4,0; IC:
- 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de
clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes = 75 años.

Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no
está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son
reales, o si son resultado del azar.

Síndrome coronario agudo 13
El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-
ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas
siguientes al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los
pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas
cardíacos elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los
pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de
75 mg/día N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS
(75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un
período de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6) recibieron tratamiento
concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del
90 de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio
afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM
o ictus] fue de 582 (9,3) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4) en el grupo tratado
con placebo, con una RRR del 20 (IC 95 de 10-28; p = 0,00009) para el grupo tratado con
clopidogrel (RRR del 17 cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29
cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin
stent y de un 10 cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron
nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22 (IC:
8,6; 33,4); 32 (IC: 12,8; 46,4); 4 (IC: -26,9; 26,7); 6 (IC: -33,5; 34,3) y 14 (IC: -31,6; 44,2)
durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto, después de
3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho
más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de
tratamiento trombolítico (RRR = 43,3; IC: 24,3; 57,5) y de inhibidores del GPIIb/IIIa
(RRR = 18,2; IC: 6,5; 28,3).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia
refractaria) fue de 1.035 (16,5) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8) en el grupo
tratado con placebo, con una RRR del 14 (IC 95 de 6-21, p = 0,0005) para el grupo tratado con
clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de
la incidencia de IAM [287 (4,6) en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8) en el grupo tratado
con placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de
miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad,
sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis
post-hoc realizado en 2.172 pacientes (17 del total de la población del CURE) sometidos a la
colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo,
conseguía una RRR significativa de 26,2 a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte
CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9 para la segunda covariable principal
(muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este
subgrupo de pacientes se mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea
con los resultados generales de los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos
cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa,
fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó
independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del
segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y
COMMIT.
14
El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST
de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron
clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en
combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente
fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante
30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con
el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la
angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue
la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un
19,7 de mujeres y un 29,2 de pacientes = 65 años. Un total de 99,7 de los pacientes recibieron
fibrinolíticos (fibrino específicos: 68,7, no fibrino específicos: 31,1), un 89,5 heparina, un
78,7 betabloqueantes, un 54,7 inhibidores de ECA y un 63 estatinas.

El 15,0 de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7 en el grupo placebo alcanzaron la
variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7 y una reducción de la
probabilidad del 36 a favor de clopidogrel (95 CI: 24, 47; p 0,001), relacionado
principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio
fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización
del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de
24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG
(elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel
(75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días
o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y
la primera aparición de re-infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8 de mujeres, un
58,4 pacientes = 60 años (26 = 70 años) y un 54,5 de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7
(p = 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9 (p = 0,002)
que representan una reducción absoluta del 0,5 y 0,9, respectivamente. Este beneficio fue
consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

Fibrilación auricular

Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos separados en el programa ACTIVE, incluyeron
pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de evento vascular.
Basándose en los criterios de reclutamiento, los médicos reclutaron pacientes en el ACTIVE-W si eran
candidatos al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como warfarina). El estudio
ACTIVE-A incluyó pacientes que no podían o no querían recibir tratamiento con AVK.

El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K
fue mas efectivo que con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (N=7.554) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, randomizado,
multicéntrico, que comparaba clopidogrel 75 mg/día + AAS (n=3.772) con placebo + AAS (N=3.782).
La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes fueron tratados durante 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE fueron aquellos que presentaban con FA
documentada, p.e., FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente en los últimos 6 meses,
y tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad =75 años o edad de 55 a 74 años y
diabetes mellitus que requiere tratamiento con medicamentos, o IAM previo, documentado, o
enfermedad coronaria documentada; en tratamiento por hipertensión sistémica; accidente
cerebrovascular previo, accidente isquémico transitorio (AIT), o embolia sistémica que no afecta al
SNC; disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección ventricular izquierda 45; o
trastorno vascular periférico documentado. La puntuación media CHADS
2
fue de 2,0 (rango 0-6).
15
Los criterios de exclusión principales para pacientes fueron documentados: úlcera péptica en los
6 meses anteriores; hemorragia intracerebral previa; trombocitopenia significativa (recuento
plaquetario 50 x 10
9
/l); necesidad de tratamiento con clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO); o
intolerancia a cualquiera de los dos compuestos.

El setenta y tres por ciento (el 73) de pacientes reclutados en el estudio ACTIVE-A no podían tomar
AVK debido a la valoración médica, la incapacidad de cumplir con el control de INR (International
Normal Ratio), la predisposición a la caída o el traumatismo craneal, o al riesgo específico de
hemorragia; para el 26 de los pacientes, la decisión del médico estaba basada en la desgana del
paciente de tomar AVK.

La población de pacientes incluyó un 41,8 de mujeres. La edad media era de 71 años, el 41,6 de
los pacientes tenían =75 años. Un total de 23,0 de pacientes recibieron antiarrítmicos, un 52,1
betabloqueantes, el 54,6 inhibidores de la ECA, y el 25,4 estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el criterio de evaluación principal (periodo hasta la primera
aparición del accidente cerebrovascular, IM, embolia sistémica que no afecta al SNC o muerte
vascular) fue 832 (22,1) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y 924 (24,4) en el grupo
tratado con placebo + AAS (reducción del riesgo relativo del 11,1; el 95 CI del 2,4 hasta 19,1;
p=0,013), principalmente debido a una gran disminución de la incidencia de accidentes
cerebrovasculares. Los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en 296 pacientes (7,8) que estaban
siendo tratados con clopidogrel + AAS y 408 pacientes (10,8) que tomaban placebo + AAS
(reducción de riesgo relativa, 28,4; IC 95, 16,8 hasta 38,3; p=0,00001).

Población pediátrica
En un estudio de escalado de dosis en 86 neonatos o lactantes hasta 24 meses con riesgo de trombosis
(PICOLO), se evaluó clopidogrel a dosis consecutivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg en neonatos y
lactantes, y 0,15 mg/kg sólo en neonatos. La dosis de 0,2 mg/kg consiguió un porcentaje medio de
inhibición del 49,3 (5 µM agregación plaquetaria inducida por ADP) que fue comparable al de
adultos que toman 75 mg/día de Clopidogrel.

En un estudio aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos (CLARINET), con 906 pacientes
pediátricos (neonatos y lactantes) con enfermedad cardiaca congénita cianótica paliada con una fístula
arteriopulmonar sistémica, se aleatorizaron para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) o placebo
(n=439) junto con terapia anterior concomitante hasta la segunda intervención. El tiempo medio entre
la paliación con la fístula y la primera administración del fármaco del estudio fue de 20 días.
Aproximadamente el 88 de los pacientes recibieron concomitantemente AAS (en un rango de 1 a
23 mg/kg/día). No hubo diferencia significativa entre los grupos en el criterio principal de muerte,
trombosis de fístula o intervención cardiaca antes de los 120 días de edad después de un
acontecimiento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1] para el grupo con clopidogrel y 90
[20,5] para el grupo placebo) (ver sección 4.2). Hemorragia fue la reacción adversa notificada con
mayor frecuencia en ambos grupos clopidogrel y placebo; sin embargo no hubo diferencia
significativa en el índice de hemorragia entre los dos grupos. En un seguimiento de seguridad a largo
plazo de este estudio, 26 pacientes con la fístula colocada todavía con un año de edad recibieron
clopidogrel hasta los 18 meses. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante este
seguimiento a largo plazo.

Los estudios CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución de clopidogrel. En un
estudio de biodisponibilidad relacionado en adultos, la solución de clopidogrel mostró un índice de
absorción similar o ligeramente superior del principal metabolito circulante (inactivo) comparado con
el comprimido autorizado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75
mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterados (aproximadamente 2,2-16
2,5 ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos
después de la dosis. La absorción es al menos del 50 calculada en función de la excreción urinaria
de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución
In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible a
proteínas plasmáticas humanas (98 y 94, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para
un amplio rango de concentraciones.

Biotransformación
Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza
principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la
hidrólisis en su derivado carboxílico (85 de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los
múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-
clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la
formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clorpidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está
mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado
in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la
agregación plaquetaria.


La C
max
del metabolito activo es doble tras una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, que tras
cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La C
max
aparece aproximadamente de 30 a 60
minutos después de la administración.


Eliminación
Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con
14
C en humanos, aproximadamente el 50 se excreta
por orina y aproximadamente el 46 por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración.
Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6
horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras
administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética
CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-
clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel,
medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo
CYP2C19.
El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos
CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la
mayoría de la función reducida de los alelos metabolizadores lentos caucásicos (85) y asiáticos
(99). Otros alelos asociados con el metabolismo ausente oreducido son menos frecuentes e incluyen
CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8 Un paciente con status metabolizador lento poseerá dos alelos no
funcionales como se define antes. Las frecuencias publicadas para los metabolizadores lentos del
CYP2C19 son aproximadamente del 2 de caucásicos, el 4 de negros y el 14 de chinos. Existen
pruebas para determinar el CYP2C19 del paciente.
Un estudio cruzado, en 40 sujetos sanos, 10 sujetos por cada uno de los cuatro grupos de
metabolizadores de CYP2C19 (ultrarápido, rápido, intermedio y lento), evaluó las respuestas
farmacocinéticas y antiplaquetarias utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de
150 mg/día, cada uno durante un total de 5 días (estado estable). No se observó ninguna diferencia
sustancial en la exposición al metabolito activo y la media de inhibición de la agregación plaquetaria
(IAP), entre los metabolizadores ultrarápidos, rápidos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la
exposición al metabolito activo fue reducida en un 63-71 comparado con los metabolizadores
rápidos. Después del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, las respuestas antiplaquetarias se 17
redujeron en los metabolizadores lentos con un IAP medio (5 µ M ADP) del 24 (24 horas) y el 37
(Día 5) en comparación con los metabolizadores rápidos con un IAP del 39 (24 horas) y el 58
(Día 5) y los metabolizadores intermedios con el 37 (24 horas) y el 60 (Día 5). Cuando los
metabolizadores lentos recibieron el régimen de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo
fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue el 32 (24 horas) y el 61
(Día 5), los cuales fueros superiores a los de los metabolizadores lentos que recibieron el régimen de
300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores CYP2C19 que estaban
recibiendo el régimen de 300 mg/75 mg. No se ha establecido, en los ensayos con resultados clínicos,
un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes.

Consistentemente con estos resultados, un meta-análisis en el que se incluyeron 6 estudios con 335
sujetos tratados con clopidogrel en estado estacionario, mostró que la exposición al metabolito activo
se redujo un 28 para los metabolizadores intermedios, y un 72 para metabolizadores lentos,
mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 µ M ADP) se redujo con diferencias en el
IAP del 5,9 y el 21,4 , respectivamente, cuando se comparó con los metabolizadores rápidos.

La influencia del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes tratados con
clopidogrel no ha sido evaluada estudios prospectivos, aleatorizados, controlados. No obstante ha
habido algunos análisis retrospectivos, para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel
para los cuales hay resultados genotípicos: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI
28 (n=227), TRITON TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como un número de estudios de
cohorte publicados.

En el TRITON TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) el grupo combinado
de pacientes con estatus metabolizador intermedio o lento tuvo una tasa más alta de acontecimientos
cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro-vascular) o trombosis stent
comparado con los metabolizadores rápidos.

En el CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó una tasa superior de
acontecimientos, sólo en los metabolizadores lentos, en comparación con los metabolizadores rápidos.

En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk), no se observó ningún
aumento en el número de acontecimientos basado en el estatus metabolizador.

Ninguno de estos análisis fue de un tamaño adecuado como para detectar diferencias en los resultados
de metabolizadores lentos
Poblaciones especiales

La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones
especiales.

Insuficiencia renal
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria
inducida por ADP fue menor (25) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la
prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les
administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia
hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos.
La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.
18
Raza
La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 lentos e
intermedios varían en función de la raza/etnia (ver farmacogenética). En la literatura, son limitados los
datos sobre poblaciones asiáticas están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de
este CYP sobre la respuesta clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con
mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que
conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos
de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó
ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis
terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos
babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a
ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de
al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró
actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y
hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en
período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios
farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado
que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir
un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Núcleo: Hidroxipropilcelulosa (E463)
Manitol (E421)
Crospovidona (tipo A)
Ácido cítrico monohidrato
Macrogol 6000
Celulosa microcristalina
Ácido esteárico
Talco

Recubrimiento:
Película:
Hipromelosa (E464)
Lactosa monohidrato
Triacetina (E1518)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades 19

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC cuando se presenta en blísters PVC/PE/PVDC/aluminio.
Cuando se presenta en cualquier blíster de aluminio, este medicamento no requiere condiciones
especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PE/PVDC-lámina de aluminio blanco o blísters de PA/ALU/PVC-lámina de
aluminio.
Envases con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ó 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden
Los Países Bajos


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/568/001-001 Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-002 Estuches de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-003 Estuches de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-004 Estuches de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-005 Estuches de cartón de 50 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-006 Estuches de cartón de 56 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-007 Estuches de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-008 Estuches de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-009 Estuches de cartón de 100 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PVC/PE/PVDC/Aluminio
EU/1/09/568/001-010 Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC/Aluminio 20
EU/1/09/568/001-011 Estuches de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-012 Estuches de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-013 Estuches de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-014 Estuches de cartón de 50 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-015 Estuches de cartón de 56 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-016 Estuches de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-017 Estuches de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio
EU/1/09/568/001-018 Estuches de cartón de 100 comprimidos recubiertos con película en blísters de
PA/ALU/PVDC /Aluminio


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

16.10.2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

DD/mes/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/
21
ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE
SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN
CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO 22
A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Pharmathen S.A.
6, Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grecia

Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes
Rodopi Prefecture, Block No 5
Rodopi 69300
Grecia

Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Los Países Bajos

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

No procede.

23


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 24


A. ETIQUETADO 25

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Estuche de cartón con blísters de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ó 100 comprimidos recubiertos con
película


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel Apotex 75 mg comprimidos recubiertos con película
clopidogrel


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato).
3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene lactosa. Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

7 comprimidos recubiertos con película
14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
50 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película
100 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 26

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 25ºC (para los blísters PVC/PE/PVDC/aluminio)
O no requiere condiciones especiales de conservación (para cualquier blíster de aluminio)

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden
Los Países Bajos


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/568/001-018


13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Clopidogrel Apotex 75 mg

27

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTERS con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ó 100 comprimidos recubiertos con película


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel Apotex 75 mg comprimidos recubiertos con película
clopidogrel


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe BV


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote:


5. OTROS
28
B. PROSPECTO
29

Prospecto: información para el usuario

Clopidogrel Apotex 75 mg comprimidos recubiertos con película
clopidogrel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas,
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Clopidogrel Apotex y para qué se utiliza.
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Clopidogrel Apotex.
3. Cómo tomar Clopidogrel Apotex.
4. Posibles efectos adversos.
5. Conservación de Clopidogrel Apotex.
6. Contenido del envase e información adicional.


1. Qué es Clopidogrel Apotex y para qué se utiliza

Clopidogrel Apotex contiene clopidogrel y pertenece a un grupo de medicamentos denominados
antiagregantes plaquetarios. Las plaquetas son unas células muy pequeñas que se encuentran en la
sangre y se agrupan cuando la sangre se coagula. Los medicamentos antiagregantes plaquetarios al
prevenir dicha agregación, reducen la posibilidad de que se produzcan coágulos sanguíneos (un
proceso denominado trombosis).

Clopidogrel Apotex se administra en adultos para prevenir la formación de coágulos sanguíneos
(trombos) en vasos sanguíneos (arterias) endurecidos, un proceso conocido como aterotrombosis, y
que puede provocar efectos aterotrombóticos (como infarto cerebral, infarto de miocardio o muerte).

Se le ha prescrito Clopidogrel Apotex para ayudar a prevenir la formación de coágulos sanguíneos y
reducir el riesgo de estos acontecimientos graves ya que:
- sufre un proceso que produce el endurecimiento de las arterias (también denominado
ateroesclerosis), y
- ha sufrido previamente un infarto de miocardio, un infarto cerebral o sufre una enfermedad
denominada enfermedad arterial periférica, o
- usted ha sufrido un tipo de dolor torácico grave, conocido como “angina inestable” o “infarto de
miocardio” (ataque al corazón). Para el tratamiento de esta enfermedad, su médico puede tener que
colocar un stent en la arteria obstruida o estrechada para restablecer el flujo sanguíneo adecuado.
Es posible que su médico también le haya prescrito ácido acetilsalicílico (sustancia presente en
muchos medicamentos utilizados para aliviar el dolor y bajar la fiebre, así como para prevenir la
formación de coágulos sanguíneos).
- tiene un latido del corazón irregular, una enfermedad llamada “fibrilación auricular”, y no puede
tomar medicamentos conocidos como “anticoagulantes orales” (antagonistas de la vitamina K) que
previenen la formación de nuevos coágulos e impiden el crecimiento de los coágulos que existen.
Le habrán dicho que los “anticoagulantes orales” son más eficaces que el ácido acetilsalicílico o
que el uso combinado de Clopidogrel Apotex y el ácido acetilsalicílico para esta enfermedad. Su
médico le habrá prescrito Clopidogrel Apotex más ácido acetilsalicílico si usted no puede tomar
“anticoagulantes orales” y no tiene ningún riesgo de hemorragia grave.

30
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Clopidogrel Apotex

No tome Clopidogrel Apotex:
Si es alérgico (hipersensible) a clopidogrel o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6);
Si padece una hemorragia activa, como una úlcera de estómago o hemorragia en el cerebro;
Si padece una enfermedad grave del hígado.

Si cree que algo de esto puede afectarle, o si tiene alguna duda, consulte a su médico antes de tomar
Clopidogrel Apotex.

Advertencias y precauciones
Antes de empezar el tratamiento con Clopidogrel Apotex informe a su médico si se encuentra en
alguna de las situaciones descritas a continuación:
? Si tiene riesgo de sufrir una hemorragia porque:
? padece una enfermedad que implica un riesgo de hemorragias internas (como una úlcera de
estómago).
? padece una anomalía sanguínea que le predispone a sufrir hemorragias internas (hemorragias
en tejidos, órganos o articulaciones del organismo).
? ha sufrido una herida grave recientemente.
? se ha sometido recientemente a una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía dental).
? debe someterse a una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía dental) en los próximos
siete días.
? Si ha tenido un coágulo en una arteria del cerebro (infarto cerebral isquémico) en los últimos 7
días.
? Si padece enfermedades del hígado o del riñón.
? Si ha tenido una alergia o reacción a cualquier medicamento utilizado para tratar su enfermedad.

Durante el tratamiento con Clopidogrel Apotex:
• Informe a su médico si tiene prevista una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía dental).
• Informe a su médico inmediatamente si desarrolla un trastorno (tambien conocido como Púrpura
Trombótica Trombocitopénica o PTT) que incluya fiebre y hematomas (moratones) bajo la piel
que pueden aparecer como puntos rojos localizados, acompañados o no de inexplicable
cansancio extremo, confusión, color amarillo en la piel o los ojos (ictericia) (ver sección 4
“Posibles efectos adversos”)
• Si se corta o se hace una herida, la hemorragia puede tardar más de lo normal en detenerse. Esto
esta relacionado con el modo en que actua el medicamento, ya que este proviene de la capacidad
de la sangre para formar coágulos. Para cortes o heridas de poca importancia, como por ejemplo
cortarse, durante el afeitado, esto no tiene importancia. No obstante, si esta preocupado por su
pérdida de sangre, consulte inmediatamente con su médico (ver sección 4 “Posibles efectos
adversos”).
• Su médico puede pedirle que se haga análisis de sangre.

Niños y adolescentes
Este medicamento no debe administrarse a niños porque no es eficaz.

Toma de Clopidogrel Apotex con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Algunos medicamentos pueden influir en el uso de Clopidogrel Apotex o viceversa.

Debe informar expresamente a su médico si está tomando:
- anticoagulante orales, medicamentos utilizados para reducir la coagulación sanguínea,
- antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos utilizados generalmente para tratar el dolor y/o
la inflamación de músculos o articulaciones,
- heparina, o cualquier otro medicamento inyectable utilizado para disminuir la coagulación
sanguínea, 31
- Omeprazol, esomeprazol o cimetidina, medicamentos para tratar las molestias de estómago,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacino, o cloramfenicol, medicamentos para tratar las
infecciones bacterianas y fúngicas,
- fluoxetina, fluvoxamina, o moclobemida, medicamentos para tratar la depresión,
- carbamazepina, o oxcarbazepina, medicamentos para tratar algunas formas de epilepsia,
- ticlopidina, otro agente antiagregante plaquetario.

Si usted ha sufrido dolor torácico grave (angina inestable o infarto de miocardio), quizás le han
prescrito Clopidogrel Apotex en combinación con ácido acetilsalicílico, sustancia presente en muchos
medicamentos utilizados para aliviar el dolor y bajar la fiebre. Una dosis de ácido acetilsalicílico
administrada esporádicamente (no superior a 1.000 mg en 24 horas) no debe causar ningún problema,
pero el uso prolongado en otras circunstancias debe consultarse con su médico.

Toma de Clopidogrel Apotex con alimentos y bebidas
Clopidogrel Apotex puede tomarse con y sin alimentos.

Embarazo y lactancia
Es preferible no tomar este medicamento durante el embarazo.

Si está embarazada o cree que puede estarlo, debe avisar a su médico o farmacéutico antes de tomar
Clopidogrel Apotex. Si se queda embarazada mientras está tomando Clopidogrel Apotex, consulte a su
médico inmediatamente ya que no se recomienda tomar clopidogrel durante el embarazo.

No debe dar el pecho mientras esté tomando este medicamento.
Si esta usted dando el pecho o planea hacerlo, comuníqueselo a su médico antes de tomar este
medicamento.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que Clopidogrel Apotex altere su capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Clopidogrel Apotex contiene lactosa
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares (p. ej. lactosa), consulte con
él antes de tomar este medicamento.


3. Cómo tomar Clopidogrel Apotex

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o
farmacéutico. En caso de duda consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Si ha sufrido dolor torácico grave (angina inestable o infarto), su médico puede prescribirle 300 mg de
Clopidogrel Apotex (4 comprimidos de 75 mg) para que los tome una única vez al inicio del
tratamiento. Después, la dosis recomendada es de un comprimido de 75 mg de Clopidogrel Apotex al
día, administrado por vía oral, con o sin alimentos, y a la misma hora cada día.

Deberá tomar Clopidogrel Apotex durante el tiempo que su médico continúe prescribiéndoselo.

Si toma más Clopidogrel Apotex del que debe
Contacte con su médico o acuda al servicio de urgencias del hospital más próximo, ya que existe un
mayor riesgo de hemorragia.

Si olvidó tomar Clopidogrel Apotex
Si olvida tomar una dosis de Clopidogrel Apotex, pero se acuerda antes de que hayan transcurrido
12 horas desde el momento en que debía haber tomado la medicación, tome el comprimido
inmediatamente y el siguiente a la hora habitual. 32

Si se olvida durante más de 12 horas, simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome
una dosis doble para compensar un comprimido olvidado.

Si interrumpe el tratamiento con Clopidogrel Apotex

No interrumpa su tratamiento a menos que su médico así se lo indique. Contacte con su médico o
farmacéutico antes de dejar de tomar este medicamento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Clopidogrel Apotex puede tener efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Contacte con su médico inmediatamente te si experimenta:
- fiebre, signos de infección o cansancio extremo. Estos síntomas pueden deberse a un raro
descenso de algunas células de la sangre.
- signos de problemas del hígado, tales como coloración amarilla de la piel y/o los ojos
(ictericia), asociada o no a hemorragia que aparece bajo la piel en forma de puntos rojos y/o
confusión (ver sección 2 “Advertencias y precauciones”)
- hinchazón de la boca o trastornos de la piel tales como sarpullidos y picores, ampollas en la
piel. Estos pueden ser signos de una reacción alérgica.

El efecto adverso más frecuente notificado con Clopidogrel Apotex es la hemorragia. La
hemorragia puede aparecer en el estómago o intestino, magulladuras, hematomas (sangrado anormal o
moratones bajo la piel), hemorragia nasal, sangre en orina. También se han notificado un reducido
número de casos de: hemorragia de los vasos sanguíneos de los ojos, hemorragia intracraneal,
pulmonar o de articulaciones.

Si sufre una hemorragia prolongada mientras está tomando Clopidogrel Apotex
Si se corta o se hace una herida es posible que la hemorragia tarde un poco más de lo normal en
detenerse. Esto está relacionado con el mecanismo de acción del medicamento, ya que previene la
capacidad de la sangre para formar coágulos. Para cortes o heridas de poca importancia, como por
ejemplo cortarse durante el afeitado, esto normalmente no tiene importancia. Sin embargo, si está
preocupado por su hemorragia, consulte con su médico inmediatamente (ver sección 2 “Advertencias
y precauciones”)

Otros efectos adversos incluyen:
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
diarrea, dolor abdominal, indigestión o ardor.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
dolor de cabeza, úlcera de estómago, vómitos, náuseas, estreñimiento, exceso de gases en el estómago
o intestino, erupciones, escozor, mareo, sensación de hormigueo y entumecimiento.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):
vértigo.

Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
ictericia, dolor abdominal grave con o sin dolor de espalda; fiebre, dificultad para respirar, en
ocasiones asociada a tos; reacciones alérgicas generalizadas (por ejemplo, sensación de calor
generalizada con malestar general repentino hasta el desvanecimiento); hinchazón de la boca;
ampollas en la piel, alergia en la piel; inflamación de la mucosa de la boca (estomatitis); disminución 33
de la presión arterial; confusión; alucinaciones; dolor articular; dolor muscular; cambios en el sabor de
las comidas.

Además, su médico puede observar cambios en los resultados de sus análisis de sangre u orina.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de Clopidogrel Apotex

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el blíster,
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Ver las condiciones de conservación en el envase.
Conservar por debajo de 25ºC cuando Clopidogrel Apotex se presenta en blísters
PVC/PE/PVDC/aluminio.
Cuando Clopidogrel Apotex se presenta en cualquier blíster de aluminio no requiere condiciones
especiales de conservación.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Clopidogrel Apotex
El principio activo es clopidogrel. Cada comprimido contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato).

Los demás componentes son los siguientes (ver sección 2 “Clopidogrel Apotex contiene lactosa”):
- Núcleo del comprimido: hidroxipropilcelulosa (E463), manitol (E421), crospovidona
(tipo A), ácido cítrico monohidrato, celulosa microcristalina, macrogol 6000, ácido
esteárico y talco
? Recubrimiento del comprimido: lactosa monohidrato (azúcar de la leche), hipromelosa
(E464), triacetina (E1518), óxido de hierro rojo (E172) y dióxido de titanio (E171).

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Clopidogrel Apotex son de color rosa, redondos y
biconvexos.
Se presentan en envases de cartón que contienen 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ó 100 comprimidos
recubiertos con película en blísters de PVC/PE/PVDC/Aluminio o en blísters de
PA/ALU/PVC/Aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y fabricantes

Titular de la autorización de comercialización:
Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden 34
Los Países Bajos

Fabricantes:
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grecia

Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes
Rodopi Prefecture, Block No 5
Rodopi 69300
Grecia

Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Los Países Bajos

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
NV Apotex SA
Tél/Tel:+32 475.35.40.

Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
Tel: +32 475.35.40
????????
Apotex Europe B.V.
Tel: +31 71. 565.77. 77

Magyarország
Apotex Europe B.V.
Tel: +31 71. 565.77. 77

Ceská republika
Apotex (CR) s.r.o.
Tel:+ 420 234.705.700
Malta
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

Danmark
Apotex Europe B.V.
Tlf:+31 71. 565.77. 77

Nederland
Apotex Nederland B.V.
Tel:+31 71. 52.43.100

Deutschland
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77
Norge
Apotex Europe B.V.
Tlf:+31 71. 565.77. 77

Eesti
Apotex Europe B.V.
Tel: +31 71. 565.77. 77

Österreich
Apotex Europe B.V.
Tel: +31 71. 565.77. 77

????da
NEXUS MEDICALS S.A.
???: +30 210 60.43.706-716
Polska
Apotex Inc. Korporacja Przedstawicielstwo w
Polsce
Tel:+48 22.311.20.00

España
APOTEX ESPAÑA S.L.
Tel:+34 91.486.15.65
Portugal
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

France
NV APOTEX SA
România
Apotex Europe B.V. 35
Tel:+32 475.35.40 Tel:+31 71. 565.77. 77

Ireland
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

Slovenija
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77
Ísland
Apotex Europe B.V.
Sími:+31 71. 565.77. 77
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

Italia
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77
Suomi/Finland
Apotex Europe B.V.
Puh/Tel:+31 71. 565.77. 77

??p???
Apotex Europe B.V.
???:+31 71. 565.77. 77
Sverige
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

Latvija
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77

United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel:+31 71. 565.77. 77


Fecha de la última revisión de este prospecto mes AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/