Prospecto e instrucciones de CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos, compuesto por los principios activos CLOPIDOGREL BESILATO.

1. ¿Qué es CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

Compartir

Ficha técnica de CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos

Nº Registro: 9541002
Descripción clinica: Clopidogrel 75 mg 28 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 75 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 28 comprimidos
Principios activos: CLOPIDOGREL BESILATO
Excipientes: RICINO, ACEITE DE, HIDROGENADO
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-02-2010
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 13-11-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 13-11-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 15-07-2011
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09541002/09541002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09541002/09541002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ACINO PHARMA GmbH
Dirección: Am Windfeld, 35
CP: 83714
Localidad: Miesbach
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.
Dirección: Avda. de Burgos, 16 D - 5ª Planta
CP: 28036
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH 75 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG, 28 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato).
Excipientes: cada comprimido recubierto contiene 3,80 mg de aceite de ricino hidrogenado.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película redondos, biconvexos, de aspecto veteado y color blanco a
blancuzco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

? Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días
antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un
máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

? Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo:
- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto
agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent
después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido
acetilsalicílico (AAS).
- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son
candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
? Adultos y pacientes de edad avanzada
Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

En pacientes con síndrome coronario agudo:
- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de
carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en
combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis
superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis
de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido
formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un
beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1). 3
- Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar
como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en
combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento
con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se
debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse
durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la
administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver
sección 5.1)

Si se olvida una dosis:
- Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los
pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento
que esté normalmente programado.
- Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento
programado y no deberían doblar la dosis.

? Población pediátrica
Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1).

? Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver
sección 4.4).

? Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden
presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)

Forma de administración
Por vía oral.
Puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

? Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
? Insuficiencia hepática grave.
? Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia
intracraneal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia y trastornos hematológicos
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el
tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de
realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que
ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en
pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien
derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS,
heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE),
incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de
detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las
primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la
administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la
intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea
un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la
intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro 4
tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando
clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en
pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e
intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas
cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar
a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT)
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la
administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por
trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas,
disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento
inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis.

Infarto cerebral isquémico reciente
Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días
posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis
recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor
efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del
paciente.

Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una
reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción
es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o
moderados del CYP2C19 (ver sección 4.5 para la lista de inhibidores del CYP2C19, ver también
sección 5.2).

Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto
clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir
diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver
sección 4.2).

Excipientes
Clopidogrel ratiopharm GmbH contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de
estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y
anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).
Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o
la Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un tratamiento a
largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de
hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes
a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver
sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la
agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la
agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de
500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría
producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción
farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de
hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con
precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma
concomitante durante un período de hasta 1 año (ver sección 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no
requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La
administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación
plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica
entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la
administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver
sección 4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos
fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo
de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando
se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver
sección 4.8).

AINE: en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de
clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo,
debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINE, en la actualidad no está claro, si se
produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente,
la administración de clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con
precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes:
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo en el CYP2C19, sería
esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una
reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción
es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores, fuertes o
moderados, del CYP2C19(ver sección 4.4 y 5.2).

Entre los medicamentos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina,
fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina,
carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):
La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien
con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la
exposición del metabolito activo un 45 (dosis de carga) y un 40 (dosis de mantenimiento). El
descenso se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39 (dosis
de carga) y un 21 (dosis de mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción
similar con clopidogrel.

En estudios clínicos y observacionales, se han comunicado datos inconsistentes sobre las
implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de
eventos cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de
omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4).

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o
lansoprazol.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20 (dosis de carga) y un 14
(dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día.
Esto, fue asociado con una reducción de la inhibición de la media de la agregación plaquetaria de un
15 y 11, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con
pantoprazol.

No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago
como los bloqueantes H2 (excepto cimetidina que es un inhibidor del CYP2 C19) o los antiácidos,
interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos:
Se han realizado diversos estudios clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros
medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se
observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta
clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no
se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, o
estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de
digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas
por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de
interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con
enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con
clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos,
betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores
coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que
exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como
medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo,
desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han
mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe
interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel.

Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en los
ensayos clínicos; de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Las reacciones
adversas clínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT
se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en
el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de
los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos estudios clínicos así como
durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer
mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de
cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3 . La incidencia de casos graves fue de similar para
clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más+
AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que
interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. En los pacientes que siguieron con el
tratamiento durante los 5 días previos al bypass aortocoronario, el porcentaje de esta reacción adversa
fue del 9,6 para clopidogrel más+ AAS, y del 6,3 para placebo más+ AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel
más AAS vs. grupo placebo más+ AAS. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los
grupos. Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus
características basales, y el tipo de tratamiento fibrinolítico o tratamiento con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias
cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos.

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o
procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:
frecuentes ( = 1/100 a 1/10); poco frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100); raras ( = 1/10.000 a 1/1.000);
muy raras ( 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Trombocitopenia,
leucopenia,
eosinofilia
Neutropenia,
incluyendo
neutropenia grave
Púrpura trombótica
trombocitopénica
(TTP) (ver
sección 4.4), anemia
aplásica,
pancitopenia,
agranulocitosis,
trombocitopenia
grave,
granulocitopenia,
anemia 8
Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras
Trastornos del
sistema
inmunológico
Enfermedad del
suero, reacciones
anafilactoides
Trastornos
psiquiátricos
Alucinaciones,
confusión
Trastornos del
sistema nervioso
Hemorragia
intracraneal (se han
notificado algunos
casos en los que se
produjo muerte),
cefalea, parestesias,
mareo
Alteración del gusto
Trastornos oculares Hemorragia ocular
(conjuntival, ocular,
retiniana)

Trastornos del oído
y del laberinto
Vértigo
Trastornos
vasculares
Hematoma Hemorragia grave,
hemorragia de
herida quirúrgica,
vasculitis,
hipotensión
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Epistaxis Hemorragia del
tracto respiratorio
(hemoptisis,
hemorragia
pulmonar),
broncoespasmo,
pneumonitis
intersticial
Trastornos
gastrointestinales
Hemorragia
gastrointestinal,
diarrea, dolor
abdominal,
dispepsia
Úlcera gástrica y
úlcera duodenal,
gastritis, vómitos,
náuseas,
estreñimiento,
flatulencia
Hemorragia
retroperitoneal
Hemorragia
gastrointestinal y
retroperitoneal que
puede producir la
muerte, pancreatitis,
colitis (incluyendo
colitis ulcerosa o
linfocítica),
estomatitis
Trastornos
hepatobiliares
Insuficiencia
hepática aguda,
hepatitis, resultados
anormales en las
pruebas de la
función hepática 9
Sistema de
clasificación de
órganos
Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
hematomas Rash, prurito,
hemorragia cutánea
(púrpura)
Dermatitis bullosa
(necrolisis
epidérmica tóxica,
síndrome de
Stevens- Johnson,
eritema
multiforme),
angioedema, rash
eritematoso,
urticaria, eczema,
liquen plano.
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Hemorragia
músculoesquelética
(hemartrosis),
artritis, artralgia,
mialgia
Trastornos renales y
urinarios
Hematuria Glomerulonefritis,
aumento de la
creatinina sérica
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Sangrado en el
lugar de inyección
Fiebre
Exploraciones
complementarias
Aumento del
tiempo de sangría,
disminución del
recuento de
neutrófilos,
disminución del
recuento de
plaquetas


4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y,
en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la
administración de un tratamiento adecuado.
No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere
una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede
revertir los efectos de clopidogrel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina,
Código ATC: B01AC/04.
10
Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria.
Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la
agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del
adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y
12
y la activación posterior del complejo
GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión
irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-
10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende
del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas
diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación
plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son
polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una
inhibición plaquetaria adecuada.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una
inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente
y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de
inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 y 60 . En general, la agregación
plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores
a la suspensión del tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que se
incluyeron más de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y en
los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellos
ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente
( 35 días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida
(EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS
325 mg/día, y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de
pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con
AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por
intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo
relativo (RRR) 8,7 [IC 95 : 0,2 a 16,4]; p=0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes
tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un
nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró
ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8 ) y AAS (6,0 ).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el
beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p=0,003) en los pacientes
incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que
también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7 ; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas
respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3 ; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los
pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente,
clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = -4,0 ; IC:
-22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de
clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes de 75 años.

Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no
está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son
reales, o si son resultado del azar.
11
Síndrome coronario agudo

El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-
ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas
siguientes al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los
pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas
cardíacos elevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los
pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de
75 mg/día; N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS
(75 - 325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un
período de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6 ) recibieron tratamiento
concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del
90 de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio
afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM
o ictus] fue de 582 (9,3 ) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4 ) en el grupo tratado
con placebo, con una RRR del 20 (IC 95 de 10 - 28 ; p=0,00009) para el grupo tratado con
clopidogrel (RRR del 17 cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29
cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin
stent y de un 10 cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron
nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22
(IC: 8,6; 33,4); 32 (IC: 12,8; 46,4); 4 (IC: -26,9; 26,7); 6 (IC: -33,5; 34,3) y 14 (IC: -31,6;
44,2) durante los intervalos del ensayo 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9, 9 – 12 meses, respectivamente. Por
tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel + AAS no se
aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de
tratamiento trombolítico (RRR = 43,3 ; IC: 24,3 ; 57,5 ) y de inhibidores del GPIIb/IIIa
(RRR = 18,2 ; IC: 6,5 ; 28,3 ).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia
refractaria) fue de 1.035 (16,5 ) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8 ) en el grupo
tratado con placebo, con una RRR del 14 (IC 95 de 6 - 21 , p=0,0005) para el grupo tratado con
clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de
la incidencia de IAM [287 (4,6 en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8 ) en el grupo
tratado con placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina
inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de
miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad,
sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis
post-hoc realizado en 2.172 pacientes (17 del total de la población del CURE) sometidos a la
colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo,
conseguía una RRR significativa de 26,2 a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte
CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9 para la segunda covariable principal
(muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este
subgrupo de pacientes se mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea
con los resultados generales de los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos
cardiovasculares tanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa,
fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó
independientemente de la dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).
12
Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del
segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y
COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST
de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron
clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en
combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente
fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante
30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con
el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la
angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue
la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un
19,7 de mujeres y un 29,2 de pacientes 65 años. Un total de 99,7 de los pacientes recibieron
fibrinolíticos (fibrino específicos: 68,7 , no fibrino específicos: 31,1 ), un 89,5 heparina, un
78,7 betabloqueantes, un 54,7 inhibidores de ECA y un 63 estatinas.

El 15,0 de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7 en el grupo placebo alcanzaron la
variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7 y una reducción de la
probabilidad del 36 a favor de clopidogrel (95 CI: 24, 47 ; p 0,001), relacionado
principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio
fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización
del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de
24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG
(elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel
(75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días
o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y
la primera aparición de reinfarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8 de mujeres, un
58,4 pacientes = 60 años (26 = 70 años) y un 54,5 de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7
(p=0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9 (p=0,002) que
representan una reducción absoluta del 0,5 y 0,9 , respectivamente. Este beneficio fue consistente
con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

Población pediátrica
En un estudio de escalado de dosis en 86 neonatos o lactantes hasta 24 meses con riesgo de trombosis
(PICOLO), se evaluó clopidogrel a dosis consecutivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg en neonatos y
lactantes, y 0,15 mg/kg sólo en neonatos. La dosis de 0,2 mg/kg consiguió un porcentaje medio de
inhibición del 49,3 (5 µM agregación plaquetaria inducida por ADP) que fue comparable al de
adultos que toman 75 mg/día de Plavix.

En un estudio aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos (CLARINET), con 906 pacientes
pediátricos (neonatos y lactantes) con enfermedad cardiaca congénita cianótica paliada con una fístula
arteriopulmonar sistémica, se aleatorizaron para recibir 0,2 mg/kg (n=467) o placebo (n=439) junto
con terapia anterior concomitante hasta la segunda intervención. El tiempo medio entre la paliación
con la fístula y la primera administración del fármaco del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el
88 de los pacientes recibieron concomitantemente ASA (en un rango de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo
diferencia significativa entre los grupos en el criterio principal de muerte, trombosis de fístula o
intervención cardiaca antes de los 120 días de edad después de un acontecimiento considerado de
naturaleza trombótica (89 [19,1] para el grupo con clopidogrel y 90 [20,5 ] para el grupo placebo
(ver sección 4.2). Hemorragia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ambos
grupos clopidogrel y placebo; sin embargo no hubo diferencia significativa en el índice de hemorragia
entre los dos grupos. En un seguimiento de seguridad a largo plazo de este estudio, 26 pacientes con la 13
fístula colocada todavía con un año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. No se
observaron nuevos problemas de seguridad durante este seguimiento a largo plazo.

Los estudios CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución de clopidogrel. En un
estudio de biodisponibilidad relacionado en adultos, la solución de clopidogrel mostró un índice de
absorción similar o ligeramente superior del principal metabolito circulante (inactivo) comparado con
el comprimido autorizado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75
mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterados (aproximadamente 2,2-
2,5 ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos
después de la dosis. La absorción es al menos del 50 calculada en función de la excreción urinaria de
los metabolitos de clopidogrel.

Distribución
Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a
proteínas plasmáticas humanas (98 y 94, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para
un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo
Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza
principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la
hidrólisis en su derivado carboxílico (85 de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los
múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-
clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la
formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clorpidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está
mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado
in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la
agregación plaquetaria.

La C
max
del metabolito activo es doble tras una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, que
tras cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La C
max
aparece aproximadamente de 30 a 60
minutos después de la administración.

Eliminación
Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con
14
C en humanos, aproximadamente el 50 se excreta
por orina y aproximadamente el 46 por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración.
Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6
horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras
administración de dosis únicas y repetidas.
14
Farmacogenética
CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-
clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel,
medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo
CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos
CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la
mayoría de los alelos de función reducida en metabolizadores lentos caucásicos (85) y asiáticos
(99). Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen
CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8. Las frecuencias publicadas para los metabolizadores lentos del
CYP2C19 son aproximadamente del 2 de caucásicos, el 4 de negros y el 14 de chinos. Existen
pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Un estudio cruzado, en 40 sujetos sanos, 10 sujetos por cada uno de los cuatro grupos de
metabolizadores de CYP2C19 (ultrarápido, rápido, intermedio y lento), evaluó las respuestas
farmacocinéticas y antiplaquetarias utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de
150 mg/día, cada uno durante un total de 5 días (estado estable). No se observó ninguna diferencia
sustancial en la exposición al metabolito activo y la media de inhibición de la agregación plaquetaria
(IAP), entre los metabolizadores ultrarápidos, rápidos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la
exposición al metabolito activo fue reducida en un 63-71 comparado con los metabolizadores
rápidos. Después del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, las respuestas antiplaquetarias se
redujeron en los metabolizadores lentos con un IAP medio (5 µ M ADP) del 24 (24 horas) y el 37
(Día 5) en comparación con los metabolizadores rápidos con un IAP del 39 (24 horas) y el 58
(Día 5) y los metabolizadores intermedios con el 37 (24 horas) y el 60 (Día 5). Cuando los
metabolizadores lentos recibieron el régimen de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo
fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue el 32 (24 horas) y el 61
(Día 5), los cuales fueros superiores a los de los metabolizadores lentos que recibieron el régimen de
300 mg/75 mg, y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores CYP2C19 que estaban
recibiendo el régimen de 300 mg/75 mg. No se ha establecido, en los ensayos con resultados clínicos,
un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes.

Consistentemente con estos resultados, un meta-análisis en el que se incluyeron 6 estudios con 335
sujetos tratados con clopidogrel en estado estacionario, mostró que la exposición al metabolito activo
se redujo un 28 para los metabolizadores intermedios, y un 72 para metabolizadores lentos,
mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 µ M ADP) se redujo con diferencias en el
IAP del 5,9 y el 21,4 , respectivamente, cuando se comparó con los metabolizadores rápidos.

La influencia del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes tratados con
clopidogrel no ha sido evaluada estudios prospectivos, aleatorizados, controlados. No obstante ha
habido algunos análisis retrospectivos, para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel
para los cuales hay resultados genotípicos: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI
28 (n=227), TRITON TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como un número de estudios de
cohorte publicados.

En el TRITON TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) el grupo combinado
de pacientes con estatus metabolizador intermedio o lento tuvo una tasa más alta de acontecimientos
cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebro-vascular) o trombosis stent
comparado con los metabolizadores rápidos.

En el CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó una tasa superior de
acontecimientos, sólo en los metabolizadores lentos, en comparación con los metabolizadores rápidos.

En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk), no se observó ningún
aumento en el número de acontecimientos basado en el estatus metabolizador.
15
Ninguno de estos análisis fue de un tamaño adecuado como para detectar diferencias en los resultados
de metabolizadores lentos.

Poblaciones especiales

La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones
especiales.

Insuficiencia renal
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria
inducida por ADP fue menor (25) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la
prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les
administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática
Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia
hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos.
La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Raza
La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 lentos e
intermedios varían en función de la raza/etnia (ver farmacogenética). En la literatura, son limitados los
datos sobre poblaciones asiáticas están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de
este CYP sobre la respuesta clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con
mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que
conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos
de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó
ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis
terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos
babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a
ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de
al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró
actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y
hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en
período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios
farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado
que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir
un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

16
6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Macrogol 6000
Celulosa, microcristalina (E460)
Crospovidona tipo A
Aceite de ricino, hidrogenado

Recubrimiento con película:
Macrogol 6000
Etilcelulosa (E462)
Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de Alu/Alu con 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película
envasados en estuches de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Archie Samuel s.r.o.
Slunná 16
61700 Brno
República Checa


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/541/001– Estuches de cartón de 14 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/002– Estuches de cartón de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/003– Estuches de cartón de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/004– Estuches de cartón de 5x1 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/005– Estuches de cartón de 84 comprimidos recubiertos con película en blísters de 17
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/006– Estuches de cartón de 90 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/007– Estuches de cartón de 100 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.
EU/1/09/541/008– Estuches de cartón de 7 comprimidos recubiertos con película en blísters de
Aluminio/Aluminio.


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

28/07/2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos : http://www.ema.europa.eu/ 18


ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 19
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Alemania


B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

? CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

? CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

? OTRAS CONDICIONES

Sistema de farmacovigilancia
El titular de la autorización de comercialización debe garantizar que el sistema de farmacovigilancia,
incluida en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, se encuentra instaurado y en
funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante la todo el tiempo que
permanezca en el mercado.

Plan de gestión de riesgos
No procede.
La solicitud se basa en un medicamento de referencia para el que no se han identificado problemas de
seguridad que requieran actividades adicionales de minimización del riesgo.

IPSs
El calendario de envío de los Informes Periódicos de Seguridad (IPSs) debe seguir el calendario de
IPSs del producto de referencia.

20


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 21


A. ETIQUETADO 22

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ENVASE EXTERIOR


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Clopidogrel


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene aceite de ricino hidrogenado. Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

7 comprimidos recubiertos con película
14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
50 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película
100 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

23

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Archie Samuel s.r.o.
Slunná 16
61700 Brno
República Checa


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/541/001 14 comprimidos
EU/1/09/541/002 28 comprimidos
EU/1/09/541/003 30 comprimidos
EU/1/09/541/004 50 comprimidos
EU/1/09/541/005 84 comprimidos
EU/1/09/541/006 90 comprimidos
EU/1/09/541/007 100 comprimidos
EU/1/09/541/008 7 comprimidos

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg 24

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Clopidogrel


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Archie Samuel s.r.o.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS

25


B. PROSPECTO 26
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Clopidogrel

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque
tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier
efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Clopidogrel ratiopharm GmbH y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Clopidogrel ratiopharm GmbH
3. Cómo tomar Clopidogrel ratiopharm GmbH
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Clopidogrel ratiopharm GmbH
6. Información adicional


1. QUÉ ES CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Clopidogrel ratiopharm GmbH contiene el principio activo clopidogrel, que pertenece a un grupo de
medicamentos denominados antiagregantes plaquetarios. Las plaquetas (también llamadas
trombocitos) son unas células muy pequeñas que se agregan cuando la sangre se coagula. Los
medicamentos antiagregantes plaquetarios al prevenir dicha agregación, reducen la posibilidad de que
se produzcan coágulos sanguíneos (un proceso denominado trombosis).

Clopidogrel ratiopharm GmbH se administra para prevenir la formación de coágulos sanguíneos
(trombos) en vasos sanguíneos (arterias) endurecidos, un proceso conocido como aterotrombosis, y
que puede provocar efectos aterotrombóticos (como infarto cerebral, infarto de miocardio o muerte).

Se le ha prescrito Clopidogrel ratiopharm GmbH para ayudar a prevenir la formación de coágulos
sanguíneos y reducir el riesgo de estos acontecimientos graves ya que:
- Usted sufre un proceso que produce el endurecimiento de las arterias (también
denominado aterotrombosis), y
- Usted ha sufrido previamente un infarto de miocardio, un infarto cerebral o sufre una
enfermedad denominada enfermedad arterial periférica (alteración del flujo sanguíneo en
los brazos o las piernas causada por oclusiones vasculares) o
- Usted ha sufrido un tipo de dolor torácico grave, conocido como “angina inestable” o
“infarto de miocardio”. Para el tratamiento de esta enfermedad, su médico puede tener
que colocar un stent en la arteria obstruida o estrechada para restablecer el flujo
sanguíneo adecuado. Es posible que su médico también le haya prescrito ácido
acetilsalicílico (sustancia presente en muchos medicamentos utilizados para aliviar el
dolor y bajar la fiebre, así como para prevenir la formación de coágulos sanguíneos).


2. ANTES DE TOMAR CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH

No tome Clopidogrel ratiopharm GmbH
? Si es alérgico (hipersensible) a clopidogrel o a cualquiera de los demás componentes de
Clopidogrel ratiopharm GmbH; 27
? Si padece una hemorragia activa, como una úlcera de estómago o hemorragia en el
cerebro;
? Si sufre una enfermedad grave del hígado.

Si cree que algo de esto puede afectarle, o si tiene alguna duda, consulte a su médico antes de tomar
Clopidogrel ratiopharm GmbH.

Tenga especial cuidado con Clopidogrel ratiopharm GmbH
Antes de empezar el tratamiento con Clopidogrel ratiopharm GmbH informe a su médico si se
encuentra en alguna de las situaciones descritas a continuación:
? Si tiene riesgo de sufrir una hemorragia (sangrado) porque:
- Padece una enfermedad que implica un riesgo de hemorragias internas (como una úlcera
de estómago).
- Padece una anomalía sanguínea que le predispone a sufrir hemorragias internas
(hemorragias en tejidos, órganos o articulaciones del organismo).
- Ha sufrido una herida grave recientemente.
- Se ha sometido recientemente a una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía dental).
- Debe someterse a una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía dental) en los próximos
siete días.

? Si ha tenido un coágulo en una arteria del cerebro (infarto cerebral isquémico) en los
últimos 7 días.
? Si padece enfermedades del hígado o del riñón.

Durante el tratamiento con Clopidogrel ratiopharm GmbH:
? Informe a su médico si tiene prevista una intervención quirúrgica (incluyendo cirugía
dental).
? Informe a su médico inmediatamente si desarrolla un trastorno (tambien conocido como
Púrpura Trombótica Trombocitopénica o PTT) que incluya fiebre y hematomas
(moratones) bajo la piel que pueden aparecer como puntos rojos localizados,
acompañados o no de inexplicable cansancio extremo, confusión, color amarillo en la piel
o los ojos (ictericia) (ver sección 4 “POSIBLES EFECTOS ADVERSOS”).
? Si se corta o se hace una herida, la hemorragia puede tardar más de lo normal en
detenerse. Esto esta relacionado con el modo en que actua el medicamento, ya que este
previene de la capacidad de la sangre para formar coágulos. Para cortes o heridas de poca
importancia, como por ejemplo cortarse durante el afeitado, esto no tiene importancia. No
obstante, si esta preocupado por su pérdida de sangre, consulte inmediatamente con su
médico (ver sección 4 “POSIBLES EFECTOS ADVERSOS”).
? Su médico puede pedirle que se haga análisis de sangre.

Niños y adolescentes
Clopidogrel ratiopharm GmbH no debe administrarse a niños ni adolescentes.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está usando o ha usado recientemente, otros medicamentos,
incluso los adquiridos sin receta.
Algunos medicamentos pueden influir en el uso de Clopidogrel ratiopharm GmbH o viceversa.


Debe informar expresamente a su médico si está tomando:
- anticoagulante orales, medicamentos utilizados para disminuir la coagulación sanguínea,
- antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos utilizados generalmente para tratar el dolor y/o la
inflamación de músculos o articulaciones,
- heparina, o cualquier otro inyectable medicamento utilizado para disminuir la coagulación sanguínea,
- omeprazol, esomeprazol o cimetidina, medicamentos para tratar las molestias de estómago, 28
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacino, o cloramfenicol, medicamentos para tratar las infecciones
bacterianas y fúngicas.
- fluoxetina, fluvoxamina, o moclobemida, medicamentos para tratar la depresión,
- carbamazepina, o oxcarbazepina, medicamentos para tratar algunas formas de epilepsia,
- ticlopidina, otro agente antiagregante plaquetario.

Si usted ha sufrido dolor torácico grave (angina inestable o infarto de miocardio), quizás le han
prescrito Clopidogrel ratiopharm GmbH en combinación con ácido acetilsalicílico, sustancia presente
en muchos medicamentos utilizados para aliviar el dolor y bajar la fiebre. Una dosis de ácido
acetilsalicílico administrada esporádicamente (no superior a 1.000 mg en 24 horas) no debe causar
ningún problema, pero el uso prolongado en otras circunstancias debe consultarse con su médico.

Toma de Clopidogrel ratiopharm GmbH con los alimentos y bebidas
Clopidogrel ratiopharm GmbH puede tomarse con y sin alimentos.

Embarazo y lactancia
Es preferible no tomar este medicamento durante el embarazo.

Si está embarazada o cree que puede estarlo, debe avisar a su médico o farmacéutico antes de tomar
Clopidogrel ratiopharm GmbH. Si se queda embarazada mientras está tomando Clopidogrel
ratiopharm GmbH, consulte a su médico inmediatamente ya que no se recomienda tomar clopidogrel
durante el embarazo.

No debe dar el pecho mientras esté tomando este medicamento.
Si esta usted dando el pecho o planea hacerlo, comuníqueselo a su médico antes de tomar este
medicamento.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que Clopidogrel ratiopharm GmbH altere su capacidad de conducir o manejar
maquinaria.

Información importante sobre algunos de los componentes de Clopidogrel ratiopharm GmbH:
Clopidogrel ratiopharm GmbH también contiene aceite de ricino hidrogenado por lo que puede
producir molestias de estómago y diarrea.


3. CÓMO TOMAR CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH

Siga exactamente las instrucciones de administración de Clopidogrel ratiopharm GmbH indicadas por
su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Si ha sufrido dolor torácico grave (angina inestable o infarto), su médico puede prescribirle 300 mg de
Clopidogrel ratiopharm GmbH (4 comprimidos de 75 mg) para que los tome una única vez al inicio
del tratamiento. Después, la dosis normal es de un comprimido de 75 mg de Clopidogrel ratiopharm
GmbH al día, administrado por vía oral, con o sin alimentos, y a la misma hora cada día.

Deberá tomar Clopidogrel ratiopharm GmbH durante el tiempo que su médico continúe
prescribiéndoselo.

Si toma más Clopidogrel ratiopharm GmbH del que debiera
Contacte con su médico o acuda al servicio de urgencias del hospital más próximo, ya que existe un
mayor riesgo de hemorragia.

Si olvidó tomar Clopidogrel ratiopharm GmbH 29
Si olvida tomar una dosis de Clopidogrel ratiopharm GmbH, pero se acuerda antes de que hayan
transcurrido 12 horas desde el momento en que debía haber tomado la medicación, tome el
comprimido inmediatamente y el siguiente a la hora habitual. Si se olvida durante más de 12 horas,
simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar la
dosis olvidada.

Si interrumpe el tratamiento con Clopidogrel ratiopharm GmbH
No interrumpa su tratamiento a menos que su médico así se lo indique. Contacte con su médico o
farmacéutico antes de dejar de tomar este medicamento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Clopidogrel ratiopharm GmbH puede tener efectos adversos,
aunque no todas las personas los sufran.

La frecuencia de posibles efectos adversos que se relaciona a continuación esta definida utilizando la
siguiente convención:
? muy frecuentes (afectan a más de 1 paciente de cada 10)
? frecuentes (afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 100)
? poco frecuentes (afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 1.000)
? raros (afectan a entre 1 y 10 pacientes de cada 10.000)
? muy raros (afectan a menos de 1 paciente de cada 10.000)
? frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles)

Contacte con su médico inmediatamente si experimenta:
- fiebre, signos de infección o cansancio grave. Estos síntomas pueden deberse a un
raro descenso de algunas células de la sangre.
- Signos de problemas del hígado, tales como coloración amarilla de la piel y/o los
ojos (ictericia), asociada o no a hemorragia que aparece bajo la piel como puntos
rojos y/o confusión (ver sección 2 “Tenga especial cuidado con Clopidogrel
ratiopharm GmbH”).
- Hinchazón de la boca o trastornos de la piel tales como sarpullidos y picores,
ampollas en la piel. Estos pueden ser signos de una reacción alérgica.

El efecto adverso más frecuente notificado con clopidogrel es la hemorragia. La hemorragia puede
aparecer en el estómago o intestino, magulladuras, hematomas (sangrado anormal o moratones bajo la
piel), hemorragia nasal, sangre en orina. También se han notificado un reducido número de casos de:
hemorragia de los vasos sanguíneos de los ojos, hemorragia intracraneal, pulmonar o de articulaciones.

Si sufre una hemorragia prolongada mientras está tomando Clopidogrel ratiopharm GmbH.
Si se corta o se hace una herida es posible que la hemorragia tarde un poco más de lo normal en
detenerse. Esto está relacionado con el mecanismo de acción del medicamento, ya que previene la
capacidad de la sangre para formar coágulos. Para cortes o heridas de poca importancia, como por
ejemplo cortarse durante el afeitado, esto normalmente no tiene importancia. Sin embargo, si está
preocupado por su hemorragia, consulte con su médico inmediatamente (ver sección 2 “Tenga especial
cuidado con Clopidogrel ratiopharm GmbH”)

Otros efectos adversos notificados con Clopidogrel ratiopharm GmbH son:
Efectos adversos frecuentes:
Diarrea, dolor abdominal, indigestión o ardor.

Efectos adversos poco frecuentes: 30
Dolor de cabeza, úlcera de estómago, vómitos, náuseas, estreñimiento, exceso de gases en el estómago
o intestino, erupciones, escozor, mareo, sensación de hormigueo y entumecimiento.

Efectos adversos raros:
Vértigo.

Efectos adversos muy raros:
Ictericia, dolor abdominal grave con o sin dolor de espalda; fiebre, dificultad para respirar, en
ocasiones asociada a tos; reacciones alérgicas generalizadas; hinchazón de la boca; ampollas en la piel,
alergia en la piel; inflamación de la mucosa de la boca (estomatitis); disminución de la presión arterial;
confusión; alucinaciones; dolor articular; dolor muscular; cambios en el sabor de las cosas.
Además su médico puede observar cambios en los resultados de sus análisis de sangre u orina.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH

Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Clopidogrel ratiopharm GmbH después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y
en el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No utilice Clopidogrel ratiopharm GmbH si observa cualquier signo visible de daño en el blíster o en
los comprimidos recubiertos con película.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
deshacerse de los envases y medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio
ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Clopidogrel ratiopharm GmbH

El principio activo es clopidogrel. Cada comprimido contiene 75 mg de clopidogrel (en forma de
besilato).

Los demás componentes son:

Núcleo del comprimido:
Macrogol 6000
Celulosa, microcristalina (E460)
Crospovidona tipo A
Aceite de ricino, hidrogenado

Recubrimiento con película:
Macrogol 6000
Etilcelulosa (E462)
Dióxido de titanio (E171)
31
Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Clopidogrel ratiopharm GmbH son redondos,
biconvexos, de aspecto veteado y color blanco a blancuzco. Se presentan en envases de cartón de 7,
14, 28, 30, 50, 84, 90 y 100 comprimidos en blísters de aluminio. Puede que solamente estén
comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Archie Samuel s.r.o.
Slunná 16
61700 Brno
República Checa

Responsable de la fabricación

Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Strasse 3
89143 Blaubeuren
Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Tel: +49 731 402 02

????????
???? ?? ?????????? ? ???????? ????
Te ?: +359 2 489 95 82

Magyarország
Teva Magyarország Zrt.
Tel.: +36 1 288 64 00

Ceská republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111

Malta
Drugsales Ltd.
Tel: +356 21 419070

Danmark
Teva Denmark ApS
Tlf: +45 44 98 55 11

Nederland
ratiopharm Nederland B.V.
Tel: +31 800 0228 400

Deutschland
ratiopharm GmbH
Tel: +49 731 402 02

Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66 77 55 90

Eesti
UAB Sicor Biotech Eesti filiaal
Tel: +372 661 0801

Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1 97 007

????da
Teva ????? ?. ?.
???: +30 210 72 79 099

Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 345 93 00

España
ratiopharm España, S.A.
Tél: +34 91 567 29 70
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 423 59 10

France România 32
Teva Santé SAS
Tél: +33 1 55 91 78 00

Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +40 21 230 65 24

Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 51 321740

Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 1 58 90 390

Ísland
Teva UK Limited, Bretland
Sími: +44 1323 501 111

Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland
ratiopharm Oy
Puh/Tel: +358 20 180 5900

??p???
Teva ????? ?. ?., ????da
???: +30 210 72 79 099

Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42 12 11 00

Latvija
UAB Sicor Biotech fili ale Latvij a
Tel: +371 677 849 80

United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 1323 501 111

Lietuva
UAB Sicor Biotech
Tel: +370 5 266 0203
Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento http://www.ema.europa.eu/.