Prospecto e instrucciones de EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos, compuesto por los principios activos RILPIVIRINA, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO, EMTRICITABINA.

1. ¿Qué es EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Nº Registro: 11737001
Descripción clinica: Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir 200 mg/25 mg/245 mg 30 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 200 mg/25 mg/245 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 30 comprimidos
Principios activos: RILPIVIRINA, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO, EMTRICITABINA
Excipientes: LACTOSA MONOHIDRATO, POLISORBATO 20, CROSCARMELOSA SODICA, ALMIDON DE MAIZ PREGELATINIZADO
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 30-01-2013
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 26-01-2012
Fecha de último cambio de situación de registro: 26-01-2012
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 26-01-2012
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/11737001/11737001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/11737001/11737001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL LTD.
Dirección: Granta Park. Abington
CP: CB216GT
Localidad: Cambridge
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: GILEAD SCIENCES, S.L.
Dirección: Vía de los Poblados, 3 ef 7/8 plta 6ª - Pque Empresarial Cristalia,
CP: 28033
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina
(como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Excipientes con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 277 mg de lactosa monohidrato y 4 microgramos
de laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color rosa violáceo, con forma de cápsula, de dimensiones
19 mm x 8,5 mm, grabado en una de las caras con “GSI” y liso en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eviplera está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH-1) sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a los inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTI), tenofovir o emtricitabina, y con una carga
viral de ARN del VIH-1 = 100.000 copias/ml (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia genotípica y/o los
antecedentes de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el
VIH.

Posología
Adultos: La dosis recomendada de Eviplera es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.
Eviplera se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Eviplera,
o sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de
emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica de
estos medicamentos.

Si un paciente omite una dosis de Eviplera dentro de las 12 horas desde la hora normal de
administración, debe tomar Eviplera lo antes posible con alimentos, y continuar la pauta habitual de
administración. Si un paciente omite una dosis de Eviplera más de 12 horas, no debe tomar la dosis
omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si un paciente vomita dentro de las 4 horas después de tomar Eviplera, debe tomar otro comprimido de
Eviplera con alimentos. Si vomita después de 4 horas de tomar Eviplera, no es necesario que tome
otra dosis de Eviplera hasta la siguiente dosis pautada de forma regular.

Ajuste de la dosis: Si se administra Eviplera concomitantemente con rifabutina, se recomienda tomar
un comprimido adicional de 25 mg de rilpivirina al día concomitantemente con Eviplera, durante toda
la duración de la administración concomitante de rifabutina (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años. Eviplera
se debe administrar con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: El tratamiento con Eviplera dio lugar a un pequeño aumento precoz de los niveles
séricos medios de creatinina, que permanecieron estables a lo largo del tiempo y que no se considera
clínicamente relevante (ver sección 4.8).

Los datos limitados procedentes de estudios clínicos apoyan la pauta posológica de una dosis diaria de
Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). Sin
embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes emtricitabina
y tenofovir disoproxil fumarato de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en
pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si los beneficios potenciales del
tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se recomienda utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
(aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no
es posible lograr con el comprimido combinado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: Hay información limitada acerca del uso de Eviplera en pacientes con
insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación A o B de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). No se
requiere un ajuste de dosis de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
Eviplera se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha
estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no
se recomienda utilizar Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento de Eviplera en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la
hepatitis B (VHB), se debe monitorizar cuidadosamente a estos pacientes para detectar evidencias de
agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en niños menores de
18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se
puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración
Eviplera se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). Se recomienda
tragar el comprimido de Eviplera entero con agua. El comprimido recubierto con película no se debe
masticar ni machacarse, ya que ello podría afectar a la absorción de Eviplera.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eviplera no se debe administrar concomitantemente con los siguientes medicamentos, ya que puede
producirse una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido a una
inducción de las enzimas CYP3A o a un aumento del pH gástrico), lo que puede provocar una pérdida
del efecto terapéutico de Eviplera:
• los antiepilépticos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
• los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina
• los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol
• el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto en tratamiento con dosis única
• la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura el VIH y que sigue
existiendo un riesgo de transmitirlo a otras personas mediante contacto sexual o contaminación con
sangre cuando se está tomando Eviplera. Se debe continuar utilizando precauciones adecuadas para
prevenir la transmisión del VIH.

Fracaso virológico y desarrollo de resistencia
No se ha evaluado Eviplera en pacientes con fracaso virológico previo a ninguna otra terapia
antirretroviral. No existen datos suficientes para justificar el uso en pacientes con fracaso previo de
los NNRTI. Las pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencia deben guiar el uso de
Eviplera (ver sección 5.1).

En el análisis combinado de eficacia de los dos ensayos clínicos de fase III (C209 [ECHO] y C215
[THRIVE]) durante 96 semanas, los pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
+ rilpivirina que presentaban una carga viral basal de ARN del VIH-1 100.000 copias/ml tuvieron un
mayor riesgo de fracaso virológico (17,6 con rilpivirina frente a 7,6 con efavirenz) en
comparación con los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH-1 = 100.000 copias/ml
(5,9 con rilpivirina frente a 2,4 con efavirenz). La tasa de fracaso virológico en los pacientes
tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina en las semanas 48 y 96 fue del
9,5 y del 11,5 respectivamente, y del 4,2 y del 5,1 en el grupo tratado con
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz. La diferencia en la tasa de nuevos fracasos
virológicos desde la semana 48 hasta la semana 96 entre la rilpivirina y el efavirenz no fue
estadísticamente significativa. Los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH-1
100.000 copias/ml que sufrieron fracaso virológico presentaron una tasa más alta de resistencia
emergente con el tratamiento para los NNRTI. Más pacientes que presentaron fracaso virológico con
rilpivirina desarrollaron resistencia asociada a lamivudina/emtricitabina que los pacientes que
presentaron fracaso virológico con efavirenz (ver sección 5.1).

Cardiovascular
En dosis supraterapéuticas (75 mg y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con
prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG) (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2).
Rilpivirina en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente
importante sobre el QTc. Eviplera se debe usar con precaución cuando se administre
concomitantemente con medicamentos asociados a un riesgo conocido de Torsade de Pointes.

Administración concomitante de otros medicamentos
No se debe administrar Eviplera concomitantemente con otros fármacos que contengan emtricitabina,
tenofovir disoproxil fumarato u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). No se
debe administrar Eviplera concomitantemente con rilpivirina hidrocloruro, a menos que sea necesario
para el ajuste de la dosis con rifabutina (ver secciones 4.2 y 4.5). No se debe administrar Eviplera
concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Administración concomitante de Eviplera y didanosina: No se recomienda dado que la exposición
sistémica a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir
disoproxil fumarato, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas 5
con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en
algunos casos mortales.

Insuficiencia renal
No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
(aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no
es posible lograr con el comprimido combinado (ver secciones 4.2 y 5.2). Se debe evitar el uso de
Eviplera en caso de administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver
sección 4.5). Si el uso concomitante de Eviplera y fármacos nefrotóxicos es inevitable, hay que
controlar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

Se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y
tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en
la práctica clínica (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la
terapia con Eviplera y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato
sérico) cada cuatro semanas durante el primer año y luego cada tres meses. En pacientes que
presentan riesgo de insuficiencia renal, incluyendo pacientes que hayan experimentado previamente
acontecimientos renales mientras recibían adefovir dipivoxil, se debe considerar monitorizar con más
frecuencia la función renal.

Si el valor del fosfato sérico es 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye
a 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Eviplera, la evaluación de la función renal ha de
repetirse dentro del plazo de una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio y
glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Dado que Eviplera es un producto
combinado y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el
tratamiento con Eviplera tiene que interrumpirse en los pacientes que presentan una disminución
confirmada del aclaramiento de creatinina a 50 ml/min o disminución del fosfato sérico
a 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). En caso de que esté indicada la interrupción del tratamiento con uno de
los componentes de Eviplera, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles
preparaciones separadas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato.

Efectos óseos
En un subestudio con absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) para los dos ensayos de
fase III (C209 y C215) se investigó el efecto de rilpivirina en comparación con un control, de forma
general y según la pauta de base, sobre los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) y el contenido
mineral óseo (CMO) de todo el cuerpo en las semanas 48 y 96. Los subestudios con DEXA mostraron
que las reducciones, de escasa magnitud, pero estadísticamente significativas, en la DMO y el CMO
de todo el cuerpo con respecto a la situación basal eran similares para rilpivirina y el control en las
semanas 48 y 96. No se observaron diferencias en el cambio en la DMO y el CMO de todo el cuerpo
con respecto a la situación basal entre rilpivirina y el control ni en la población general ni en los
pacientes tratados con una pauta de base que incluía tenofovir disoproxil fumarato.

En un ensayo clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con
estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naïve, se observó una pequeña
disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el
grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la DMO de la columna vertebral y
los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las
144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo
hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades
óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden estar asociadas con
tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe
realizar la consulta adecuada. 6

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C
Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor
de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo óptimo de la
infección por el VIH en pacientes coinfectados con el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos
medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera para el tratamiento de la infección crónica por
VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a
VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede estar
asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Se debe monitorizar cuidadosamente a los
pacientes coinfectados con VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Eviplera mediante un
seguimiento clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el
tratamiento. Si es adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se
recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya
que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en pacientes con trastornos hepáticos
significativos subyacentes. No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con
insuficiencia hepática. Emtricitabina no se metaboliza de forma significativa por parte de las enzimas
hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser limitada. No se requiere
ajuste de la dosis de rilpivirina hidrocloruro en los pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada (puntuación A o B de CPT). No se ha estudiado Rilpivirina hidrocloruro en pacientes con
insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT). La farmacocinética de tenofovir ha sido
estudiada en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Es poco probable que se requiera un ajuste de la dosis para Eviplera en pacientes que presentan
insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2 y 5.2). Eviplera se debe usar con precaución
en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) y no se recomienda su
uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de CPT).

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una
frecuencia mayor de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada
(TARC) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de
empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o
suspensión del tratamiento.

Acidosis láctica
Se ha notificado acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con el uso de análogos
de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consisten en
manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico,
pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o
síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y
puede estar asociada con pancreatitis, fracaso hepático o renal. En general, la acidosis láctica tuvo
lugar al cabo de unos meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos se debe interrumpir en caso de hiperlactacidemia
sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los
valores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo
mujeres obesas) que presentan hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para
hepatopatía y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes
coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar
un especial riesgo.

Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con mayor riesgo.

Lipodistrofia
Se ha asociado la TARC con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con
VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El
conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible
conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y
el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado
un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales, tales como la edad avanzada, y con factores
relacionados con el medicamento, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y
trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de
redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en
suero, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere
clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Disfunción mitocondrial
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan un grado
variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés
VIH negativos expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos.
Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y
trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo
transitorias. Se han notificado algunos casos de trastornos neurológicos de aparición tardía
(hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si los trastornos
neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de
nucleósidos o nucleótidos, incluso los niños VIH negativos, se deben someter a un seguimiento clínico
y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una
posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales
actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión
vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune
Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede
aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y
provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas
reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.
Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones
micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe
evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su
aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio
del tratamiento.

Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el
VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial
(incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa
corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan
molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad
avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución al
tratar con Eviplera a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 5.2).

Excipientes
Eviplera contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con intolerancia hereditaria a
galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no
deben tomar este medicamento.

Eviplera contiene un colorante llamado laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110), que puede
producir reacciones alérgicas en algunas personas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con Eviplera. Como Eviplera contiene
emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se
haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Eviplera. Los estudios de
interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Rilpivirina se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 (CYP)3A. Por ello,
los medicamentos inductores o inhibidores de CYP3A pueden afectar al aclaramiento de rilpivirina
(ver sección 5.2).

Uso concomitante contraindicado
Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con medicamentos inductores de
CYP3A reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que potencialmente podría ocasionar
la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Se ha observado que la administración concomitante de Eviplera con inhibidores de la bomba de
protones reduce las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido al aumento del pH gástrico), lo
que potencialmente podría ocasionar la pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado
Dado que es una combinación fija, no se debe administrar Eviplera concomitantemente con otros
medicamentos que contengan alguno de los componentes emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro o
tenofovir disoproxil fumarato.

Debido a similitudes con emtricitabina, no se debe administrar Eviplera concomitantemente con otros
análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). No se debe administrar Eviplera
concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Eviplera y didanosina
(ver sección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados
principalmente por los riñones, la coadministración de Eviplera con medicamentos que reducen la
función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. ej.: cidofovir) puede incrementar las
concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de
forma conjunta.

Se debe evitar el uso de Eviplera en caso de administración concomitante o reciente de medicamentos
nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B,
foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (también denominada
aldesleucina).

Otros NNRTIs: No se recomienda la administración concomitante de Eviplera con otros NNRTIs. 9

Uso concomitante para el que se recomienda precaución
Inhibidores de las enzimas del citocromo P450: Se ha observado que la administración concomitante
de Eviplera con medicamentos inhibidores de la actividad de las enzimas CYP3A aumenta las
concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que prolongan el QT: Eviplera se debe usar con precaución cuando se admistre
concomitantemente con un medicamento asociado a un riesgo conocido de Torsade de Pointes. Hay
información limitada disponible sobre el potencial de una interacción farmacodinámica entre
rilpivirina y los medicamentos que prolongan el intervalo QTc del electrocardiograma. En un ensayo
con sujetos sanos, dosis supraterapéuticas de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día)
han mostrado prolongar el intervalo QTc del ECG (ver sección 5.1).

Sustratos de la glucoproteína P: Rilpivirina inhibe la glucoproteína P in vitro (la CI
50
es 9,2 µM). En
un estudio clínico, la rilpivirina no afectó significativamente a la farmacocinética de la digoxina. Sin
embargo, no se puede descartar por completo que la rilpivirina pueda aumentar la exposición a otros
medicamentos que son transportados por la glucoproteína P que sean más sensibles a la inhibición de
la glucoproteína P intestinal (p. ej., el dabigatrán etexilato).

Rilpivirina inhibe la secreción tubular renal activa de creatinina. La exposición a metformina puede
aumentar a través del mismo mecanismo. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes cuando se
comience o se detenga la administración concomitante de rilpivirina y metformina.

Otras interacciones
Las interacciones entre los componentes de Eviplera y los medicamentos administrados
concomitantemente se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “?”; la
disminución, como “?” y la ausencia de cambios, como “?”).

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Eviplera y otros medicamentos

Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o nucleótidos (NRTIs/N[t]RTIs)
Didanosina/Emtricitabina Interacción no estudiada.

No se recomienda la
administración concomitante de
Eviplera y didanosina
(ver sección 4.4).
Didanosina (400 mg una vez al
día)/Rilpivirina
1

Didanosina:
AUC: ? 12
C
mín
: NE
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?
10
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
Didanosina/Tenofovir disoproxil
fumarato

La administración concomitante
de tenofovir disoproxil fumarato
y didanosina genera un aumento
de un 40-60 en la exposición
sistémica a didanosina lo que
puede aumentar el riesgo de
aparición de reacciones
adversas relacionadas con
didanosina. Se han notificado
raramente pancreatitis y
acidosis láctica, en algunos
casos mortales. La
administración concomitante de
tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina en una dosis de
400 mg al día se ha asociado
con una disminución
significativa en el recuento de
las células CD4, posiblemente
debido a una interacción
intracelular que incrementa el
nivel de didanosina fosforilada
(activa). La administración de
una dosis menor de didanosina,
250 mg, junto con el
tratamiento con tenofovir
disoproxil fumarato se ha
asociado con un elevado
número de casos de fracaso
virológico en el marco de la
evaluación de varias
combinaciones empleadas en el
tratamiento de la infección por
el VIH-1.

Inhibidores de la proteasa (PI) - Potenciados (con administración concomitante de ritonavir en
dosis bajas)
Atazanavir/Ritonavir/
Emtricitabina
Interacción no estudiada El uso concomitante de Eviplera
con PI potenciados con ritonavir
causa un aumento de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (inhibición de las
enzimas CYP3A).

No se requiere ajuste de la
dosis.
Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirina Interacción no estudiada.
Atazanavir (300 mg una vez al
día)/Ritonavir (100 mg una vez al
día)/Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una vez al día)
Atazanavir:
AUC: ? 25
C
máx
: ? 28
C
mín
: ? 26

Tenofovir:
AUC: ? 37
C
máx
: ? 34
C
mín
: ? 29
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. 11
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
Darunavir (800 mg una vez al
día)/Ritonavir (100 mg una vez al
día)/Rilpivirina
1

Darunavir:
AUC: ?
C
mín
: ? 11
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ? 130
C
mín
: ? 178
C
máx
: ? 79
Darunavir (300 mg una vez al día)/
Ritonavir (100 mg una vez al día)/
Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una vez al día)
Darunavir:
AUC: ?
C
mín
: ?

Tenofovir:
AUC: ? 22
C
mín
: ? 37
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada.
Lopinavir (400 mg dos veces al
día)/Ritonavir (100 mg dos veces al
día)/Rilpivirina
1

(cápsula blanda)
Lopinavir:
AUC: ?
C
mín
: ? 11
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ? 52
C
mín
: ? 74
C
máx
: ? 29
Lopinavir (400 mg dos veces al
día)/Ritonavir (100 mg dos veces al
día)/Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una vez al día)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ?
C
máx
: ?
C
mín
: ?

Tenofovir:
AUC: ? 32
C
máx
: ?
C
mín
: ? 51
Antagonistas de CCR5
Maraviroc/Emtricitabina Interacción no estudiada No se prevén interacciones
medicamentosas clínicamente
relevantes.

No se requiere ajuste de la
dosis.
Maraviroc/Rilpivirina Interacción no estudiada
Maraviroc (300 mg dos veces al
día)/Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una vez al día)
AUC: ?
C
máx
: ?
No se midieron las
concentraciones de tenofovir,
no se prevé ningún efecto
Inhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa
Raltegravir/Emtricitabina Interacción no estudiada No se prevén interacciones
medicamentosas clínicamente
importantes.

No se requiere ajuste de dosis.
Raltegravir/Rilpivirina Raltegravir:
AUC: ? 9
C
mín
: ? 27
C
máx
:

? 10

Rilpivirina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
:

? 12
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
Raltegravir (400 mg dos veces al
día)/Tenofovir disoproxil fumarato
Raltegravir:
AUC: ? 49
C
12h
: ? 3
C
máx
: ? 64
(se desconoce el mecanismo de
interacción)

Tenofovir:
AUC: ? 10
C
12h
: ? 13
C
máx
: ? 23
Otros fármacos antivirales
Ribavirina Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera
No se prevén interacciones
medicamentosas clínicamente
relevantes.

No se requiere ajuste de la
dosis.
Telaprevir (750 mg cada 8 horas)/
Rilpivirina
Telaprevir:
AUC: ? 5
C
mín
: ? 11
C
máx
: ? 3

Rilpivirina:
AUC: ? 78
C
mín
: ? 93
C
máx
: ? 49
No se requiere ajuste de la
dosis.
Antifúngicos
Ketoconazol/Emtricitabina Interacción no estudiada. El uso concomitante de Eviplera
con fármacos antifúngicos
azólicos puede causar un
aumento de las concentraciones
plasmáticas de rilpivirina
(inhibición de las enzimas
CYP3A).

Con la dosis de 25 mg de
rilpivirina, no se requiere ajuste
de la dosis.
Ketoconazol (400 mg una vez al
día)/Rilpivirina
1
Fluconazol
2

Itraconazol
2

Posaconazol
2

Voriconazol
2

Ketoconazol
AUC: ? 24
C
mín
: ? 66
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ? 49
C
mín
: ? 76
C
máx
: ? 30
Ketoconazol/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
Antimicobacterianos
Rifabutina/Emtricitabina Interacción no estudiada. La administración concomitante 13
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
Rifabutina (300 mg una vez al día)/
Rilpivirina
3


Rifabutina (300 mg una vez al día)/
Rilpivirina (25 mg una vez al día)
Rifabutina (300 mg una vez al día)/
Rilpivirina (50 mg una vez al día)
Rifabutina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?

25-O-desacetil-rifabutina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ? 42
C
mín
: ? 48
C
máx
: ? 31

Rilpivirina:
AUC: ? 16*
C
mín
: ? *
C
máx
: ? 43*
*En comparación con 25 mg
una vez al día de rilpivirina sola
es probable que cause una
reducción significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (inducción de las
enzimas CYP3A). Cuando se
administra Eviplera
concomitantemente con
rifabutina, se recomienda tomar
un comprimido adicional de
25 mg de rilpivirina al día
concomitantemente con
Eviplera, durante toda la
duración de la administración
concomitante de rifabutina.
Rifabutina/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
Rifampicina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Eviplera no se debe usar en
combinación con rifampicina,
ya que la administración
concomitante es probable que
cause una reducción
significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (inducción de las
enzimas CYP3A). Esto puede
generar una pérdida del efecto
terapéutico de Eviplera.
Rifampicina (600 mg una vez al
día)/Rilpivirina
1
Rifapentina
2

Rifampicina:
AUC: ?
C
mín
: NE
C
máx
: ?

25-desacetil-rifampicina:
AUC: ? 9
C
mín
: NE
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ? 80
C
mín
: ? 89
C
máx
: ? 69
Rifampicina (600 mg una vez al
día)/Tenofovir disoproxil fumarato
(300 mg una vez al día)
Rifampicina:
AUC: ?
C
máx
: ?

Tenofovir:
AUC: ?
C
máx
: ?
Antibióticos macrólidos
Claritromicina
Eritromicina
Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera
La combinación de Eviplera con
estos antibióticos macrólidos
puede causar un aumento de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (inhibición de las
enzimas CYP3A).

Cuando sea posible, se deben
considerar alternativas como
azitromicina. 14
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoína

Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera
Eviplera no se debe usar en
combinación con estos
antiepilépticos, ya que la
administración concomitante
puede causar una reducción
significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (inducción de las
enzimas CYP3A). Esto puede
generar una pérdida del efecto
terapéutico de Eviplera.
GLUCOCORTICOIDES
Dexametasona (sistémica, excepto
para uso a dosis única)
Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera.
Eviplera no se debe usar en
combinación con dexametasona
sistémica (excepto en forma de
dosis única), ya que la
administración concomitante
puede causar una reducción
significativa dependiente de la
dosis de las concentraciones
plasmáticas de rilpivirina
(inducción de las enzimas
CYP3A). Esto puede generar
una pérdida del efecto
terapéutico de Eviplera.

Se deben considerar
alternativas, especialmente para
el uso a largo plazo.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol/Emtricitabina Interacción no estudiada. Eviplera no se debe usar en
combinación con inhibidores de
la bomba de protones, ya que la
administración concomitante es
probable que cause una
reducción significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (disminución de la
absorción, aumento del pH
gástrico). Esto puede generar
una pérdida del efecto
terapéutico de Eviplera.
Omeprazol (20 mg una vez al día)/
Rilpivirina
1
Lansoprazol
2

Rabeprazol
2

Pantoprazol
2

Esomeprazol
2

Omeprazol:
AUC: ? 14
C
mín
: NE
C
máx
: ? 14

Rilpivirina:
AUC: ? 40
C
mín
: ? 33
C
máx
: ? 40
Omeprazol/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H
2

Famotidina/Emtricitabina Interacción no estudiada. La combinación de Eviplera y
antagonistas de los receptores
H
2
se debe usar con especial
precaución, ya que la
administración concomitante
puede causar una reducción
significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (disminución de la
absorción, aumento del pH
gástrico). Sólo se deben usar
los antagonistas de los
Famotidina (40 mg dosis única
ingerida 12 horas antes que
rilpivirina)/Rilpivirina
1


Cimetidina
2

Nizatidina
2

Ranitidina
2

Rilpivirina:
AUC: ? 9
C
mín
: NE
C
máx
: ?
Famotidina (40 mg dosis única
ingerida 2 horas antes que
rilpivirina)/Rilpivirina
1

Rilpivirina:
AUC: ? 76
C
mín
: NE
C
máx
: ? 85 15
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
Famotidina (40 mg dosis única
ingerida 4 horas después que
rilpivirina)/Rilpivirina
1

Rilpivirina:
AUC: ? 13
C
mín
: NE
C
máx
: ? 21)
receptores H
2
que puedan
administrarse una vez al día. Se
debe emplear una estricta pauta
de dosificación con ingesta del
antagonista de los receptores H
2

al menos 12 horas antes o al
menos 4 horas después de
Eviplera.
Famotidina/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
ANTIÁCIDOS
Antiácidos (p. ej., hidróxido de
aluminio o magnesio, carbonato
cálcico)
Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera
La combinación de Eviplera y
antiácidos se debe usar con
precaución, ya que la
administración concomitante
puede causar una reducción
significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina (disminución de la
absorción, aumento del pH
gástrico). Los antiácidos sólo
se deben administrar o bien al
menos 2 horas antes o al menos
4 horas después de Eviplera.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona/Emtricitabina Interacción no estudiada. No se requieren ajustes de la
dosis al iniciar la administración
concomitante de metadona
Eviplera. Sin embargo, se
recomienda vigilancia clínica,
ya que la terapia de
mantenimiento con metadona
puede precisar ajustes en
algunos pacientes.
Metadona (60-100 mg una vez al
día, dosis individualizada)/
Rilpivirina
R(-) metadona:
AUC: ? 16
C
mín
: ? 22
C
máx
: ? 14

Rilpivirina:
AUC: ?*
C
mín
: ?*
C
máx
: ?*
*basado en controles históricos
Metadona/Tenofovir disoproxil
fumarato
Metadona:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?

Tenofovir:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?
ANALGÉSICOS
Paracetamol/Emtricitabina Interacción no estudiada. No se requiere ajuste de la
dosis. Paracetamol (500 mg dosis única)/
Rilpivirina
1

Paracetamol:
AUC: ?
C
mín
: NE
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ?
C
mín
: ? 26
C
máx
: ?
Paracetamol/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada. 16
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol/Noretindrona/
Emtricitabina
Interacción no estudiada. No se requiere ajuste de la
dosis.
Etinilestradiol (0,035 mg una vez al
día)/Rilpivirina

Noretindrona (1 mg una vez al
día)/Rilpivirina

Etinilestradiol:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ? 17

Noretindrona:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ?*
C
mín
: ?*
C
máx
: ?*
* basado en controles históricos
Etinilestradiol/Noretindrona/
Tenofovir disoproxil fumarato
Etinilestradiol:
AUC: ?
C
máx
: ?

Tenofovir:
AUC: ?
C
máx
: ?
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina/Emtricitabina Interacción no estudiada. No se requiere ajuste de la
dosis. Digoxina/Rilpivirina Digoxina:
AUC: ?
C
mín
: NE
C
máx
: ?
Digoxina/
Tenofovir disoproxil fumarato
Interacción no estudiada.
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera.
No se puede descartar un riesgo
de aumento de las
concentraciones plasmáticas de
dabigatrán (inhibición de la
glucoproteína P).

La combinación de Eviplera y
dabigatrán etexilato se debe
usar con precaución.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera.
La combinación de Eviplera con
metformina puede causar un
aumento de las concentraciones
plasmáticas de metformina
(inhibición de la secreción renal
activa de metformina).

Se recomienda vigilar
cuidadosamente a los pacientes
cuando se inicie o se termine un
tratamiento concomitante con
metformina. 17
Medicamento por áreas
terapéuticas
Efectos sobre las
concentraciones de
medicamento
Cambio porcentual medio en
AUC, C
máx
, C
mín

Recomendación relativa a la
administración concomitante
con Eviplera
PLANTAS MEDICINALES
Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum)

Interacción no estudiada con
ninguno de los componentes de
Eviplera.
Eviplera no se debe usar en
combinación con productos que
contengan hierba de San Juan,
ya que la administración
concomitante puede causar una
reducción significativa de las
concentraciones plasmáticas de
rilpivirina. Esto puede generar
una pérdida del efecto
terapéutico de Eviplera.
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Atorvastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada. No se requiere ajuste de la
dosis. Atorvastatina (40 mg una vez al
día)/Rilpivirina
1


Atorvastatina:
AUC: ?
C
mín
: ? 15
C
máx
: ? 35

Rilpivirina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ? 9
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafilo/Emtricitabina Interacción no estudiada. No se requiere ajuste de la
dosis. Sildenafilo (50 mg dosis única)/
Rilpivirina
1
Vardenafilo
2
Tadalafilo
2

Sildenafilo:
AUC: ?
C
mín
: NE
C
máx
: ?

Rilpivirina:
AUC: ?
C
mín
: ?
C
máx
: ?
Sildenafilo/Tenofovir disoproxil
fumarato
Interacción no estudiada.
1
Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin
de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica es
válida para la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.
2
Estos son medicamentos pertenecientes a la misma clase, en los que se podrían predecir interacciones similares.
3
Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis más alta que la recomendada para rilpivirina hidrocloruro a fin
de evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente.

Estudios realizados con otros medicamentos
Emtricitabina: Emtricitabina no inhibe in vitro el metabolismo mediado por cualquiera de las
siguientes isoformas del CYP450 humanas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Emtricitabina
tampoco inhibe la enzima responsable de la glucuronización.

No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina
con indinavir, zidovudina, estavudina, o famciclovir.

Tenofovir disoproxil fumarato: La coadministración de lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o
saquinavir (potenciado con ritonavir), ribavirina o adefovir dipivoxil con tenofovir disoproxil fumarato
no evidenció ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.
18
Combinación de dosis fija de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato: La administración
concomitante de tacrolimus con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato no evidenció ninguna
interacción farmacocinética clínicamente significativa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
El uso de Eviplera se debe acompañar del empleo de métodos anticonceptivos efectivos (ver
sección 4.5).

Embarazo
No hay datos clínicos con Eviplera en mujeres embarazadas. Sin embargo, existen algunos datos en
mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se produce
malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil
fumarato.

Los estudios realizados en animales con los componentes de Eviplera no han mostrado toxicidad para
la reproducción (ver sección 5.3). Los estudios en animales han mostrado que rilpivirina atraviesa la
placenta de forma limitada. Se desconoce si existe transferencia placentaria de rilpivirina en las
mujeres embarazadas. No se observó teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.

No debe utilizarse Eviplera durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia
Se ha demostrado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. Se desconoce si
rilpivirina se excreta en la leche humana. No hay datos suficientes sobre los efectos de todos los
componentes de Eviplera en recién nacidos/niños. Por tanto, Eviplera no debe utilizarse durante la
lactancia.

Para evitar la transmisión del VIH al bebé, se recomienda que las mujeres que presentan infección por
el VIH no den el pecho sus hijos bajo ningún concepto.

Fertilidad
No hay datos en humanos disponibles sobre el efecto de Eviplera en la fertilidad. Los estudios en
animales no sugieren efectos perjudiciales de la emtricitabina, la rilpivirina hidrocloruro o el tenofovir
disoproxil fumarato en términos de la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Eviplera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, hay que informar a los pacientes que se han notificado casos de cansancio, mareos y
somnolencia durante el tratamiento con los componentes de Eviplera (ver sección 4.8). Esto se debe
tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
La combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato ha sido estudiada como
los productos componentes en pacientes naïve (ensayos de fase III C209 y C215). Eviplera,
tratamiento en un único comprimido al día (STR), ha sido estudiado en pacientes con supresión
virológica que cambiaron desde una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado con
ritonavir (ensayo GS-US-264-0106 de fase III) o desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil
fumarato (ensayo GS-US-264-0111 de fase IIb). En pacientes naïve las reacciones adversas más
frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con rilpivirina
hidrocloruro y emtricitabina /tenofovir disoproxil fumarato, fueron náuseas (9), mareos (8),
pesadillas (8), cefalea (6), diarrea (5) e insomnio (5) (datos combinados de los ensayos 19
clínicos de fase III C209 y C215, ver sección 5.1). No se identificaron nuevos términos de reacciones
adversas entre la semana 48 y la semana 96. En los pacientes con supresión virológica que cambiaron
a Eviplera, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o
probablemente relacionadas con Eviplera fueron cansancio (3), diarrea (3), náuseas (2) e
insomnio (2) (datos correspondientes a 48 semanas del ensayo GS-US-264-0106 de fase III). En los
ensayos clínicos GS-US-264-0106 y GS-US-264-0111 no se identificaron reacciones adversas nuevas
a Eviplera en pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera. El perfil de seguridad de
emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en estos ensayos, fue coherente con la experiencia previa
con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales.

En pacientes que reciben tenofovir disoproxil fumarato, se han notificado acontecimientos raros de
insuficiencia renal, fallo renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a
veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda monitorizar
la función renal de los pacientes que reciben Eviplera (ver sección 4.4).

Acidosis láctica, hepatomegalia severa con esteatosis y lipodistrofia, están asociadas con tenofovir
disoproxil fumarato y emtricitabina (ver secciones 4.4 y 4.8 Descripción de las reacciones adversas
seleccionadas).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede
asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Resumen tabulado de reacciones adversas
Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los
componentes de Eviplera a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización, se
encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y
frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100
a 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100) o raras (= 1/10.000 a 1/1.000).

Tabla 2: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales
de Eviplera a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización

Frecuencia Emtricitabina Rilpivirina hidrocloruro
Tenofovir disoproxil
fumarato
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes: neutropenia
disminución del recuento
de leucocitos, disminución
de la hemoglobina,
disminución del recuento
de plaquetas

Poco
frecuentes:
anemia
3
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacción alérgica
Poco
frecuentes:

Síndrome de reconstitución
inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy
frecuentes:

aumento del colesterol total
(en ayunas), aumento del
colesterol LDL (en ayunas)
hipofosfatemia
1

Frecuentes:
hiperglucemia,
hipertrigliceridemia
disminución del apetito,
aumento de los triglicéridos
(en ayunas)

Poco
frecuentes:

hipopotasemia
1

Raras: acidosis láctica
2
20
Frecuencia Emtricitabina Rilpivirina hidrocloruro
Tenofovir disoproxil
fumarato
Trastornos psiquiátricos:
Muy
frecuentes:
insomnio
Frecuentes: insomnio, pesadillas
depresión, pesadillas,
trastornos del sueño, estado
de ánimo deprimido

Trastornos del sistema nervioso:
Muy
frecuentes:
cefalea cefalea, mareos mareos
Frecuentes: mareos somnolencia cefalea
Trastornos gastrointestinales:
Muy
frecuentes:
diarrea, náuseas
náuseas, aumento de la
amilasa pancreática
diarrea, vómitos, náuseas
Frecuentes:
elevación de amilasa
incluyendo elevación de
amilasa pancreática,
elevación de lipasa sérica,
vómitos, dolor abdominal,
dispepsia
dolor abdominal, vómitos,
aumento de la lipasa,
molestias abdominales,
sequedad de boca
dolor abdominal, distensión
abdominal, flatulencia
Poco
frecuentes:
pancreatitis
2

Trastornos hepatobiliares:
Muy
frecuentes:

aumento de las
transaminasas (AST y/o
ALT)

Frecuentes:
aumento de la aspartato
aminotransferasa sérica
(AST) y/o aumento de la
alanina aminotransferasa
sérica (ALT),
hiperbilirrubinemia
aumento de la bilirrubina
aumento de las
transaminasas (AST y/o
ALT)
Raras:
esteatosis hepática
2
,
hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy
frecuentes:
exantema
Frecuentes:
erupción vesiculobullosa,
erupción pustular, erupción
maculopapular, exantema,
prurito, urticaria,
hiperpigmentación de la
piel
3

exantema
Poco
frecuentes:
angioedema
4

Raras: angioedema
4

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy
frecuentes:
elevación de la creatinina
quinasa

Poco
frecuentes:

rabdomiolisis
1
, debilidad
muscular
1

Raras:
osteomalacia (manifestada
como dolor de huesos y
que contribuye rara vez a
fracturas)
1,4
, miopatía
1
21
Frecuencia Emtricitabina Rilpivirina hidrocloruro
Tenofovir disoproxil
fumarato
Trastornos renales y urinarios:
Poco
frecuentes:

aumento de creatinina,
proteinuria
Raras:
fracaso renal (agudo y
crónico), necrosis tubular
aguda, tubulopatía renal
proximal incluyendo
síndrome de Fanconi,
nefritis (incluyendo nefritis
intersticial aguda)
4
,
diabetes insípida
neurogénica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy
frecuentes:

astenia
Frecuentes: dolor, astenia cansancio
1
Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se
considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato.
2
Para más información, ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
3
Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones
de coloración de la piel (pigmentación aumentada).
4
Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó para emtricitabina en
los estudios clínicos aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos del VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxil
fumarato en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil
fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes
expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato en
estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Anomalías analíticas
Lípidos: A las 96 semanas, en los ensayos de fase III, C209 y C215, combinados, con pacientes naïve,
en el grupo tratado con rilpivirina, el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol
total (en ayunas) fue de 5 mg/dl, en el colesterol HDL (en ayunas) de 4 mg/dl, en el colesterol LDL
(en ayunas) de 1 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de -7 mg/dl. En el ensayo de fase III
GS-US-264-0106 de pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera desde una pauta que
contenía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, a las 48 semanas el cambio medio con
respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue de -24 mg/dl, en el colesterol HDL
(en ayunas) de -2 mg/dl, en el colesterol LDL (en ayunas) de -16 mg/dl y en los triglicéridos (en
ayunas) de -64 mg/dl.

Creatinina: Los datos combinados de los ensayos de fase III C209 y C215 con pacientes naïve
demuestran también que la creatinina sérica aumentó y la tasa estimada de filtración glomerular (FGe)
disminuyó a lo largo de 96 semanas de tratamiento con rilpivirina. La mayor parte de este aumento de
la creatinina y disminución de la FGe se produjo dentro de las cuatro primeras semanas de tratamiento.
A lo largo de 96 semanas de tratamiento con rilpivirina se observaron unos cambios medios de
0,1 mg/dl (rango: -0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) en el caso de la creatinina y de -13,3 ml/min/1,73 m
2
(rango:
-63,7 ml/min/1,73 m
2
a 40,1 ml/min/1,73 m
2
) en el caso de la FGe. En los pacientes que entraron en
los estudios con insuficiencia renal leve o moderada, el aumento de la creatinina sérica observado fue
similar al constatado en los pacientes con función renal normal. Estos cambios no se consideran
clínicamente importantes, ya que no reflejan una modificación en la tasa real de filtración glomerular.
En el ensayo de fase III GS-US-264-0106 con pacientes con supresión virológica que cambiaron a
Eviplera desde una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, los
cambios en la creatinina y la FGe observados a las 48 semanas fueron coherentes con los observados
en los ensayos C209 y C215.

Cortisol: En los ensayos de fase III, C209 y C215, combinados, con pacientes naïve, en la semana 96,
hubo un cambio medio total en el cortisol basal, con respecto a la situación basal, de -19,1 (-30,85;
-7,37) nmol/l en el grupo tratado con rilpivirina y de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l en el grupo tratado 22
con efavirenz. En la semana 96, el cambio medio, con respecto a la situación basal, en la
concentración de cortisol estimulado por ACTH fue más bajo en el grupo tratado con rilpivirina
(+18,4 ± 8,36 nmol/l) que en el tratado con efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Los valores medios del
grupo tratado con rilpivirina, tanto en el cortisol basal como en el estimulado por ACTH, en la
semana 96, se situaron dentro del rango normal. Estos cambios de los parámetros de seguridad
suprarrenal no fueron clínicamente importantes. No hubo signos ni síntomas clínicos indicativos de
disfunción suprarrenal o gonadal en los adultos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Insuficiencia renal: Ya que Eviplera puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función
renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad).

Interacción con didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Eviplera con
didanosina ya que genera un aumento de un 40-60 en la exposición sistémica a didanosina lo que
puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver
sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Lípidos, lipodistrofia y anormalidades metabólicas: La TARC se ha asociado con anomalías
metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina,
hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).

La TARC se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados
por el VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intra-
abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de
búfalo) (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por el VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas
latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la
enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos
acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de
riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a la
TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Se ha notificado acidosis láctica, asociada
habitualmente a esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. El tratamiento con
análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemia sintomática y de acidosis
metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las
aminotransferasas (ver sección 4.4).

Población pediátrica
No hay datos suficientes de seguridad disponibles para niños menores de 18 años. Eviplera no está
recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otra(s) población(es) especial(es)
Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad.
Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se
debe tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Eviplera (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad
renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier paciente con
insuficiencia renal tratado con Eviplera (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VHC: El perfil de las reacciones adversas de
emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato en los pacientes coinfectados 23
por el VIH/VHB o el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin
coinfección. Sin embargo, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con
más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento: En pacientes infectados por el
VIH coinfectados por el VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la
interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y
administrar tratamiento de apoyo si fuera necesario, incluidas la observación del estado clínico del
paciente y la monitorización de las constantes vitales y el ECG (intervalo QT).

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Eviplera. Hasta un 30 de la dosis de
emtricitabina y aproximadamente un 10 de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante
hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.
Dado que rilpivirina presenta una elevada unión a proteínas, es improbable que la diálisis produzca
una eliminación significativa del principio activo.

La administración de carbón activado puede usarse también para ayudar a eliminar la porción de
rilpivirina hidrocloruro que aún no se ha absorbido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; Antivirales para el tratamiento de infecciones
por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma
in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina
monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.

Rilpivirina es un NNRTI del VIH-1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de rilpivirina está
mediada por una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y
tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como
tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.
Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la TI del VIH-1, produciendo
la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del
ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.
Rilpivirina no inhibe las polimerasas del ADN celulares humanas a, ß ni la polimerasa del ADN
mitocondrial ?.
24
Actividad antiviral in vitro
La triple combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir demostró actividad antiviral sinérgica
en cultivos celulares.

La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó
en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de
sangre periférica. Los valores de la concentración efectiva al 50 (CE
50
) para emtricitabina oscilaron
entre 0,0013 y 0,64 µM.

Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos del VIH-1 A, B, C,
D, E, F y G (con valores de CE
50
de 0,007 a 0,075 µM) y presentó actividad específica de cepa frente
al VIH-2 (con valores de CE
50
de 0,007 a 1,5 µM).

En estudios de combinación farmacológica de emtricitabina con NRTIs (abacavir, didanosina,
lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina y
rilpivirina) y PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos aditivos a
sinérgicos.

Rilpivirina mostró actividad frente a cepas de laboratorio del VIH-1 de tipo salvaje en líneas de
linfocitos T infectadas de forma aguda con un valor mediano de la CE
50
para el VIH-1/IIIB de
0,73 nM (0,27 ng/ml). Aunque rilpivirina demostró una actividad in vitro limitada frente al VIH-2 con
valores de CE
50
de 2,510 a 10.830 nM (920 a 3.970 ng/ml), no se recomienda el tratamiento de la
infección por el VIH-2 con rilpivirina hidrocloruro en ausencia de datos clínicos.

Rilpivirina también demostró actividad antiviral frente a un amplio panel de aislados primarios del
grupo M del VIH-1 (subtipo A, B, C, D, F, G, H) con valores de CE
50
de 0,07 a 1,01 nM (0,03 a
0,37 ng/ml) y de aislados primarios del grupo O con valores de CE
50
de 2,88 a 8,45 nM (1,06 a
3,10 ng/ml).

La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en
líneas celulares linfoblastoides, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos de sangre
periférica. Los valores de la CE
50
de tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 µM.

Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente al VIH-1 subtipo A, B, C, D, E, F, G
y O (con valores de CE
50
de 0,5 a 2,2 µM) y actividad específica de cepa frente al VIH-2 (con valores
de CE
50
de 1,6 µM a 5,5 µM).

En estudios de combinación farmacológica de tenofovir con NRTIs (abacavir, didanosina,
emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, nevirapina y
rilpivirina) y PIs (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), se han observado efectos
aditivos a sinérgicos.

Resistencia
Teniendo en cuenta todos los datos in vitro disponibles y los datos generados en pacientes sin
tratamiento previo, las siguientes mutaciones asociadas a resistencia en la transcriptasa inversa de
VIH-1, cuando se encuentran presentes en la situación basal, pueden afectar a la actividad de Eviplera:
K65R, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V,
M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I y M230L.

No se puede excluir un impacto negativo por mutaciones de los NNRTI diferentes de las enumeradas
anteriormente (p. ej. las mutaciones K103N o L100I como mutaciones aisladas o en combinación), ya
que esto no se ha estudiado in vivo en un número suficiente de pacientes.

Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, las pruebas de resistencia y/o los antecedentes
de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección 4.4).
25
En cultivos celulares
Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por
el VIH-1, debida al desarrollo de la sustitución M184V o M184I en la TI con emtricitabina o la
sustitución K65R en la TI con tenofovir. No se han identificado otros patrones de resistencia a
emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron
resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina,
tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o
didanosina y genera una sensibilidad reducida a estos agentes y a lamivudina, emtricitabina y
tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales
que tienen VIH-1 portador de la mutación K65R. Los mutantes K65R, M184V y K65R+M184V del
VIH-1 siguen siendo totalmente susceptibles a rilpivirina.

Se seleccionaron cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares comenzando con VIH-1 de tipo
salvaje de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a NNRTIs. Las mutaciones
asociaciadas a resistencia que surgieron y se observaron con mayor frecuencia fueron L100I, K101E,
V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I.

En pacientes naïve infectados por el VIH-1
Para los análisis de resistencia se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico que en el
análisis principal de eficacia. En el análisis acumulativo y combinado de resistencia en la semana 96,
correspondiente a los pacientes que recibieron rilpivirina en combinación con emtricitabina/tenofovir
disoproxil fumarato, se observó mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del grupo tratado
con rilpivirina en las primeras 48 semanas de estos ensayos (11,5 en el grupo tratado con rilpivirina
y 4,2 en el tratado con efavirenz), mientras que, desde el análisis de la semana 48 al de la semana 96,
se observaron tasas bajas de fracaso virológico (15 pacientes o el 2,7 en el grupo tratado con
rilpivirina, y 14 pacientes o el 2,6 en el grupo tratado con efavirenz), similares entre los grupos de
tratamiento. De estos fracasos virológicos, 5/15 (rilpivirina) y 5/14 (efavirenz) fueron en pacientes
con una carga viral basal de = 100.000 copias/ml.

En el análisis combinado de resistencia en la semana 96 de los pacientes tratados con
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina hidrocloruro en los ensayos clínicos de
fase III C209 y C215, hubo 78 pacientes con fracaso virológico, para 71 de los cuales se disponía de
información sobre resistencias genotípicas. En este análisis, las mutaciones asociadas con resistencia
a NNRTI que aparecieron con mayor frecuencia en estos pacientes fueron: V90I, K101E, E138K/Q,
V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. Las mutaciones más frecuentes fueron las mismas en los
análisis de la semana 48 y de la semana 96. En los estudios, la presencia de las mutaciones V90I y
V189I en la situación basal no afectó a la respuesta. La sustitución E138K apareció con mayor
frecuencia durante el tratamiento con rilpivirina, habitualmente en combinación con la sustitución
M184I. El 52 de los pacientes con fracaso virológico en el grupo de tratamiento con rilpivirina
presentó mutaciones concomitantes para NNRTI y NRTI. Las mutaciones asociadas con resistencia a
NRTI que aparecieron en 3 o más pacientes fueron K65R, K70E, M184V/I y K219E durante el
periodo de tratamiento.

Hasta la semana 96, en una menor cantidad de pacientes del grupo tratado con rilpivirina con una
carga viral basal = 100.000 copias/ml aparecieron sustituciones asociadas a la resistencia y/o
resistencia fenotípica a la rilpivirina (7/288) que en los pacientes con una carga viral basal
100.000 copias/ml (30/262). En los pacientes que presentaron resistencia a la rilpivirina,
4/7 pacientes con una carga viral basal = 100.000 copias/ml y 28/30 pacientes con una carga viral
basal 100.000 copias/ml presentaron una resistencia cruzada a otros NNRTIs.

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1
Ensayo GS-US-264-0106: De los 469 pacientes tratados con Eviplera (317 pacientes que cambiaron a
Eviplera en la situación basal [grupo de Eviplera] y 152 pacientes que cambiaron en la semana 24
[grupo de cambio retardado]), se analizó a un total de 7 pacientes en cuanto a desarrollo de resistencia
y todos ellos disponían de datos genotípicos y fenotípicos. Hasta la semana 24, dos pacientes que
cambiaron a Eviplera en la situación basal (2 de 317 pacientes, 0,6) y un paciente que mantuvo su
pauta basada en un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (grupo que mantuvo la pauta 26
basal [MPB]; 1 de 159 pacientes, 0,6) desarrollaron resistencia genotípica y/o fenotípica a los
fármacos del estudio. Después de la semana 24, el VIH-1 de 2 pacientes adicionales del grupo de
Eviplera desarrolló resistencia en la semana 48 (un total de 4 de 469 pacientes, 0,9). Los 3 pacientes
restantes tratados con Eviplera no mostraron resistencia emergente.

Las mutaciones más frecuentes de resistencia emergente en los pacientes tratados con Eviplera fueron
la M184V/I y la E138K en la transcriptasa inversa. Todos los pacientes siguieron siendo sensibles al
tenofovir. De los 24 pacientes tratados con Eviplera que presentaron la sustitución K103N asociada a
NNRTI preexistente en la situación basal en su VIH-1, 17 de 18 pacientes del grupo de Eviplera y 5 de
6 pacientes del grupo MPB mantuvieron la supresión virológica después de cambiar a Eviplera durante
48 semanas y 24 semanas respectivamente. Un paciente con K103N preexistente en la situación basal
sufrió fracaso virológico con una resistencia emergente adicional en la semana 48.

Ensayo GS-US-264-0111: Hasta la semana 48, no se desarrolló ninguna resistencia emergente en los
2 pacientes que fracasaron virológicamente entre los pacientes que habían cambiado a Eviplera desde
efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (0 de 49 pacientes).

Resistencia cruzada
No se ha demostrado ninguna resistencia cruzada significativa entre las variantes del VIH-1 resistentes
a rilpivirina y emtricitabina o tenofovir, ni tampoco entre las variantes resistentes a emtricitabina o
tenofovir y rilpivirina.

En cultivos celulares
Emtricitabina: Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I presentaron resistencia
cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y
zidovudina.

Los virus portadores de sustituciones que confieren una susceptibilidad reducida a estavudina y
zidovudina - mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) (M41L, D67N, K70R, L210W,
T215Y/F, K219Q/E) - o a la didanosina (L74V) siguieron siendo sensibles a emtricitabina. El VIH-1
con la sustitución K103N u otras sustituciones asociadas con resistencia a rilpivirina y otros NNRTIs
fue susceptible a emtricitabina.

Rilpivirina hidrocloruro: En un panel de 67 cepas de laboratorio recombinantes del VIH-1 con una
mutación asociada a resistencia en posiciones de la TI asociadas con resistencia a los NNRTIs,
incluidas las más frecuentemente encontradas K103N y Y181C, rilpivirina mostró actividad antiviral
frente a 64 (96) de estas cepas. Las mutaciones asociadas a resistencia únicas asociadas con una
pérdida de la susceptibilidad a rilpivirina fueron: K101P y Y181V/I. La sustitución K103N por sí sola
no ocasionó una disminución de la susceptibilidad a la rilpivirina, pero la combinación de K103N y
L100I ocasionó una susceptibilidad 7 veces menor a la rilpivirina. En otro estudio, la sustitución
Y188L dio lugar a una susceptibilidad 9 veces menor a la rilpivirina para aislados clínicos y 6 veces
menor para los mutantes de sitio dirigido.

Tenofovir disoproxil fumarato: La sustitución K65R puede ser seleccionada también por abacavir o
didanosina y genera una susceptibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y
tenofovir, pero conserva la sensibilidad a zidovudina.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más TAMs que incluyen la sustitución M41L o la sustitución
L210W de la transcriptasa inversa mostraron una respuesta reducida a tenofovir disoproxil fumarato.

La respuesta virológica a tenofovir disoproxil fumarato no se redujo en los pacientes cuyo VIH-1
expresaba la sustitución M184V asociada a resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina.

Los VIH-1 con las sustituciones K103N, Y181C o asociadas a rilpivirina con resistencia a los NNRTIs
fueron susceptibles a tenofovir.
27
En pacientes naïve
En la Tabla 3 a continuación se muestran los resultados de resistencia, incluso la resistencia cruzada a
otros NNRTIs, en pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato en los ensayos de fase III (datos combinados de C209 y
C215) y experimentaron fracaso virológico.

Tabla 3: Resultados de resistencia fenotípica y resistencia cruzada de los estudios C209 y C215
(datos combinados) para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato en la semana 96 (basados en el análisis de
resistencia)

En pacientes con
datos fenotípicos
(n = 66)
En pacientes con
carga viral basal
= 100.000 copias/ml
(n = 22)
En pacientes con carga
viral basal
100.000 copias/ml
(n = 44)
Resistencia a la rilpivirina
1

Resistencia cruzada
2
a la
etravirina
efavirenz
nevirapina
31/66

28/31
27/31
13/31
4/22

3/4
3/4
1/4
27/44

25/27
24/27
12/27
Resistencia a la
emtricitabina/lamivudina
(M184I/V)
40/66 9/22 31/44
Resistencia al tenofovir
(K65R)
2/66 0/22 2/44
1
Resistencia fenotípica a la rilpivirina (cambio de 3,7 veces en comparación con el control).
2
Resistencia fenotípica (Antivirogram).

En pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1
En el ensayo GS-US-264-0106, 4 de 469 pacientes que cambiaron desde una pauta basada en un
inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir a Eviplera presentaron un VIH-1 con susceptibilidad
reducida a al menos uno de los componentes de Eviplera hasta la semana 48. Se observó en 4 casos
una resistencia de novo a emtricitabina/lamivudina, y en 2 casos también a rilpivirina, con una
resistencia cruzada consiguiente a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) y etravirina (1/2).

Efectos en el electrocardiograma
El efecto de rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una vez al día sobre el
intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo y fármaco
activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 60 adultos sanos, con 13 mediciones a lo largo de
24 horas en el estado estacionario. Rilpivirina hidrocloruro en su dosis recomendada de 25 mg una
vez al día no se asocia con un efecto clínicamente importante sobre el QTc.

Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día de
rilpivirina hidrocloruro en adultos sanos, las diferencias medias máximas sincronizadas con el tiempo
(límite superior de confianza del 95) en el intervalo QTcF con respecto al placebo tras la corrección
para la situación basal fueron 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) ms, respectivamente. La administración en el
estado estacionario de rilpivirina hidrocloruro 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día dio lugar a
una C
máx
media aproximadamente 2,6 y 6,7 veces más alta, respectivamente, que la C
máx
media en
estado estacionario observada con la dosis de rilpivirina hidrocloruro recomendada de 25 mg una vez
al día.

Experiencia clínica
Pacientes naïve infectados por el VIH-1
La eficacia de Eviplera se basa en los análisis de los datos correspondientes a 96 semanas de los dos
estudios en curso controlados, aleatorizados y a doble ciego C209 y C215. Se inscribió a pacientes
naïve infectados por el VIH-1 (n = 1.368) con un ARN del VIH-1 plasmático = 5.000 copias/ml y se
les realizaron pruebas sistemáticas en busca de susceptibilidad a N(t)RTIs y de ausencia de mutaciones 28
asociadas a resistencia específicas frente a NNRTIs. El diseño de los estudios es idéntico, con la
excepción de la pauta de base (PB). Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1 a recibir rilpivirina
hidrocloruro 25 mg (n = 686) una vez al día o efavirenz 600 mg (n = 682) una vez al día, además de
una PB. En el estudio C209 (n = 690), la PB era emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. En el
estudio C215 (n = 678), la PB estaba constituida por 2 N(t)RTIs seleccionados por el investigador:
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (60, n = 406) o lamivudina/zidovudina (30, n = 204) o
abacavir más lamivudina (10, n = 68).

En el análisis combinado de C209 y C215 de los pacientes tratados con una pauta de base de
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, las características demográficas y basales estaban
equilibradas entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. En la Tabla 4 se muestran las
características demográficas y características basales de la enfermedad, seleccionadas. La mediana del
ARN del VIH-1 plasmático era de 5,0 y de 5,0 log
10
copias/ml y la mediana del recuento de CD4 de
247 x 10
6
células/l y 261 x 10
6
células/l para los pacientes aleatorizados a los grupos tratados con
rilpivirina y efavirenz, respectivamente.

Tabla 4: Características demográficas y basales de los pacientes adultos naïve infectados por el
VIH-1 en los ensayos C209 y C215 (datos combinados para los pacientes tratados con rilpivirina
hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) en la
semana 96
Rilpivirina +
Emtricitabina/Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 550
Efavirenz +
Emtricitabina/Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 546
Características demográficas
Mediana de la edad (rango),
años
36,0
(18-78)
36,0
(19-69)
Sexo
Hombres 78 79
Mujeres 22 21
Etnia
Blancos 64 61
Negros/Afroamericanos 25 23
Asiáticos 10 13
Otros 1 1
La legislación local no
permite preguntar
1 1
Características basales de la enfermedad
Mediana del ARN del VIH-1
plasmático basal (rango) en
log
10
copias/ml
5,0
(2-7)
5,0
(3-7)
Mediana del recuento basal de
células CD4+ (rango), x
10
6
células/l
247
(1-888)
261
(1-857)
Porcentaje de pacientes con
coinfección por el virus de la
hepatitis B/C
7,7 8,1

En la Tabla 5 se muestra un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (ARN del VIH-1
50 copias/ml), tanto a las 48 semanas como a las 96 semanas, y del fracaso virológico según la carga
viral basal (datos combinados de los dos ensayos clínicos de fase III, C209 y C215, para pacientes
tratados con la pauta de base de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato). La tasa de respuesta
(carga viral no detectada, confirmada de ARN del VIH-1 50 copias/ml) en la semana 96 fue
comparable entre los grupos de tratamiento con rilpivirina y efavirenz. La incidencia de fracaso
virológico fue mayor en el grupo tratado con rilpivirina que en el tratado con efavirenz en la 29
semana 96; no obstante, la mayor parte de los fracasos virológicos ocurrieron en las primeras
48 semanas de tratamiento. Las interrupciones por acontecimientos adversos fueron mayores en el
grupo de tratamiento con efavirenz en la semana 96 que en el grupo de tratamiento con rilpivirina.

Tabla 5: Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los ensayos C209 y C215 (datos
combinados para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación
con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) en la semana 48 (primario) y en la semana 96

Rilpivirina +
Emtricitabina/
Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 550
Efavirenz +
Emtricitabina/
Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 546
Rilpivirina +
Emtricitabina/
Tenofovir
disoproxil
fumarato
n = 550
Efavirenz +
Emtricitabina/
Tenofovir
disoproxil
fumarato
n = 546
Semana 48 Semana 96
Respuesta
general (ARN del
VIH-1
50 copias/ml
(TPRV
a
))
b

83,5 (459/550)
(80,4; 86,6)
82,4 (450/546)
(79,2; 85,6)
76,9 (423/550) 77,3 (422/546)
Según la carga viral basal (copias/ml)
= 100.000 89,6 (258/288)
(86,1; 93,1)
84,8 (217/256)
(80,4; 89,2)
83,7 (241/288) 80,8 (206/255)
100.000 76,7 (201/262)
(71,6; 81,8)
80,3 (233/290)
(75,8; 84,9)
69,5 (182/262) 74,2 (216/291)
Según el recuento de CD4 basal (x 10
6
células/l)
50 51,7 (15/29)
(33,5; 69,9)
79,3 (23/29)
(64,6; 94,1)
48,3
(28,9; 67,6)
72,4
(55,1; 89,7)
= 50-200 80,9 (123/152)
(74,7; 87,2)
80,7 (109/135)
(74,1; 87,4)
71,1
(63,8; 78,3)
72,6
(65,0; 80,2)
= 200-350 86,3 (215/249)
(82,1; 90,6)
82,3 (205/249)
(77,6; 87,1)
80,7
(75,8; 85,7)
78,7
(73,6; 83,8)
= 350 89,1 (106/119)
(83,5; 94,7)
85,0 (113/133)
(78,9; 91,0)
84,0
(77,4; 90,7)
80,5
(73,6; 87,3)
Ausencia de respuesta
Fracaso virológico
(todos los
pacientes)
9,5 (52/550) 4,2 (23/546) 11,5 (63/550)
c
5,1 (28/546)
d

Según la carga viral basal (copias/ml)
= 100.000 4,2 (12/288) 2,3 (6/256) 5,9 (17/288) 2,4 (6/255)
100.000 15,3 (40/262) 5,9 (17/290) 17,6 (46/262) 7,6 (22/291)
Muerte 0 0,2 (1/546) 0 0,7 (4/546)
Suspendido por
acontecimiento
adverso (AA)
2,2 (12/550) 7,1 (39/546) 3,6 (20/550) 8,1 (44/546)
Suspendido por
motivo distinto de
AA
e

4,9 (27/550) 6,0 (33/546) 8 (44/550) 8,8 (48/546)
n = número total de pacientes por grupo de tratamiento.
a IDT TPRV = intención de tratar, tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica.
b La diferencia en la tasa de respuesta es del 1 (intervalo de confianza del 95 -3 a 6) usando una aproximación
normal.
c Hubo 17 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (6 pacientes con carga viral
basal = 100.000 copias/ml y 11 pacientes con carga viral basal 100.000 copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el
análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a suspensión por motivo
distinto de AA.
d Hubo 10 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario de la semana 48 y la semana 96 (3 pacientes con carga viral
basal = 100.000 copias/ml y 7 pacientes con carga viral basal 100.000 copias/ml). Hubo también reclasificaciones en el
análisis primario de la semana 48, siendo la más frecuente la reclasificación de fracaso virológico a suspensión por motivo
distinto de AA.
e p. ej., pérdida para el seguimiento, falta de cumplimiento, retirada del consentimiento.
30
Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina hidrocloruro ha demostrado no ser inferior a
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz a la hora de lograr un ARN del VIH-1
50 copias/ml.

En la semana 96, la media del cambio en el recuento de células CD4 desde la basal fue de
+226 x 10
6
células/l y de +222 x 10
6
células/l para los grupos de tratamiento con rilpivirina y
efavirenz, respectivamente, de los pacientes tratados con la pauta de base de
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

No hubo nuevos patrones de resistencia en la semana 96 en comparación con la semana 48. En la
Tabla 6 se muestran los resultados de resistencia para los pacientes con fracaso virológico y resistencia
fenotípica, según las definiciones del protocolo, en la semana 96:

Tabla 6: Resultados de resistencia fenotípica de los ensayos C209 y C215 (datos combinados
para los pacientes tratados con rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con
emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) en la semana 96 (basados en análisis de resistencia)
Rilpivirina +
Emtricitabina/Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 550
Efavirenz +
Emtricitabina/Tenofovir
disoproxil fumarato
n = 546
Resistencia a
emtricitabina/lamivudina
7,3 (40/550) 0,9 (5/546)
Resistencia a rilpivirina 5,6 (31/550) 0
Resistencia a efavirenz 5,1 (28/550) 2,2 (12/546)

En los pacientes con fracaso para la terapia con Eviplera y que desarrollaron resistencia a Eviplera se
observó generalmente resistencia cruzada a otros NNRTIs autorizados (etravirina, efavirenz,
nevirapina).

Pacientes con supresión virológica infectados por el VIH-1
Ensayo GS-US-264-0106: La eficacia y la seguridad del cambio desde un inhibidor de la proteasa
potenciado con ritonavir combinado con dos NRTIs, a Eviplera STR fue evaluado en un ensayo
aleatorizado abierto realizado en adultos infectados por el VIH-1 con supresión virológica. Los
pacientes debían estar recibiendo su primera o su segunda pauta de antirretrovirales sin antecedentes
de fracaso virológico, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a ninguno de los tres
componentes de Eviplera, y debían tener supresión virológica estable (ARN del
VIH-1 50 copias/ml) durante al menos 6 meses antes del cribado. Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente en proporción 2:1 para cambiar a Eviplera en la situación basal (grupo de Eviplera,
n = 317), o bien para continuar con su pauta de antirretrovirales durante 24 semanas (grupo MPB,
n = 159) antes de cambiar a Eviplera durante 24 semanas adicionales (grupo de cambio retardado,
n = 152). Los pacientes tenían una edad media de 42 años (rango 19-73), el 88 eran hombres, el
77 eran blancos, el 17 negros y el 17 hispanos/latinos. El recuento medio de células CD4 en la
situación basal fue de 584 x 10
6
células/l (rango 42-1.484). La aleatorización fue estratificada
utilizando tenofovir disoproxil fumarato y/o lopinavir/ritonavir en la pauta basal.

Los resultados del tratamiento durante 24 semanas se presentan en la Tabla 7.
31
Tabla 7: Resultados del tratamiento aleatorizado en el ensayo GS-US-264-0106 en la semana 24
a


Grupo de Eviplera
n = 317
Grupo que se mantuvo en la
pauta basal (MPB) n = 159
Éxito virológico después de 24 semanas de
tratamiento
b
ARN del VIH-1 50 copias/ml
94 (297/317) 90 (143/159)
Fracaso virológico
c
1 (3/317) 5 (8/159)
Ausencia de datos virológicos en la ventana de
la semana 24

Abandonaron la medicación del estudio
debido a AA o muerte
d

2 (6/317) 0
Abandonaron la medicación del estudio
debido a otros motivos y último ARN del
VIH-1 disponible 50 copias/ml
e

3 (11/317) 3 (5/159)
Datos ausentes durante la ventana pero en
tratamiento con la medicación del estudio
0 2 (3/159)
Mediana del aumento de CD4 desde la situación
basal (x 10
6
células/l)
+10 +22
a La ventana de la semana 24 es entre los días 127 y 210 (inclusive).
b Análisis de foto fija.
c Incluye a los pacientes que tenían ARN del VIH-1 = 50 copias/ml en la ventana de la semana 24, pacientes que
abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de
un acontecimiento adverso o la muerte, y que en el momento del abandono tenían un valor viral de = 50 copias/ml.
d Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un acontecimiento adverso o a la muerte en cualquier momento desde
el día 1 hasta la ventana de la semana 24, lo que redundó en una ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento
durante la ventana especificada.
e Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso,muerte o ausencia o pérdida
de eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Cambiar a Eviplera fue no inferior en mantener un ARN del VIH-1 50 copias/ml comparado con los
pacientes que se mantuvieron en un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir en combinación
con dos NRTIs (diferencia de tratamientos [IC 95]: + 3,8 [-1,6 a 9,1]).

Entre los pacientes del grupo MPB que mantuvieron su pauta basal durante 24 semanas y después
cambiaron a Eviplera, el 92 (140/152) de los pacientes tuvo un ARN del VIH-1 50 copias/ml
después de haber recibido Eviplera durante 24 semanas, lo que es coherente con los resultados de la
semana 24 para los pacientes que cambiaron a Eviplera en la situación basal.

En la semana 48, el 89 (283/317) de los pacientes asignados aleatoriamente a cambiar a Eviplera en
la situación basal (Eviplera) presentaban un ARN del VIH-1 50 copias/ml, el 3 (8/317) fueron
considerados fracasos virológicos (ARN del VIH-1 = 50 copias/ml), y del 8 (26/317) no se disponía
de datos en la ventana de la semana 48. De los 26 pacientes para los que no había datos disponibles en
la ventana de la semana 48, 7 pacientes abandonaron el tratamiento por un acontecimiento adverso o la
muerte, 16 pacientes abandonaron el tratamiento por otros motivos, y a 3 pacientes les faltaban datos
pero siguieron tomando la medicación del estudio. La mediana del cambio en el recuento de células
CD4 en la semana 48 fue de +17 x 10
6
células/l, en el análisis de la población en tratamiento.

Hubo 7/317 pacientes (2) del grupo de Eviplera y 6/152 pacientes (4) del grupo del cambio
retardado que abandonaron la medicación del estudio de forma permanente debido a acontecimientos
adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT). Ningún paciente abandonó el estudio debido a
un AAAT en el grupo MPB.

Ensayo GS-US-264-0111: La eficacia, la seguridad y la farmacocinética del cambio de
efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil como STR a Eviplera STR fue evaluado en un ensayo
abierto realizado en adultos con supresión virológica infectados por el VIH-1. Los pacientes debían
haber recibido anteriormente solo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil como su primera pauta
de antirretrovirales durante al menos tres meses, y deseaban cambiar de pauta debido a una
intolerancia a efavirenz. Los pacientes debían tener supresión virológica estable durante al menos 32
8 semanas antes de incorporarse al estudio, no debían presentar ni tener antecedentes de resistencia a
ninguno de los tres componentes de Eviplera, y tener un ARN del VIH-1 50 copias/ml en el cribado.
A los pacientes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil se les cambió a Eviplera sin periodo de
lavado. Entre los 49 pacientes que recibieron al menos una dosis de Eviplera, el 100 de los
pacientes mantuvieron supresión virológica (ARN del VIH-1 50 copias/ml) en la semana 12 y en la
semana 24. En la semana 48 el 94 (46/49) de los pacientes mantuvieron supresión virológica y el
4 (2/49) fueron considerados fracasos virológicos (ARN del VIH-1 = 50 copias/ml). Un paciente
(2) no tenía datos disponibles en la ventana de la semana 48, abandonó la medicación del estudio
debido a una violación del protocolo (es decir, por un motivo distinto a un AA o la muerte) y el último
dato obtenido de ARN del VIH-1 fue 50 copias/ml.

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Eviplera en uno o más grupos de la población pediátrica en el
tratamiento del VIH-1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población
pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Eviplera con una cápsula dura de
emtricitabina 200 mg, un comprimido recubierto con película de rilpivirina (como hidrocloruro) 25 mg
y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil (como fumarato) 245 mg, se
estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en condiciones de ingesta de
alimentos. Tras la administración oral de Eviplera con alimentos, emtricitabina se absorbe rápida y
extensamente y alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas dentro de las 2,5 horas posteriores a
la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir se observan dentro de las 2 horas
posteriores y las de rilpivirina generalmente dentro de las 4-5 horas posteriores. Tras la
administración oral de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados por el VIH, tenofovir
disoproxil fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad absoluta
de emtricitabina procedente de cápsulas duras de 200 mg se estimó en un 93. La biodisponibilidad
oral de tenofovir procedente de comprimidos de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas
fue de aproximadamente el 25. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de rilpivirina. La
administración de Eviplera a sujetos adultos sanos con una comida ligera (390 kcal) o con una comida
normal (540 kcal) ocasionó un aumento de los niveles de exposición a rilpivirina y tenofovir con
respecto a las condiciones de ayuno. La C
máx
y el AUC de rilpivirina aumentaron en un 34 y un 9
(comida ligera) y en un 26 y un 16 (comida normal), respectivamente. La C
máx
y el AUC de
tenofovir aumentaron en un 12 y un 28 (comida ligera) y en un 32 y un 38 (comida normal),
respectivamente. Los niveles de exposición a emtricitabina no se vieron afectados por los alimentos.
Eviplera tiene que administrarse con alimentos para asegurar su óptima absorción (ver sección 4.2).

Distribución
Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de los componentes
individuales emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1.400 ml/kg y 800 ml/kg,
respectivamente. Tras la administración oral de los componentes individuales emtricitabina y
tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el
cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue 4 y resultó independiente de
la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 µg/ml. La unión in vitro de rilpivirina a proteínas
plasmáticas humanas es de aproximadamente el 99,7, principalmente a la albúmina. A
concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto
plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2, respectivamente.

Biotransformación
Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del
radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 de la dosis), y la
conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 de la
dosis). Experimentos in vitro indican que rilpivirina hidrocloruro sufre principalmente un 33
metabolismo oxidativo mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP)3A. Estudios in vitro han
determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas
CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado
por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de
medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa,
enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación
Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina
(aproximadamente 86) y en heces (aproximadamente 14). El trece por ciento de la dosis de
emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de
emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de
eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de aproximadamente 45 horas. Tras la
administración oral de una dosis única de
14
C-rilpivirina, se pudo recuperar un promedio del 85 y del
6,1 de la radiactividad en las heces y la orina, respectivamente. En las heces, rilpivirina sin
metabolizar correspondió a un promedio del 25 de la dosis administrada. En la orina sólo se
detectaron trazas de rilpivirina sin metabolizar ( 1 de la dosis).

Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de
transporte tubular activo (transportador humano de aniones orgánicos [hOAT1]), excretándose
aproximadamente un 70–80 de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración
intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente
307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la
tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte
importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de
tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada
Los análisis farmacocinéticos poblacionales en los pacientes infectados por el VIH mostraron que la
farmacocinética de rilpivirina no presenta diferencias en el rango de edad evaluado (18 a 78 años), con
sólo 2 pacientes de 65 años de edad o más.

Sexo
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. No se han
observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de rilpivirina entre hombres y
mujeres.

Etnia
No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en relación con la etnia.

Población pediátrica
En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses hasta
los 18 años) es similar a la observada en adultos. Se está investigando la farmacocinética de rilpivirina
y tenofovir disoproxil fumarato en niños y adolescentes. No se puede hacer una recomendación
posológica para los pacientes pediátricos debido a la insuficiencia de datos (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
Los datos limitados procedentes de estudios clínicos respaldan la pauta posológica de una dosis diaria
de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min).
Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para los componentes
emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato de Eviplera en los pacientes con insuficiencia renal leve.
Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, sólo se debe utilizar Eviplera si se considera que
los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales (ver secciones 4.2 y 4.4).
34
No se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
(aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
requieren un ajuste de los intervalos de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no
es posible lograr con el comprimido combinado (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de
dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pacientes no infectados por el
VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al
aclaramiento de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando el CrCl 80 ml/min;
insuficiencia leve con CrCl = 50–79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e
insuficiencia grave con CrCl = 10–29 ml/min).

La exposición media (CV) a emtricitabina aumentó de 12 (25) µg•h/ml en pacientes con una
función renal normal, a 20 (6) µg•h/ml, 25 (23) µg•h/ml y 34 (6) µg•h/ml, en aquellos con
insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (CV) a tenofovir se incrementó desde 2.185 (12) ng•h/ml en sujetos con
función renal normal, hasta 3.064 (30) ng•h/ml, 6.009 (42) ng•h/ml y 15.985 (45) ng•h/ml, en
pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la
exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a
53 (19) µg•h/ml de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29) ng•h/ml de tenofovir.

Se realizó un pequeño ensayo clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética
de tenofovir disoproxil fumarato en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH
con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y
60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a
tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

La farmacocinética de rilpivirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La
eliminación renal de rilpivirina es insignificante. En los pacientes con insuficiencia renal grave o
ESRD, las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la alteración de la absorción, la
distribución y/o el metabolismo del fármaco secundaria a la disfunción renal. Dado que rilpivirina se
une en un alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine significativamente
mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.9).

Insuficiencia hepática
No se sugiere ajuste de dosis de Eviplera, pero se aconseja precaución en los pacientes con
insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática
grave (puntuación C de CPT). Por tanto, no se recomienda el uso de Eviplera en pacientes con
insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con diferentes grados de
insuficiencia hepática.

Rilpivirina hidrocloruro se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio en el que
se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación A de CPT) con 8 controles
emparejados y a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de CPT) con
8 controles emparejados, la exposición tras múltiples dosis a rilpivirina fue un 47 más alta en los
pacientes con insuficiencia hepática leve y un 5 más alta en los pacientes con insuficiencia hepática
moderada. Rilpivirina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación
C de CPT) (ver sección 4.2). No obstante, no se puede excluir que la exposición a rilpivirina
farmacológicamente activa, sin unir, esté significativamente aumentada en la insuficiencia moderada.

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil se administró a sujetos no infectados por el VIH,
con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de CPT. Los parámetros 35
farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo
cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (CV) de los valores de
tenofovir de C
máx
y AUC
0-8
fue 223 (34,8) ng/ml y 2.050 (50,8) ng•h/ml, respectivamente, en
sujetos normales, comparada con 289 (46,0) ng/ml y 2.310 (43,5) ng•h/ml en sujetos con
insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8) ng/ml y 2.740 (44,0) ng•h/ml en sujetos con
insuficiencia hepática severa.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C
En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de
las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la infección concomitante por el virus de la
hepatitis B y/o C no produce un efecto clínicamente importante sobre la exposición a rilpivirina.

Cambio desde un régimen basado en efavirenz
Los datos de eficacia del ensayo GS-US-264-0111 (ver sección 5.1) indican que el breve periodo de
menor exposición a rilpivirina no tiene impacto sobre la eficacia antiviral de Eviplera. Debido al
descenso de los niveles plasmáticos de efavirenz, el efecto inductivo disminuyó y las concentraciones
de rilpivirina comenzaron a normalizarse. Durante el período de descenso de los niveles plasmáticos
de efavirenz y aumento de los niveles plasmáticos de rilpivirina después del cambio, ninguno de los
pacientes presentó niveles de efavirenz o rilpivirina inferiores a sus niveles respectivos de IC
90
al
mismo tiempo. No se requiere ajuste de la dosis después de un cambio desde una pauta que contenga
efavirenz.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres
humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los datos en los estudios no clínicos de rilpivirina hidrocloruro no muestran riesgos especiales para
los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, distribución del
fármaco, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Se
observó toxicidad hepática asociada con inducción de enzimas hepáticas en roedores. En perros, se
advirtieron efectos de tipo colestático.

Los estudios de carcinogenicidad con rilpivirina en ratas y ratones mostraron potencial tumorígeno
específico para estas especies, pero se consideran irrelevantes para los seres humanos.

Los datos de los estudios no clínicos de tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales
para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Los hallazgos
en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores
o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyeron
cambios renales y óseos y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se
diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y
perros).

Los estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la
combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no mostraron ninguna exacerbación de
los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

36
6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Estearato magnésico (E470b)
Celulosa microcristalina (E460(i))
Polisorbato 20 (E432)
Povidona (E1201)
Almidón de maíz pregelatinizado

Recubrimiento del comprimido
Hipromelosa (E464)
Laca de aluminio índigo carmín (E132)
Lactosa monohidrato
Polietilenglicol
Óxido de hierro rojo (E172)
Laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110)
Dióxido de titanio (E171)
Triacetina (E1518)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente
cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba
de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases que contienen 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos
con película y en envases que contienen 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido 37


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de noviembre de 2011


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. 38


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
39
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
?rlanda


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.
40


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 41


A. ETIQUETADO 42
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA DEL FRASCO Y DEL CARTONAJE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película
emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina
(como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato y laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110); para mayor
información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con película.
90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente
cerrado.
43

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/737/001 30 comprimidos recubiertos con película
EU/1/11/737/002 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Eviplera [sólo en el embalaje exterior]
44


B. PROSPECTO 45
Prospecto: información para el usuario

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película
emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos
adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Eviplera y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eviplera
3. Cómo tomar Eviplera
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Eviplera
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Eviplera y para qué se utiliza

Eviplera contiene tres principios activos que se utilizan para tratar la infección por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH):

• Emtricitabina, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (NRTI).
• Rilpivirina, un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos (NNRTI).
• Tenofovir, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (NtRTI).

Cada uno de estos principios activos, también llamados medicamentos antirretrovirales, actúa
interfiriendo con una enzima (una proteína denominada transcriptasa inversa”) que es esencial para la
multiplicación del virus.

Eviplera reduce la cantidad de VIH presente en el organismo. Esto mejora el sistema inmune y
disminuye el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la infección por el VIH.

Eviplera es un medicamento que se utiliza para tratar la infección por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos de 18 años de edad o mayores.

Este medicamento no es una cura para la infección por el VIH. Mientras usted esté tomando
Eviplera podrá seguir padeciendo infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por el
VIH. Usted también puede transmitir el virus a otros, por tanto es importante que tome precauciones
para evitar infectar a otras personas.

46
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Eviplera

No tome Eviplera

• Si es alérgico a emtricitabina, rilpivirina, tenofovir disoproxil o a cualquiera de los demás
componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 de este prospecto).

?Si le sucede esto, llame a su médico inmediatamente.

• Si está tomando en la actualidad cualquiera de los siguientes medicamentos
• carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína (medicamentos para tratar la
epilepsia y prevenir las crisis convulsivas)
• rifampicina y rifapentina (utilizados para tratar algunas infecciones bacterianas como la
tuberculosis)
• omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y esomeprazol (inhibidores de la
bomba de protones, que son medicamentos utilizados para prevenir y tratar las úlceras de
estómago, los ardores y la enfermedad por reflujo ácido)
• dexametasona (un corticosteroide utilizado para tratar la inflamación y suprimir el
sistema inmune) cuando se toma por vía oral o se inyecta (excepto en tratamiento con
dosis única)
• productos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (una planta
medicinal utilizada para la depresión y la ansiedad)

Advertencias y precauciones

Tiene que permanecer bajo supervisión de su médico mientras esté tomando Eviplera.

• Usted todavía puede transmitir el VIH mientras toma este medicamento, por lo que es
importante que tome precauciones para evitar infectar a otras personas mediante contacto sexual
o transferencia de sangre. Este medicamento no es una cura para la infección por el VIH.
Mientras usted esté tomando Eviplera podrá seguir padeciendo infecciones u otras
enfermedades asociadas con la infección por el VIH.

• Si tiene o ha tenido problemas renales, o si los análisis han mostrado problemas renales,
dígaselo a su médico. No se recomienda el uso Eviplera si tiene una enfermedad renal
moderada o grave.

Eviplera puede afectar a sus riñones. Antes de comenzar el tratamiento, su médico puede
solicitarle que se haga unos análisis de sangre para comprobar el funcionamiento de sus riñones.
Su médico también puede solicitar que se haga unos análisis de sangre durante el tratamiento
para controlar sus riñones

Eviplera normalmente no se toma con otros fármacos que puedan dañar sus riñones (ver Otros
medicamentos y Eviplera). Si esto es inevitable, su médico controlará el funcionamiento de sus
riñones una vez a la semana.

• Informe a su médico si tiene problemas de hígado o antecedentes de enfermedad hepática,
incluyendo hepatitis crónica activa. Los pacientes con enfermedad hepática incluyendo
hepatitis crónica B o C, tratados con medicamentos antirretrovirales combinados como Eviplera,
tienen mayor riesgo de padecer problemas hepáticos severos y potencialmente peligrosos para la
vida. Su médico controlará el estado de su hígado mientras esté tomando este medicamento.

Si usted tiene infección por hepatitis B, estos problemas hepáticos pueden empeorar después de
interrumpir la administración de Eviplera. Es importante que no deje de tomar Eviplera sin
hablar antes con su médico: ver sección 3, No interrumpa el tratamiento con Eviplera.
47
• Informe a su médico si tiene diabetes, sobrepeso o colesterol alto.
Los medicamentos antirretrovirales combinados, incluyendo Eviplera, puede aumentar los
niveles de azúcar en sangre, incrementar las grasas en sangre (hiperlipemia), causar cambios en
la grasa corporal, y resistencia a la insulina (la insulina pierde eficacia para controlar los niveles
de azúcar en el organismo, lo que puede llevar a diabetes). Ver sección 4: Posibles efectos
adversos.

• Consulte con su médico si tiene más de 65 años de edad. No se ha estudiado un número
suficiente de pacientes mayores de 65 años. Si es mayor de 65 años y se le prescribe Eviplera,
su médico le mantendrá bajo minuciosa vigilancia.

Mientras toma Eviplera
Una vez empiece a tomar Eviplera, esté atento a la aparición de signos y síntomas importantes.

Signos de acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre), entre los que se encuentran:
• respiración rápida y profunda
• cansancio o sopor
• ganas de vomitar (náuseas) y vómitos
• dolor de estómago

Esté atento también a la aparición de:
• cualquier signo de inflamación o infección
• problemas óseos

? Si nota cualquiera de estos síntomas, informe a su médico inmediatamente, ya que la acidosis
láctica puede ser potencialmente peligrosa para la vida. Para más información, ver sección 4,
Posibles efectos adversos.

Niños y adolescentes

No administre este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se ha
estudiado todavía el uso de Eviplera en niños y adolescentes.

Toma de Eviplera con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro
medicamento. Esto incluye los medicamentos y plantas medicinales adquiridos sin receta.

Informe a su médico si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos:

• Cualquier otro medicamento que contenga:
• emtricitabina
• rilpivirina
• tenofovir
• cualquier otro medicamento antiviral que contenga lamivudina o adefovir dipivoxil

Eviplera puede interaccionar con otros medicamentos. Como consecuencia, los niveles sanguíneos de
Eviplera o de otros medicamentos pueden verse afectados. Esto puede impedir que sus medicamentos
funcionen correctamente o empeorar sus posibles efectos adversos. En algunos casos, su médico
puede tener que ajustar la dosis o comprobar sus concentraciones sanguíneas.
48
• Medicamentos que pueden dañar los riñones, como por ejemplo:
• aminoglucósidos (como estreptomicina, neomicina y gentamicina), vancomicina (para
infecciones bacterianas)
• foscarnet, ganciclovir, cidofovir (para infecciones víricas)
• anfotericina B, pentamidina (para infecciones por hongos)
• interleucina-2, también llamada aldesleucina (para tratar el cáncer)

• Medicamentos que contienen didanosina (para la infección por el VIH): Tomando Eviplera
con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina pueden aumentarse los niveles de
didanosina en su sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando se toman juntos
medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, se han comunicado en
raras ocasiones inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre)
en algunos casos mortales. Su médico considerará cuidadosamente si tratarle con otros
medicamentos utilizados para tratar la infección por el VIH (ver Otros medicamentos utilizados
para la infección por el VIH).

• Otros medicamentos utilizados para la infección por el VIH: Inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs). Eviplera contiene un NNRTI (rilpivirina), por lo
que Eviplera no debe combinarse con otros medicamentos de este tipo (como efavirenz,
nevirapina, delavirdina, etravirina). Su médico planteará un medicamento diferente, si es
necesario.

• Rifabutina, un medicamento para tratar algunas infecciones bacterianas. Este medicamento
puede reducir los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la sangre. Su médico
puede tener que administrarle una dosis adicional de rilpivirina para tratar su infección por VIH.

• Antibióticos utilizados para tratar infecciones bacterianas, incluyendo la tuberculosis, que
contienen:
• claritromicina
• eritromicina
Estos medicamentos pueden incrementar los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera)
en la sangre. Su médico puede tener que cambiar la dosis del antibiótico o darle otro diferente.

• Medicamentos para las úlceras de estómago, los ardores o el reflujo ácido, como:
• antiácidos (hidróxido de aluminio/magnesio o carbonato cálcico)
• antagonistas H
2
(famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina)
Estos medicamentos pueden reducir los niveles de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la
sangre. Si usted está tomando uno de estos medicamentos, su médico le dará otro diferente para
las úlceras de estómago, los ardores o el reflujo ácido o le recomendará cómo y cuándo tomar
ese medicamento.

• Si está tomando un antiácido, tómelo al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de
Eviplera.

• Si está tomando un antagonista H
2
, tómelo al menos 12 horas antes o al menos 4 horas
después de Eviplera. Los antagonistas H
2
sólo pueden tomarse una vez al día si está tomando
Eviplera. Los antagonistas H
2
no deben tomarse en una pauta de dos dosis diarias. Consulte
con su médico para que le indique una pauta alternativa (ver Cómo tomar Eviplera).

• Metadona, un medicamento utilizado para tratar la adicción a opiáceos, ya que su médico
puede tener que cambiar su dosis.

• Dabigatrán etexilato, un medicamento utilizados para tratar enfermedades cardiacas, ya que su
médico puede tener que vigilar las concentraciones sanguíneas de este medicamento.
49
• Metformina, un medicamento utilizado para tratar la diabetes, ya que su médico puede tener
que vigilar las concentraciones sanguíneas de este medicamento.

? Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. No interrumpa su
tratamiento sin consultar con su médico.

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

• Las mujeres no deben quedarse embarazadas mientras estén tomando Eviplera.
• Utilice un método eficaz de contracepción mientras esté tomando Eviplera.
• Informe a su médico inmediatamente si se queda embarazada. Las mujeres embarazadas no
deben tomar Eviplera a menos que usted y su médico decidan que es claramente necesario. Su
médico le explicará los riesgos y beneficios potenciales de tomar Eviplera para usted y para su
hijo.

No dé el pecho a su hijo durante el tratamiento con Eviplera:
• Esto se debe a que los principios activos de este medicamento pasan a la leche materna.
• Si es una mujer que presenta infección por el VIH se recomienda que no dé el pecho, para evitar
que pase el virus al niño a través de la leche materna.

Conducción y uso de máquinas

No conduzca ni maneje máquinas si nota cansancio, tiene sueño o sufre mareos después de tomar este
medicamento.

Eviplera contiene lactosa y laca de aluminio amarillo anaranjado S/E110

• Informe a su médico si presenta intolerancia a la lactosa o a otros azúcares. Eviplera
contiene lactosa monohidrato. Si presenta intolerancia a la lactosa, o a otro azúcar, consulte con
su médico antes de tomar este medicamento.
• Informe a su médico si tiene alergia a la laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).
Eviplera contiene laca de aluminio amarillo anaranjado S, también llamado “E110”, que puede
causar reacciones alérgicas.


3. Cómo tomar Eviplera

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

La dosis normal es un comprimido que se toma cada día por la boca. El comprimido tiene que
tomarse con alimentos. Esto es importante para alcanzar los niveles adecuados de principio activo en
el organismo. Una bebida nutricional sola no reemplaza a los alimentos.

Trague el comprimido entero con agua.

No lo mastique, machaque ni parta, ya que podría afectar al modo en el que el medicamento se
libera en el organismo.

Si su médico decide suspender uno de los componentes de Eviplera o cambiar la dosis de Eviplera, le
pueden dar emtricitabina, rilpivirina y/o tenofovir disoproxil separadamente o con otros medicamentos
para el tratamiento de la infección por el VIH.

Si está tomando un antiácido como hidróxido de aluminio/magnesio o carbonato cálcico. Tómelo al
menos 2 horas antes o al menos 4 después de Eviplera. 50

Si está tomando un antagonista H
2
como famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina. Tómelo al
menos 12 horas antes o al menos 4 después de Eviplera. Los antagonistas H
2
sólo pueden tomarse una
vez al día si está tomando Eviplera. Los antagonistas H
2
no deben tomarse dos veces al día. Consulte
con su médico para que le indique una pauta alternativa.

Si está tomando rifabutina (un medicamento para tratar algunas infecciones bacterianas). Su médico
puede tener que administrarle una dosis adicional de rilpivirina. Tome el comprimido de rilpivirina al
mismo tiempo que toma Eviplera. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Si toma más Eviplera del que debe

Si tomó accidentalmente más de la dosis recomendada de Eviplera, puede correr mayor riesgo de
experimentar posibles efectos adversos con este medicamento (ver sección 4, Posibles efectos
adversos).

Consulte a su médico o acuda al servicio de urgencias más cercano inmediatamente. Lleve consigo el
frasco de comprimidos para que pueda describir fácilmente qué ha tomado.

Si olvidó tomar Eviplera

Es importante que no olvide una dosis de Eviplera.

Si usted olvida una dosis:
• Si se da cuenta dentro de las 12 horas posteriores a la hora a la que normalmente toma
Eviplera, tiene que tomar el comprimido tan pronto como sea posible. Tome el comprimido
siempre con alimentos. Luego tome la dosis siguiente de la forma habitual.
• Si se da cuenta 12 horas después o más de la hora a la que normalmente toma Eviplera, no
tome la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis, con alimentos, a la hora habitual.

Si vomita antes de que transcurran 4 horas tras haber tomado Eviplera, tome otro comprimido
con alimentos. Si vomita más de 4 horas después de haber tomado Eviplera, usted no necesita
tomar otro comprimido hasta la siguiente dosis programada de forma habitual.

No interrumpa el tratamiento con Eviplera

No interrumpa el tratamiento con Eviplera sin hablar antes con su médico. Interrumpir Eviplera
puede afectar gravemente a su respuesta a tratamientos futuros. Si se interrumpe Eviplera por algún
motivo, consulte con su médico antes de reiniciar la toma de comprimidos de Eviplera. Su médico
puede considerar la posibilidad de darle los componentes de Eviplera por separado si usted está
sufriendo algún problema o necesita un ajuste de dosis.

Cuando vea que le queda poca cantidad de Eviplera, acuda a su médico o farmacéutico para que le
proporcione más. Esto es muy importante, ya que la cantidad de virus puede empezar a aumentar si el
medicamento se interrumpe incluso durante un corto periodo de tiempo. Es posible que entonces el
virus se vuelva más difícil de tratar.

Si tiene tanto una infección por el VIH como hepatitis B, es especialmente importante no suspender
su tratamiento con Eviplera sin antes consultar con su médico. Algunos pacientes han presentado
análisis de sangre o síntomas indicativos de que su hepatitis había empeorado tras suspender
emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato (dos de los tres componentes de Eviplera). Si se
interrumpe Eviplera, es posible que su médico le recomiende reiniciar el tratamiento para la
hepatitis B. Puede que sea necesario realizarle análisis de sangre para comprobar el funcionamiento
del hígado durante 4 meses tras suspender el tratamiento. En algunos pacientes con enfermedad
hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento ya que esto puede producir el
empeoramiento de su hepatitis, lo que puede ser peligroso para la vida.
51
Consulte con su médico inmediatamente acerca de síntomas nuevos o inusuales tras suspender su
tratamiento, particularmente síntomas que asocie con la infección por virus de la hepatitis B.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran. Cuando se trata la infección por el VIH, no siempre es posible distinguir
si algunos de los efectos no deseados se deben a Eviplera o a otros medicamentos que esté tomando al
mismo tiempo o a la enfermedad causada por el VIH por sí misma.

Posibles efectos adversos: informe a un médico inmediatamente
• La acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto secundario raro, pero
potencialmente peligroso para la vida, de algunos medicamentos contra el VIH. La acidosis
láctica ocurre más frecuentemente en mujeres, especialmente si tienen sobrepeso, y en personas
con enfermedad hepática. Los siguientes pueden ser signos de acidosis láctica:
• Respiración rápida y profunda
• Cansancio o sopor
• Ganas de vomitar (náuseas) y vómitos
• Dolor de estómago
?Si cree que puede tener acidosis láctica, informe a su médico inmediatamente.

Cualquier signo de inflamación o infección. En algunos pacientes con infección por el VIH
avanzada (SIDA) y antecedentes de infecciones oportunistas (infecciones que ocurren en personas con
un sistema inmune débil), pueden producirse signos y síntomas de inflamación por infecciones previas
poco después de iniciar el tratamiento contra el VIH. Se cree que estos síntomas se deben a una
mejoría de la respuesta inmune del organismo, que le permite combatir infecciones que podrían haber
estado presentes sin síntomas obvios.

Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una
afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca tejido corporal sano) después de que usted
haya empezado a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos
autoinmunitarios pueden aparecer muchos meses después del inicio del tratamiento. Si observa
cualquier síntoma de infección u otros síntomas como por ejemplo debilidad muscular, debilidad que
empieza en las manos y pies y que asciende hacia el tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o
hiperactividad, informe a su médico inmediatamente para recibir el tratamiento necesario.
?Si nota cualquier síntoma de inflamación o infección, informe a su médico inmediatamente.

Efectos adversos muy frecuentes
(pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas tratadas)
• Diarrea, vómitos, ganas de vomitar (náuseas)
• Dificultad para dormir (insomnio)
• Mareos, dolor de cabeza
• Erupción
• Sensación de debilidad

Los análisis también pueden mostrar:
• Disminución de los niveles de fosfatos en sangre
• Aumento de los niveles de creatina quinasa en sangre que pueden provocar dolor y debilidad en
los músculos
• Aumento de los niveles de colesterol y/o de amilasa pancreática en la sangre
• Aumento de los niveles de enzimas hepáticas en sangre
? Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.
52
Efectos adversos frecuentes
(pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas tratadas)
• Disminución del apetito
• Depresión y estado de ánimo deprimido
• Cansancio, tener sueño (somnolencia)
• Sopor
• Dolor, dolor de estómago o molestias, sentirse hinchado, sequedad de boca
• Pesadillas, trastornos del sueño
• Problemas digestivos con molestias después de las comidas, gases (flatulencia)
• Erupciones (incluyendo manchas o granos rojos a veces con ampollas e hinchazón de la piel),
que pueden ser reacciones alérgicas, picazón, cambios en el color de la piel como
oscurecimiento de la piel en parches
• Otras reacciones alérgicas, tales como respirar con dificultad, hinchazón o sentirse ligeramente
mareado

Los análisis también pueden mostrar:
• Baja cantidad de glóbulos blancos (una cantidad reducida de glóbulos blancos puede hacerle
más propenso a las infecciones)
• Bajo recuento de plaquetas (un tipo de célula sanguínea implicada en la coagulación de la
sangre)
• Aumento de los ácidos grasos (triglicéridos), bilirrubina o azúcar en sangre
• Problemas con el hígado y el páncreas
? Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Efectos poco frecuentes
(pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas tratadas)
• Anemia (baja cantidad de glóbulos rojos)
• Dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del páncreas
• Rotura muscular, dolor muscular, debilidad muscular
• Hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta
• Signos o síntomas de inflamación o infección

Los análisis también pueden mostrar:
• Disminución de los niveles de potasio en sangre
• Aumento de creatinina en sangre
• Cambios en su orina
? Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.

Efectos adversos raros
(pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas tratadas)
• Acidosis láctica (ver Posibles efectos adversos: informe a un médico inmediatamente)
• Dolor de espalda por problemas renales, incluyendo fallo renal. Su médico puede realizar
análisis de sangre para ver si sus riñones funcionan adecuadamente
• Hígado graso
• Piel u ojos amarillos, picor, o dolor en el abdomen (barriga) causado por inflamación del hígado
• Inflamación del riñón, aumento del volumen de orina y sensación de sed
• Debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas)

Los análisis también pueden mostrar:
• Daño en las células del túbulo renal que puede causar rotura muscular, debilitamiento de los
huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas), dolor muscular, debilidad
muscular y disminución de los niveles de potasio o de fosfato en sangre.
? Si alguno de los efectos adversos se agrava, informe a su médico.
53
Otros posibles efectos adversos

La frecuencia de los siguientes efectos adversos es no conocida (la frecuencia no puede estimarse a
partir de los datos disponibles).

• Problemas óseos. Algunos pacientes tratados con medicamentos antirretrovirales combinados
como Eviplera pueden desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte
del tejido óseo debida a una pérdida del suministro de sangre al hueso). Tomar este tipo de
medicamentos durante un tiempo prolongado, tomar corticosteroides, beber alcohol, tener un
sistema inmune muy débil y tener sobrepeso pueden ser algunos de los muchos factores de
riesgo para desarrollar esta enfermedad. Los signos de osteonecrosis son:
• Rigidez articular
• Dolorimiento y dolor articular (especialmente de la cadera, la rodilla y el hombro)
• Dificultades para moverse
?Si nota cualquiera de estos síntomas, informe a su médico.

• Cambios en la estructura de su cuerpo. Algunos pacientes tratados con medicamentos
antirretrovirales combinados como Eviplera pueden notar cambios en la redistribución de la
grasa. Puede perder grasa en las piernas, brazos y cara. Puede ganar grasa alrededor de la
barriga (abdomen) y órganos internos, aumentar el pecho o acumular grasa en la parte posterior
del cuello (“joroba de búfalo”). La causa y los efectos a largo plazo de estos cambios todavía no
se conocen.
? Si nota cualquiera de estos síntomas, informe a su médico.

• Aumento de los niveles de grasa en la sangre (hiperlipemia) y resistencia a la insulina (la
insulina pierde eficacia para controlar los niveles de azúcar en el organismo, lo que puede llevar
a diabetes). Su médico analizará dichos cambios.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si
se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede
comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información
sobre la seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Eviplera

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y cartón
después de {CAD}. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente
cerrado.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.

54
6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Eviplera

• Los principios activos son emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxil. Cada comprimido
recubierto con película de Eviplera, contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina
(como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

• Los demás componentes son
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460(i)), lactosa monohidrato, povidona (E1201), almidón de maíz
pregelatinizado, polisorbato 20 (E432), croscarmelosa sódica y estearato de magnesio (E470b).

Recubrimiento del comprimido:
Hipromelosa (E464), laca de aluminio índigo carmín (E132), lactosa monohidrato,
polietilenglicol, óxido de hierro rojo (E172), laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110),
dióxido de titanio (E171) y triacetina (E1518).

Aspecto del producto y contenido del envase

Eviplera es un comprimido recubierto con película de color rosa violáceo, en forma de cápsula,
grabado en una de las caras con GSI y liso por la otra. Eviplera viene en frascos de 30 comprimidos
y en envases constituidos por 3 frascos de 30 comprimidos cada uno. Cada frasco contiene un
desecante de gel de sílice que debe mantenerse dentro del frasco para proteger los comprimidos. El
desecante de gel de sílice está contenido en un sobre o recipiente separado, y no se debe tragar.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido

Responsable de la fabricación:
Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
?rlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

Lietuva
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

????????
Gilead Sciences International Ltd
???.: + 44 (0) 20 7136 8820

Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79
55
Ceská republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 222 191 546

Magyarország
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

????da
Gilead Sciences ????? ?.???.
???: + 30 210 8930 100

Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830

España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30

Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: +48 22 262 8702

France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

România
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland
Gilead Sciences Limited
Tel: + 44 (0) 1223 897555

Slovenija
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

??p???
Gilead Sciences ????? ?.???.
???: + 30 210 8930 100

Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom
Gilead Sciences Ltd
Tel: + 44 (0) 1223 897555


Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.