Prospecto e instrucciones de EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml, compuesto por los principios activos CLOFARABINA.

1. ¿Qué es EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml?
2. ¿Para qué sirve EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml?
3. ¿Cómo se toma EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml

Nº Registro: 6334005
Descripción clinica: Clofarabina 1 mg/ml inyectable perfusión 20 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 1 mg/ml inyectable 20 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 20 ml
Principios activos: CLOFARABINA
Excipientes: CLORURO DE SODIO
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 17-09-2010
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 04-08-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 04-08-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 04-08-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/06334005/06334005_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/06334005/06334005_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GENZYME EUROPE, BV
Dirección: Gooimeer 10
CP: NL-1411 DC
Localidad: Naarden
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: SANOFI AVENTIS, S.A.
Dirección: Josep Plá, 2
CP: 08019
Localidad: Barcelona
CIF: A08163586

Prospecto e instrucciones de EVOLTRA 1 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 20 ml

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 12
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de
clofarabina.

Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada vial de 20 ml contiene 180 mg de cloruro sódico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución clara, prácticamente incolora, con un pH de 4,5 a 7,5 y una osmolaridad de 270 a
310 mOsm/l.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos que han presentado una
recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes de
tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea una
respuesta duradera. La seguridad y la eficacia del fármaco se han evaluado en estudios con pacientes
= 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia debe ser iniciada y supervisada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes
con leucemias agudas.

Posología

Población adulta (incluidos ancianos)
En la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia del
tratamiento con clofarabina en los pacientes adultos (ver sección 5.2).

Población pediátrica
La dosis recomendada es de 52 mg/m
2
de superficie corporal al día, administrados mediante perfusión
intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie
corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura reales del paciente antes del inicio de cada
ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contando a partir del día de inicio
del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de
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neutrófilos = 0,75 × 10
9
/l) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un
25 en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos (ver más adelante). En la
actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos
terapéuticos (ver sección 4.4).

La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la
administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento (ver sección 5.1). Por consiguiente, es preciso que el
médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento
continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos
de tratamiento (ver sección 4.4).

Niños (de peso 20 kg): se debe considerar un tiempo de perfusión 2 horas para ayudar a reducir
los síntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamente
elevadas, de clofarabina (ver sección 5.2).

Niños ( 1 año de edad): no existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de
clofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a las
pautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (1 año).

Pacientes con insuficiencia renal: los datos limitados disponibles indican que la clofarabina se puede
acumular en pacientes con un aclaramiento de creatinina disminuido (ver secciones 4.4 y 5.2). La
clofarabina está contraindicada en los pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3) y dicho
fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado
(ver sección 4.4).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 – 60 ml/min)
requieren una reducción del 50 de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la
función hepática (bilirrubina sérica 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más
AST y ALT 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible
órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina está
contraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática (ver sección 4.3) y dicho
fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la
función hepática (ver sección 4.4).

Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: si el recuento absoluto de
neutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, se
debe efectuar un aspirado / biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedad
refractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25 la
dosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado a
niveles = 0,75 × 10
9
/l. Si el paciente presenta un RAN 0,5 × 10
9
/l durante más de 4 semanas
(contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25 la dosis del
ciclo siguiente.

Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos no hematológicos

Acontecimientos infecciosos: si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, se
puede interrumpir el tratamiento con clofarabina hasta que la infección se encuentre clínicamente
controlada. Una vez controlada, el tratamiento se puede reanudar en dosis completas. En caso de que
se produzca una segunda infección clínicamente significativa, se debe interrumpir el tratamiento con
clofarabina hasta que la infección esté clínicamente controlada, momento en el que se puede reanudar
la administración del fármaco en dosis un 25 más bajas.

Acontecimientos no infecciosos: si un paciente sufre uno o más efectos tóxicos graves (toxicidad de
grado 3 según los Criterios Comunes de Toxicidad [CCT] del National Cancer Institute [NCI] de los
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EE.UU., con la excepción de náuseas y vómitos), el tratamiento se debe retrasar hasta que dichos
efectos tóxicos se hayan resuelto y retornado a los valores basales o hasta que dejen de ser de grado
grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor que el
riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que clofarabina se
administre en dosis un 25 más bajas.

En caso de que un paciente sufra un mismo efecto tóxico grave por segunda vez, el tratamiento se debe
retrasar hasta que dicho efecto tóxico se resuelva y retorne a los valores basales o hasta que deje de ser
de grado grave y el beneficio potencial derivado del tratamiento continuado con clofarabina sea mayor
que el riesgo asociado a la continuación del tratamiento. Se recomienda entonces que clofarabina se
administre en dosis otro 25 adicional más bajas.

Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico grave
por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (ver excepciones más
arriba) o un efecto tóxico que comporte riesgo para la vida o discapacitante (de grado 4 según los CCT
del NCI de los EE.UU.) (ver sección 4.4).

Forma de administración

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección
6.6. La dosis recomendada se debe administrar diariamente mediante perfusión intravenosa, aunque en
los ensayos clínicos en curso se ha administrado a través de un catéter venoso central. Evoltra no se
debe mezclar con otros fármacos ni suministrar concomitantemente por la misma vía intravenosa
utilizada para la administración de otros medicamentos (ver sección 6.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a clofarabina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro grave de la función hepática.

Se debe interrumpir la lactancia antes, durante y después del tratamiento con Evoltra (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Evoltra es un potente agente antineoplásico con reacciones adversas hematológicas y no
hematológicas potencialmente significativas (ver sección 4.8). Es preciso monitorizar estrechamente
los siguientes parámetros en los pacientes que estén recibiendo tratamiento con clofarabina:
? Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayor
frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.
? Control de la función hepática y renal antes de y durante el periodo de tratamiento activo y
después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso
de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina o de bilirrubina.
? Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el
periodo de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.

Debe preverse la depresión de la médula ósea. Esta es normalmente reversible y parece que depende
de la dosis. En pacientes tratados con clofarabina se ha observado depresión grave de la médula ósea,
que incluye neutropenia, anemia y trombocitopenia. Asimismo, al inicio del tratamiento, la mayoría de
los pacientes de los estudios clínicos presentaba alteración hematológica como manifestación de la
leucemia. Debido a las condiciones de inmunodepresión preexistente de estos pacientes y a la
neutropenia prolongada que puede aparecer como resultado del tratamiento con clofarabina, los
pacientes presentan un aumento del riesgo de infecciones oportunistas graves, como sepsis grave con
resultado potencialmente mortal. Debe controlarse en los pacientes los signos y síntomas de infección
y tratarse inmediatamente.

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Se ha descrito la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por C.
difficile, durante el tratamiento con clofarabina. Esto se producía con más frecuencia en los 30 días
siguientes al tratamiento y en el contexto de poliquimioterapia. La enterocolitis puede provocar
necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal (ver
sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de
enterocolitis.

Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluidos
casos mortales (ver sección 4.8). Se debe interrumpir el tratamiento con clofarabina en caso de
exantema exfoliativo o bulloso, o si se sospecha la existencia de SSJ o NET.

La administración de clofarabina da lugar a una reducción rápida de las células leucémicas periféricas.
Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar los
signos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas
(p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia un
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de extravasación capilar y/o hacia una
disfunción orgánica (ver sección 4.8).
? Debe considerarse la administración profiláctica de alopurinol si se prevé hiperuricemia (lisis
tumoral).
? Los pacientes deben recibir líquidos por vía intravenosa durante el periodo de 5 días de
administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otros acontecimientos.
? El uso de esteroides profilácticos (p. ej., 100 mg/m2 de hidrocortisona los días 1 a 3) puede ser
beneficioso para prevenir los signos o síntomas del SRIS o de la extravasación capilar.

En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranos de un SRIS, síndrome de
extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debe suspender inmediatamente el
tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes. Asimismo, debe interrumpirse
el tratamiento con clofarabina si el paciente desarrolla hipotensión por cualquier motivo durante los
5 días de administración. Se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con
clofarabina, generalmente en dosis más bajas, cuando el paciente se haya estabilizado y la función
orgánica haya retornado a sus niveles basales.

La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la
administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento (ver sección 5.1). Por consiguiente, es preciso que el
médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento
continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos
de tratamiento.

Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con
enfermedades cardiacas y a aquellos que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la
presión arterial o la función cardiaca (ver secciones 4.5 y 4.8).

No hay experiencia de ensayos clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (definida en
ensayos clínicos como creatinina sérica = 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para
la edad) y clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Los datos
farmacocinéticos indican que clofarabina se puede acumular en pacientes con capacidad disminuida de
aclaramiento de creatinina (ver sección 5.2). Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en
los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (ver secciones 4.2 para ajustes de
dosis). No se ha establecido el perfil de seguridad de clofarabina en pacientes con insuficiencia renal
grave o pacientes que estén recibiendo terapia de reemplazo renal (ver sección 4.3). Se debe evitar el
uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales o
que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminósidos,
derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir,
especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco; se debe dar preferencia a
aquellos medicamentos que no se conozcan por ser nefrotóxicos (ver secciones 4.5 y 4.8).

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Los pacientes que reciben clofarabina pueden experimentar vómitos y diarrea; por tanto, se les debe
aconsejar respecto a las medidas apropiadas para evitar la deshidratación. Se indicará a los pacientes
que soliciten consejo médico si experimentan síntomas de mareo, desvanecimientos o disminución de
la producción de orina. Deben considerarse medicamentos profilácticos antieméticos.

No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica 1,5 veces
por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT 5 veces por encima del límite
superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos.
Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a
moderado de la función hepática (ver secciones 4.2 y 4.3). Se debe evitar siempre que sea posible el
uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos (ver
secciones 4.5 y 4.8). Si un paciente experimenta un efecto tóxico hematológico de neutropenia de
grado 4 (RAN 0,5 x 10
9
/l) de una duración =4 semanas, la dosis debe reducirse en un 25 en el
ciclo siguiente.

Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico no
hematológico grave (de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) por tercera vez, un efecto
tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (con la excepción de náuseas/vómitos) o un
efecto tóxico no infeccioso y no hematológico potencialmente mortal o discapacitante (de grado 4
según los CCT del NCI de los EE.UU.) (ver sección 4.2).

Los pacientes que han recibido previamente un trasplante de células madre hematopoyéticas pueden
presentar un riesgo más elevado de hepatotoxicidad que sugiera una enfermedad venooclusiva (EVO),
tras el tratamiento con clofarabina (40 mg/m
2
) utilizada en combinación con etopósido (100 mg/m
2
) y
ciclofosfamida (440 mg/m
2
). En el período de post-marketing, después del tratamiento con
clofarabina, las reacciones adversas hepatotóxicas graves de EVO en pacientes pediátricos y adultos se
han asociado con un desenlace mortal. La mayor parte de los pacientes recibieron regímenes de
acondicionamiento que incluían busulfan, melfalan, y/o la combinación de ciclofosfamida e
irradiación corporal total. Se han notificado varios acontecimientos hepatotóxicos en un estudio de
politerapia en fase 1/2 de clofarabina en pacientes pediátricos con leucemia aguda en recaída o
resistente.

Los datos disponibles en la actualidad acerca de la seguridad y la eficacia de clofarabina cuando ésta
se administra durante más de 3 ciclos de tratamiento son escasos.

Cada vial de Evoltra contiene 180 mg de cloruro sódico. Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) de
sodio y debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes que sigan una dieta con contenido restringido de
sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, no
se conoce ninguna interacción clínicamente significativa de clofarabina con otros medicamentos o
pruebas de laboratorio.

No existe un metabolismo detectable del fármaco por parte del sistema enzimático del citocromo P450
(CYP). Por lo tanto, es improbable que interaccione con aquellos principios activos capaces de inducir
o inhibir las enzimas del citocromo P450. Además, es improbable que clofarabina produzca una
inhibición de cualquiera de las 5 principales isoformas humanas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y
3A4) o una inducción de 2 de estas isoformas (1A2 y 3A4) a las concentraciones plasmáticas
alcanzadas tras una perfusión intravenosa de 52 mg/m
2
/día. Por consiguiente, no es de esperar que
afecte al metabolismo de aquellos principios activos que se sabe son sustratos de estas enzimas.

Clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por ello, se debe evitar el uso
concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así
como de aquellos que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B,
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metotrexato, aminósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus,
aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco
(ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

El hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar
siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a
efectos tóxicos hepáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que
estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca (ver
secciones 4.4 y 4.8).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos tienen que utilizar medidas
anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.

Embarazo
No se dispone de datos sobre el uso de clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad (ver sección 5.3). Clofarabina puede
provocar graves defectos de nacimiento si se administra durante el embarazo. Por ello, Evoltra no
debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese
claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que el
riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con
clofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto.

Lactancia
No se sabe si clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se ha
estudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a la
posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar de
dar el pecho al bebé antes, durante y después del tratamiento con Evoltra (ver sección 4.3).


Fertilidad
Se han observado efectos tóxicos relacionados con la dosis en los órganos reproductores masculinos
de ratones, ratas y perros y en los órganos reproductores femeninos de ratones (ver sección 5.3). Dado
que se desconoce el efecto del tratamiento con clofarabina sobre la fertilidad humana, la planificación
reproductiva debe ser discutida con los pacientes cuando sea pertinente.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios con clofarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, es preciso advertir a los pacientes de que pueden sufrir reacciones adversas tales como
mareo, sensación inminente de pérdida del conocimiento o desmayos durante el tratamiento e
indicarles que no deben conducir o utilizar máquinas en tales circunstancias.

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4.8 Reacciones adversas

La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicos
en los que 115 pacientes ( 1 y = 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA)
recibieron al menos una dosis de clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m
2
al día x 5. Las
reacciones adversas se detallan en la siguiente tabla según el Sistema de Clasificación de Órganos y
presentadas según la frecuencia: muy frecuentes ( =1/10), frecuentes ( =1/100 a 1/10), poco frecuentes
( =1/1.000 a 1/100), raras ( =1/10.000 a 1/1.000) y muy raras (1/10.000). Las reacciones adversas
descritas durante el periodo de postcomercialización también se incluyen en la siguiente tabla bajo la
categoría de frecuencia “no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de
cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir condiciones médicas confusas que
dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de
síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante
de numerosos medicamentos.

Casi todos los pacientes (98) sufrieron al menos una reacción adversa considerada por el
investigador del ensayo como relacionada con clofarabina. Las reacciones notificadas con más
frecuencia fueron náuseas (61 de los pacientes), vómitos (59), neutropenia febril (35), cefalea
(24), exantema (21), diarrea (20), prurito (20), pirexia (19), síndrome de eritrodisestesia
palmo-plantar (15), cansancio (14), ansiedad (12), inflamación de la mucosa (11) y
rubefacción (11). Un total de 68 pacientes (59) sufrieron al menos una reacción adversa grave
relacionada con clofarabina. Un paciente interrumpió el tratamiento tras recibir 52 mg/m
2
/día de
clofarabina y sufrir una hiperbilirrubinenia de grado 4 que se consideró relacionada con clofarabina.
Tres pacientes fallecieron debido a reacciones adversas consideradas por el investigador del ensayo
como relacionadas con el tratamiento con clofarabina: uno debido a dificultad respiratoria, daño
hepatocelular y síndrome de extravasación capilar; otro paciente debido a sepsis por ERV y fallo
multiorgánico; y otro paciente debido a shock séptico y fallo multiorgánico.
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Reacciones adversas que se consideraron relacionadas con clofarabina y que se comunicaron
con una frecuencia = 1/100
(es decir, en 1/115 pacientes) en los ensayos clínicos

y postcomercialización
Infecciones e infestaciones Frecuentes: shock séptico*, sepsis, bacteriemia,
neumonía, herpes zóster, herpes simplex, candidiasis
oral
Frecuencia no conocida: colitis por C. difficile
Neoplasias benignas, malignas y no
especificadas (incl. quistes y pólipos)
Frecuentes: síndrome de lisis tumoral*
Trastornos de la sangre y del sistema
linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril
Frecuentes: neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Frecuentes: anorexia, disminución del apetito,
deshidratación
Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes: ansiedad
Frecuentes: agitación, inquietud, cambios en el estado
mental
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea
Frecuentes: somnolencia, neuropatía periférica,
parestesias, mareo, temblor
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: pérdida de audición
Trastornos cardíacos Frecuentes: derrame pericárdico*, taquicardia*
Trastornos vasculares Muy frecuentes: rubefacción*
Frecuentes: hipotensión*, síndrome de extravasación
capilar, hematomas
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Frecuentes: dificultad respiratoria, epistaxis, disnea,
taquipnea, tos
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: vómitos, náuseas, diarrea
Frecuentes: hemorragias orales, hemorragias gingivales,
hematemesis, dolor abdominal, estomatitis, dolor en la
parte alta del abdomen, proctalgia, úlceras orales
Frecuencia no conocida: pancreatitis, elevaciones de
amilasa y lipasa séricas, enterocolitis, colitis
neutropénica, tiflitis
Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad
venooclusiva, aumento de la alanina aminotransferasa
(ALT)* y de la aspartato aminotransferasa (AST)*
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Muy frecuentes: cansancio, pirexia, inflamación mucosa
Frecuentes: fallo multiorgánico, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica*, dolor, escalofríos, irritabilidad,
edema, edema periférico, sensación de calor, sensación
anormal
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-
plantar, prurito
Frecuentes: exantema maculopapular, petequias,
eritema, exantema pruriginoso, exfoliación de la piel,
exantema generalizado, alopecia, hiperpigmentación
cutánea, eritema generalizado, exantema eritematoso,
sequedad de piel, aumento de sudoración
Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens Johnson
(SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgias, dolor
óseo, dolor en la pared torácica, artralgias, dolor de
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cuello y espalda
Trastornos renales y urinarios Frecuentes: hematuria*
Exploraciones complementarias Frecuentes: pérdida de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y
complicaciones de procedimientos
terapéuticos
Frecuentes: contusión

* = ver más abajo
** En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o
más acontecimientos (1,7)).

Trastornos hematológicos y del sistema linfático: las anomalías analíticas hematológicas más
frecuentes observadas en pacientes tratados con clofarabina fueron anemia (83,3; 95/114),
leucopenia (87,7; 100/114), linfopenia (82,3; 93/113), neutropenia (63,7; 72/113) y
trombocitopenia (80,7; 92/114). La mayoría de estos acontecimientos fueron de grado =3.

Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado citopenias prolongadas
(trombocitopenia, anemia, neutropenia y leucopenia) y fallo medular. Se han observado episodios
hemorrágicos en el contexto de la trombocitopenia.

Trastornos vasculares: 64 pacientes de 115 (55,7) sufrieron al menos un acontecimiento adverso
constituido por un trastorno vascular. Veintitrés pacientes de 115 sufrieron un trastorno vascular
considerado como relacionado con clofarabina; los más frecuentemente notificados fueron la
rubefacción (13 acontecimientos, ninguno de ellos grave) y la hipotensión (5 acontecimientos, todos
ellos considerados graves; ver sección 4.4). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se
notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.

Trastornos cardiacos: el 50 de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido
por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con clofarabina 11 acontecimientos acaecidos
en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró grave, siendo el trastorno cardiaco más
frecuentemente notificado la taquicardia (35) (ver sección 4.4): el 6,1 (7/115) de las taquicardias
de los pacientes se consideraron como relacionadas con clofarabina. La mayoría de los
acontecimientos adversos cardiacos se notificaron en los 2 primeros ciclos.

Se notificaron como acontecimientos adversos el derrame pericárdico y pericarditis en el 9 (10/115)
de los pacientes. Tres de estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con
clofarabina: derrame pericárdico (2 acontecimientos, 1 de ellos considerado grave) y pericarditis (1
acontecimiento que no fue considerado grave). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame
pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la
evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2
pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.

Acontecimientos adversos constituidos por infecciones e infestaciones: el 48 de los pacientes tenía
una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Un total del 83 de los
pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento con clofarabina, incluidas infecciones
micóticas, víricas y bacterianas (ver sección 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 21
(18,3) acontecimientos, de los cuales fueron considerados graves los casos de infección relacionada
con un catéter (1 acontecimiento), sepsis (2 acontecimientos) y shock séptico (2 acontecimientos; un
paciente falleció [ver más arriba]).

Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado infecciones bacterianas, fúngicas y
víricas, que podrían ser mortales. Estas infecciones pueden provocar shock séptico, insuficiencia
respiratoria, insuficiencia renal y/o fallo multiorgánico.

Trastornos renales y urinarios: cuarenta y un pacientes de 115 (35,7) sufrieron al menos un
acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. La nefrotoxicidad más frecuente
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1011
en los pacientes pediátricos fue el aumento de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 ó 4 se
observó en el 8 de los pacientes. Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral
con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad (ver secciones 4.3 y 4.4). En el 13 de los
pacientes totales se observó hematuria. Se consideraron relacionados con clofarabina 4
acontecimientos adversos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró grave:
hematuria (3 acontecimientos) e insuficiencia renal aguda (1 acontecimiento) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Trastornos hepatobiliares: el hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de
clofarabina y el 25.2 de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un
trastorno hepatobiliar (ver secciones 4.3 y 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 6
acontecimientos, de los cuales se consideraron graves la colecistitis (1 acontecimiento), la colelitiasis
(1 acontecimiento), el daño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció [ver arriba]) y la
hiperbilirrubinemia (1 acontecimiento; el paciente abandonó la terapia [ver arriba]). Se notificaron 2
casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados
con el fármaco del estudio (1,7).

Los casos de EVO notificados durante el periodo de postcomercialización en pacientes pediátricos y
adultos se han asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Además, 50/113 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave
(de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 36/100
una elevación de las concentraciones de AST y 15/114 una elevación de las concentraciones de
bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10
días de administración de clofarabina y se recuperaban a un grado = 2 en 15 días. Cuando se disponía
de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado = 2 en
10 días.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar: se notificó
un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y
síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema
pulmonar) en el 5 (6/115) de los pacientes pediátricos (5 con LLA y 1 con LMA) (ver sección 4.4).
Se han notificado 13 acontecimientos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar
o SRIS: SRIS (2 acontecimientos, ambos considerados graves), síndrome de extravasación capilar (4
acontecimientos, 3 de ellos considerados graves y relacionados con clofarabina) y síndrome de lisis
tumoral (7 acontecimientos, 6 de ellos considerados como relacionados con clofarabina y 3 de ellos
graves).

Los casos de síndrome de extravasación capilar notificados durante el periodo de postcomercialización
se han asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Trastornos gastrointestinales:
Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por
C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. La enterocolitis puede provocar necrosis,
perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal (ver sección
4.4).

Se ha notificado hemorragia gastrointestinal, que puede estar asociada a un desenlace mortal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluso
casos mortales, en pacientes que estaban recibiendo tratamiento o han sido tratados recientemente con
clofarabina. Se han notificado también otros trastornos exfoliativos.

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1112
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de
sobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la
fecha, la dosis diaria más alta administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m
2
durante 5 días
consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes
incluían vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema
maculopapular.

No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente el tratamiento, observar
cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, Código ATC: L01BB06.

Mecanismo de acción: clofarabina es un antimetabolito nucleósido purínico. Se cree que su actividad
antitumoral se debe a 3 mecanismos:
? Inhibición de la ADN polimerasa ?, que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena
de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.
? Inhibición de la ribonucleótido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos
celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).
? Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros
factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no
proliferativos.

Clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas
intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado
activo, clofarabina 5’-trifosfato. Clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas
activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la
desoxicitidina.

Además, clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de la adenosina
desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforolítica que otros principios activos de su
clase, mientras que la afinidad de clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa ? y por la
ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato.

Efectos farmacodinámicos: los estudios in vitro han demostrado que clofarabina inhibe el crecimiento
celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto
hematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y
linfocitos quiescentes. Además, clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos,
provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en
ratones.

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1213
Eficacia y seguridad clínicas:

Eficacia clínica: a fin de posibilitar la evaluación sistemática de las respuestas observadas en los
pacientes, un Panel Independiente de Revisión de las Respuestas (PIRR) que conocía las asignaciones
del tratamiento determinó las siguientes tasas de respuesta de acuerdo con las definiciones establecidas
por el Grupo de Oncología Pediátrica:

RC = remisión completa Pacientes que cumplan todos los siguientes criterios:
? Ausencia de blastos circulantes o de datos de
enfermedad extramedular
? Médula ósea M1 (blastos = 5)
? Recuperación de los recuentos periféricos (plaquetas
? 100 x 10
9
/l y RAN ? 1,0 x 10
9
/l)
RCp = remisión completa en
ausencia de recuperación total de las
plaquetas
? Pacientes que cumplan todos los criterios de RC
excepto la recuperación del recuento plaquetario a
niveles 100 x 10
9
/l
RP = remisión parcial Pacientes que cumplan todos los siguientes criterios:
? Desaparición completa de los blastos circulantes
? Médula ósea M2 (blastos ? 5 y = 25) y aparición
de células progenitoras normales
? Médula M1 que no cumple los criterios de RC o RCp
Tasa de remisión global (RG) ? (Número de pacientes con RC + Número de pacientes
con RCp) ÷ Número de pacientes aptos que recibieron
clofarabina

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de clofarabina en un estudio de fase I en régimen abierto, no
comparativo y de dosis escalonada, en el que participaron 25 pacientes pediátricos con leucemia
recidivada o refractaria (17 LLA, 8 LMA) en los que la terapia estándar había fracasado o para los que
no existía de otra terapia. La dosis inicial fue de 11,25 con un aumento escalonado a 15, 30, 40, 52 y
70 mg/m
2
/día, administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días cada 2 a 6 semanas,
dependiendo de los efectos tóxicos y de la respuesta. A 9 de los 17 pacientes con LLA se les trató con
52 mg/m
2
/día de clofarabina. De los 17 pacientes con LLA, 2 alcanzaron una remisión completa (12;
RC) y 2 una remisión parcial (12; RP) en relación con dosis variables. Los efectos tóxicos que
limitaron las dosis en este estudio fueron hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de
transaminasas y exantema maculopapular, cuya aparición tuvo lugar en pacientes tratados con
70 mg/m
2
/día (2 pacientes con LLA; ver sección 4.9).

Se realizó un estudio multicéntrico, abierto y no comparativo de fase II con clofarabina para
determinar la tasa de remisión global (RG) en los pacientes intensamente pretratados (edad = 21 años
en el momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria definida según la clasificación
FAB (franco-americano-británica). Se administró la dosis máxima tolerada según los datos obtenidos
en el estudio de fase I, es decir, tal como se ha descrito previamente, 52 mg/m
2
/día de clofarabina
administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días consecutivos cada 2 a 6 semanas. En la
tabla que figura a continuación se resumen los resultados fundamentales de eficacia de este estudio.

Los pacientes con LLA tenían que cumplir el no haber sido seleccionados para otras terapias de mayor
potencial curativo y estar sufriendo al menos una segunda recaída y/o ser refractarios al tratamiento, es
decir, no haber alcanzado una remisión tras al menos dos regímenes terapéuticos previos. Antes de su
inclusión en el ensayo, 58 de los 61 pacientes (95) habían recibido de 2 a 4 regímenes de inducción
diferentes y 18/61 (30) de estos pacientes habían sido sometidos a al menos un trasplante previo de
células madre hematológicas (TCMH). La mediana de la edad de los pacientes tratados (37 varones,
24 mujeres) era 12 años.

La administración de clofarabina dio lugar a una reducción drástica y rápida de las células leucémicas
periféricas en 31 de los 33 pacientes (94) que tenían un recuento absoluto de blastos mensurable en
condiciones basales. La mediana del tiempo de supervivencia de los 12 pacientes que alcanzaron una
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1314
remisión global (RC + RCp) era de 66,6 semanas en la fecha de corte para la recogida de datos. Se
observaron respuestas en distintos inmunofenotipos de LLA, incluidos los de células pre-B y los de
células T. Aunque la tasa de trasplante no era un criterio de valoración del estudio, 10/61 pacientes
(16) fueron sometidos a un TCMH tras el tratamiento con clofarabina (3 tras alcanzar una RC, 2 tras
una RCp, 3 tras una RP, 1 paciente en el que el PIRR consideró que el tratamiento había fracasado y
1 paciente que el PIRR consideró no evaluable). En los pacientes sometidos a TCMH, existen factores
de confusión a la hora de valorar la duración de las respuestas.

Resultados de eficacia del estudio fundamental realizado con pacientes (edad = 21 años en el
momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria tras al menos dos
regímenes terapéuticos previos
Categoría de
respuesta
Pacientes
de la
población
por ITT*
(n = 61)
Mediana de la
duración de la
remisión
(semanas)
(IC del 95)
Mediana del
tiempo
transcurrido hasta
la progresión
(semanas)**
(IC del 95)
Mediana de la
supervivencia
global (semanas)
(IC del 95)
Remisión
global (RC +
RCp)
12
(20)
32,0
(9,7 a 47,9)
38,2
(15,4 a 56,1)
69,5
(58,6 a -)
RC 7
(12)
47,9
(6,1 a -)
56,1
(13,7 a -)
72,4
(66,6 a -)
RCp 5
(8)
28,6
(4,6 a 38,3)
37,0
(9,1 a 42)
53,7
(9,1 a -)
RP 6
(10)
11,0
(5,0 a -)
14,4
(7,0 a -)
33,0
(18,1 a -)
RC + RCp +
RP
18
(30)
21,5
(7,6 a 47,9)
28,7
(13,7 a 56,1)
66,6
(42,0 a -)
Fracaso del
tratamiento
33
(54)
No procede
4,0
(3,4 a 5,1)

7,6
(6,7 a 12,6) No evaluables 10
(16)
No procede
Todos los
pacientes
61
(100)
No procede 5,4
(4,0 a 6,1)
12,9
(7,9 a 18,1)
*ITT = intención de tratar (por su sigla en inglés: intention to treat).
**Los pacientes vivos y en remisión en el momento del último seguimiento se censuraron en dicho
momento del tiempo para el análisis.

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1415
Datos individuales de la duración de la remisión y supervivencia de pacientes que
consiguieron una RC o RCp
Mejor respuesta
Tiempo hasta la RG
(semanas)
Duración de la
remisión
(semanas)
Supervivencia
global
(semanas)
Pacientes que no recibieron un trasplante
RC 5,7 4,3 66,6
RC 14,3 6,1 58,6
RC 8,3 47,9 66,6
RCp 4,6 4,6 9,1
RC 3,3 58,6 72,4
RCp 3,7 11,7 53,7
Pacientes que recibieron un trasplante mientras continuaban en remisión*
RCp 8,4 11,6+ 145,1+
RC 4,1 9,0+ 111,9+
RCp 3,7 5,6+ 42,0
RC 7,6 3,7+ 96,3+
Pacientes que recibieron un trasplante después de un tratamiento alternativo o recaída*
RCp 4,0 35,4 113,3+**
RC 4,0 9,7 89,4***
* Duración de la remisión censurada en el momento del trasplante
** Los pacientes se sometieron a trasplante después del tratamiento alternativo
*** Los pacientes recibieron un trasplante después de la recaída.

Este medicamento se ha autorizado en Circunstancias excepcionales. Esta modalidad de aprobación
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de
este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento
que pueda estar disponible y Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se
actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y
19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia
y seguridad de fase I (n = 12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n = 14 / n = 14) y se
les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa (ver sección 5.1).
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1516

Farmacocinética en una población de pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA
recidivada o refractaria tras la administración de múltiples dosis de clofarabina en perfusión
intravenosa
Parámetro Estimaciones basadas en
análisis no
compartimentales
(n = 14 / n = 14)
Estimaciones basadas en
otros análisis
Distribución:
Volumen de distribución (estado
estable)
172 l/m
2

Unión a proteínas plasmáticas 47,1
Albúmina sérica 27,0
Eliminación:
Vida media ? de clofarabina 5,2 horas
Vida media de clofarabina trifosfato 24 horas
Aclaramiento sistémico 28,8 l/h/m
2

Aclaramiento renal 10,8 l/h/m
2

Dosis excretada con la orina 57

El análisis multifactorial mostró que la farmacocinética de clofarabina varía en función del peso y que
aunque se observó que el recuento leucocitario (RL) influía sobre la farmacocinética de clofarabina, la
magnitud de su impacto no era lo suficientemente grande como para individualizar la pauta de
dosificación de un paciente de acuerdo con su RL. La perfusión intravenosa de 52 mg/m
2
de
clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de pesos. Sin
embargo, la C
máx
es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños
la C
máx
alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 kg al
que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m
2
. Por consiguiente, se debe considerar
el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso 20 kg (ver sección 4.2).

La eliminación de clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de
excreción extrarrenal. Alrededor del 60 de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de
24 horas. Las tasas de aclaramiento de clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de
filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como
mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de
clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación
extrarrenal siguen sin conocerse.

No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con
LLA y con LMA ni entre varones y mujeres.

No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a clofarabina o a clofarabina trifosfato y la
eficacia o la toxicidad en esta población.

Poblaciones especiales:

Adultos ( 21 y 65 años de edad): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para
establecer la seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes adultos. No obstante, la
farmacocinética de clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administración de
una sola dosis de 40 mg/m
2
en perfusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a la
previamente descrita en este documento para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA
recidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/m
2
de clofarabina en perfusión intravenosa a lo
largo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.

Pacientes ancianos ( = 65 años): en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la
seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes de 65 o más años de edad.
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1617

Pacientes con insuficiencia renal: Hasta la fecha, se dispone de escasos datos acerca de la
farmacocinética de clofarabina en los pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina disminuido.
No obstante, estos datos indican que es posible que clofarabina se acumule en dichos pacientes (ver la
siguiente figura).

Los datos farmacocinéticos de población de pacientes adultos y pediátricos sugieren que los pacientes
con insuficiencia renal moderada estable (aclaramiento de creatinina 30 – 60 ml/min) que reciben una
reducción del 50 de la dosis alcanzan una exposición a la clofarabina similar a los que tienen una
función renal normal que reciben una dosis estándar.

ABC
0-24 horas
de clofarabina según el aclaramiento de creatinina estimado en condiciones basales
en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria
(n = 11 / n = 12) tras la administración de múltiples dosis de clofarabina mediante perfusión
intravenosa (aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Schwartz)
Aclaramiento de creatinina estimado (ml/min)
ABC
0-24 horas
de la clofarabina
(ng*h/ml)
0 50 100 150 200 250
0
500
1000
1500
2000
2500
3000


Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la
función hepática (bilirrubina sérica 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más
AST y ALT 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible
órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos (ver secciones 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios toxicológicos con clofarabina en ratones, ratas y perros mostraron que los tejidos
rápidamente proliferativos eran los órganos diana primarios en términos de toxicidad.

En las ratas, se observaron efectos cardiacos consistentes en una miocardiopatía y estos efectos
contribuyeron a los signos de insuficiencia cardiaca que aparecieron tras varios ciclos repetidos de
tratamiento. La incidencia de estos efectos tóxicos dependía tanto de la dosis de clofarabina
administrada como de la duración del tratamiento. Se comunicaron en relación con niveles de
exposición (C
máx
) aproximadamente 7 a 13 veces (tras 3 o más ciclos de dosificación) o 16 a 35 veces
(tras uno o más ciclos de dosificación) mayores que los niveles de exposición clínicos. Los efectos
mínimos observados en relación con dosis más bajas sugieren que existe un umbral para la aparición
de efectos tóxicos cardiacos y que la farmacocinética plasmática no lineal de la rata puede desempeñar
un papel en los efectos observados. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1718

Se comunicó la presencia de glomerulonefropatía en ratas expuestas a niveles 3 a 5 veces más altos
que el ABC clínica, tras la administración de 6 ciclos de clofarabina. Se caracterizaba por un leve
engrosamiento de la membrana basal glomerular acompañado de un daño tubular de grado ligero y no
se asociaba con cambios en la bioquímica sérica.

Se han observado efectos hepáticos en las ratas tras la administración crónica de clofarabina. Estos
efectos probablemente sean el resultado de la superposición de una serie de cambios degenerativos y
regenerativos como consecuencia de los ciclos de tratamiento y no se asociaron con cambios en la
bioquímica sérica. En los perros, se observaron datos histológicos indicativos de afectación hepática
tras la administración aguda de dosis altas, pero no se acompañaron de cambios en la bioquímica
sérica.

Se constataron efectos tóxicos relacionados con la dosis sobre los órganos reproductores masculinos
en ratones, ratas y perros. Entre estos efectos se encontraban una degeneración bilateral del epitelio
seminífero con retención de espermátides y una atrofia de las células intersticiales en ratas sometidas a
niveles de exposición muy elevados (150 mg/m
2
/día), así como una degeneración celular del
epidídimo y una degeneración del epitelio seminífero en perros sometidos a niveles de exposición
clínicamente relevantes ( 7,5 mg/m
2
/día de clofarabina).

Asimismo, en las hembras de ratón se constató una atrofia ovárica diferida o una degeneración y
apoptosis de la mucosa uterina en relación con la única dosis utilizada de 225 mg/m
2
/día de
clofarabina.

Clofarabina fue teratógena en ratas y conejos. Se comunicó un aumento de las pérdidas
postimplantación, una reducción del peso corporal fetal y una disminución del tamaño de las camadas,
junto con un aumento del número de malformaciones (malformaciones externas muy evidentes,
malformaciones de partes blandas) y de alteraciones esqueléticas (incluida la osificación retardada), en
ratas tratadas con dosis que generaban una exposición aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la
exposición clínica (54 mg/m
2
/día) y en conejos tratados con 12 mg/m
2
/día de clofarabina (no se
dispone de los datos relativos a la exposición en conejos). Se consideró que el umbral para la aparición
de efectos tóxicos sobre el proceso de desarrollo era de 6 mg/m
2
/día en las ratas y de 1,2 mg/m
2
/día en
los conejos. El nivel de efectos no observables para la toxicidad materna fue de 18 mg/m
2
/día en las
ratas y de más de 12 mg/m
2
/día en los conejos. No se han realizado estudios de fertilidad.

Los estudios de genotoxicidad demostraron que clofarabina no era mutágena en el ensayo de mutación
bacteriana reversa, pero sí indujo efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica no
activada en las células de ovario de hámster chino y en el ensayo con micronúcleos de rata in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1819
6.3 Periodo de validez

3 años

El concentrado diluido es química y físicamente estable durante 3 días a una temperatura entre 2ºC y
8ºC y a temperatura ambiente. Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar de forma
inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al
mismo son responsabilidad del usuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a
menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio de tipo I con tapón de goma de bromobutilo, cápsula de cierre “flip-off” de
polipropileno y sellado externo de aluminio. Los viales contienen 20 ml de concentrado para
soluciones para perfusión y se suministran embalados en una caja. Cada caja contiene 1, 3, 4, 10 ó 20
viales.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración.
Se debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras, para a continuación diluirlo
en una solución para perfusión intravenosa con 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9) hasta obtener el
volumen total necesario de acuerdo con los ejemplos proporcionados en la tabla que figura a
continuación. No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado clínico del
paciente y del criterio del médico. (Si no es posible utilizar un filtro para jeringa de 0,2 micras, el
concentrado se debe prefiltrar a través de un filtro de 5 micras, diluir y, a continuación, suministrar a
través de un filtro de 0,22 micras integrado en la línea de administración).

Cuadro de diluciones aconsejadas de acuerdo con la dosis recomendada de 52 mg/m
2
/día de
clofarabina
Área de superficie corporal
(m
2
)
Concentrado (ml)* Volumen total diluido
= 1,44 = 74,9 100 ml
1,45 a 2,40 75,4 a 124,8 150 ml
2,41 a 2,50 125,3 a 130,0 200 ml
*Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de
clofarabina. Por lo tanto, en los pacientes con un área de superficie corporal = 0,38 m
2
, sólo se
necesitará parte del contenido de un solo vial para obtener la dosis diaria recomendada de
clofarabina. Por el contrario, en los pacientes con un área de superficie corporal 0,38 m
2
, se
necesitará el contenido de 1 a 7 viales para obtener la dosis diaria recomendada de clofarabina.

El concentrado diluido debe ser una solución clara e incolora. Es preciso inspeccionarla visualmente
antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos de decoloración.

Evoltra es para un solo uso. Se debe eliminar todo resto de producto no utilizado.

Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los
agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 1920

Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de
Evoltra. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague
inmediatamente la zona con agua abundante.

Las mujeres embarazadas no deben manipular Evoltra.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411DD Naarden
Países Bajos
Tel: +31 (0)35 699 12 00
Fax: +31 (0) 35 694 32 14


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/334/001 3 viales
EU/1/06/334/002 4 viales
EU/1/06/334/003 10 viales
EU/1/06/334/004 20 viales
EU/1/06/334/005 1 vial


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de mayo de 2006
Fecha de la última renovación: !23 de marzo de 2011 !


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2021


ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POST-
AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2122
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Pharmachemie B.V (PCH)
Swensweg 5
Haarlem
Países Bajos

Genzyme Ltd.
37 Hollands Road
Haverhill, Suffolk
CB9 8PU
Reino Unido

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107ter, (párrafo 7), de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.


Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2223
E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POST-
AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

Al ser esta una autorización de comercialización en circunstancias excepcionales y según lo que
establece el Artículo 14(8) del Reglamento (CE) 726/2004, el TAC deberá llevar a cabo, dentro del
plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite
El TAC se ha comprometido a monitorizar y comunicar los efectos tóxicos en todos
los ensayos clínicos en curso y programados. El titular de la autorización de
comercialización proporcionará actualizaciones de acuerdo con los periodos
establecidos en los calendarios estándar de remisión de informes periódicos de
seguridad (IPS).
Periodos
establecidos
en los
calendarios
estándar de
remisión de
IPS.
El TAC se ha comprometido a establecer un sistema voluntario de comunicación de
acontecimientos adversos tal como aparece detallado en el plan de gestión de
riesgos. El objetivo del registro es recoger, para todos los pacientes registrados, una
serie de datos relevantes, proporcionados por médicos responsables de la
prescripción del medicamento que participan de forma voluntaria, en torno a las
características de los pacientes y la enfermedad y sobre el tratamiento (incluidos los
medicamentos administrados de forma concomitante), junto con información
relativa a cualquier acontecimiento adverso grave surgido durante el tratamiento y
posiblemente relacionado con este (especialmente si se trata de un acontecimiento
inesperado), cualquier acontecimiento renal, hepático o cardíaco de nueva aparición
y grado 3 o mayor según los CCT, todas las muertes posiblemente relacionadas con
el medicamento, todos los casos de presunto síndrome de lisis tumoral, síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y síndrome de extravasación capilar, todos
los casos de presunta interacción medicamentosa, todos los acontecimientos de
grado 3 o mayor posiblemente relacionados con el medicamento acaecidos tras 3 o
más ciclos de tratamiento y cualquier presunto caso de enfermedad venosa oclusiva
(EVO) en los pacientes tratados con clofarabina.
Se enviará
una
actualización
del estado de
inclusión cada
seis meses.
Los análisis
elaborados a
partir de los
datos
introducidos
en el registro
se enviarán
anualmente
El TAC se ha comprometido a monitorizar la enfermedad venosa oclusiva (EVO)
tras el trasplante de células madre hematológicas (TCMH).
Periodos
establecidos
en los
calendarios
estándar de
remisión de
IPS.
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2324


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
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A. ETIQUETADO
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2526

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
clofarabina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Cloruro sódico y agua para preparaciones inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
20 mg/20 ml

1 vial
3 viales
4 viales
10 viales
20 viales


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.

Diluir antes del uso.
Para un solo uso.

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Citotóxico

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2627

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No congelar.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON
EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411DD Naarden
Países Bajos


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/334/001 3 viales
EU/1/06/334/002 4 viales
EU/1/06/334/003 10 viales
EU/1/06/334/004 20 viales
EU/1/06/334/005 1 vial


13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote:


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACION EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2728
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
clofarabina
Vía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote:


5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

20 mg/20 ml


6. OTROS

Genzyme Europe B.V.


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B. PROSPECTO

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 2930
Prospecto: información para el usuario

Evoltra 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
clofarabina

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
? Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
? Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
? Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
? Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos
que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Evoltra y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Evoltra
3. Cómo usar Evoltra
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Evoltra
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Evoltra y para qué se utiliza

Evoltra se usa para tratar a niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 21 años) con leucemia
linfoblástica aguda (LLA) en los que los tratamientos previamente administrados no han funcionado o
han dejado de hacerlo. La leucemia linfoblástica aguda se debe al crecimiento anómalo de algunos
tipos de glóbulos blancos. Clofarabina forma parte de una familia de medicamentos denominados
agentes citotóxicos. Actúa dificultando el crecimiento de estos glóbulos blancos anómalos, a los que
posteriormente mata. Actúa con mayor eficacia sobre las células que se multiplican con gran rapidez,
como las células cancerosas.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Evoltra

No use Evoltra:
- si es alérgico (hipersensible) a clofarabina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6);
- si está dando el pecho a un bebé (lea la sección “Embarazo y lactancia” incluida más adelante
en este documento);
- si padece problemas renales o hepáticos graves.

Informe a su médico si se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba. Si usted es el
padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijo se encuentra en
alguna de tales situaciones.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico si se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba. Es posible que
Evoltra no sea un tratamiento adecuado para usted:
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 3031
- si ha sufrido algún tipo de reacción grave con anterioridad tras el uso de este medicamento;
- si padece alguna enfermedad renal o la padeció en el pasado;
- si padece alguna enfermedad hepática o la padeció en el pasado;
- si padece alguna enfermedad cardiaca o la padeció en el pasado.

Informe inmediatamente a su médico o al profesional sanitario a su cargo si experimenta
cualquiera de los siguientes problemas, ya que es posible que sea necesario suspender el tratamiento:
- si presenta fiebre o temperatura elevada: dado que clofarabina hace que la médula ósea fabrique
un menor número de células sanguíneas, es posible que contraiga infecciones con mayor
facilidad;
- si nota dificultades respiratorias, sensación de falta de aire o tiene que respirar más rápido;
- si nota algún cambio en su frecuencia cardiaca;
- si sufre mareos (sensación de que está a punto de perder el conocimiento) o desmayos: pueden
ser un síntoma de que la presión arterial está demasiado baja;
- si tiene náuseas o diarrea (intestino “suelto”);
- si la orina presenta un aspecto más oscuro de lo habitual: es importante beber abundante agua
para evitar la deshidratación;
- si le aparece un exantema con ampollas o úlceras bucales.

Si usted es el padre o la madre de un niño en tratamiento con Evoltra, informe al médico si su hijo
se encuentra en alguna de las situaciones descritas arriba.

Durante el tratamiento con Evoltra, su médico le realizará análisis de sangre y otras pruebas de
forma periódica a fin de vigilar su estado de salud. Debido a su modo de acción, este medicamento
producirá efectos sobre la sangre y sobre otros órganos.

Hable con su médico acerca de las medidas de anticoncepción. Los hombres y las mujeres jóvenes
deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento. Consulte la sección
“Embarazo y lactancia” incluida más adelante en este documento. Evoltra puede causar daños en los
órganos reproductores tanto masculinos como femeninos. Pídale a su médico que le explique qué se
puede hacer para protegerle o para permitirle tener familia.

Uso de Evoltra con otros medicamentos
Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente:
- medicamentos para una enfermedad del corazón;
- cualquier medicamento que produzca cambios en la presión arterial;
- medicamentos que afecten al hígado o los riñones;
- otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactancia
Clofarabina no se recomienda durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.
Mujeres en edad fértil: debe usar un método anticonceptivo eficaz durante del tratamiento con
clofarabina. La administración de clofarabina a mujeres embarazadas puede causar daños al feto. Si
está embarazada o se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, consulte
inmediatamente a un médico.

Los hombres también deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras ellos o sus parejas estén
recibiendo tratamiento con clofarabina.

Si está dando el pecho a un bebé, debe dejar de hacerlo antes de comenzar el tratamiento y seguir sin
hacerlo durante y después del mismo.

Conducción y uso de máquinas
No conduzca ni maneje herramientas o máquinas si siente mareo, vértigo o que va a desmayarse.

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 3132
Evoltra contiene sal
Cada vial contiene 180 mg de sal (cloruro sódico). Esto equivale a 3,08 mmol (o 70,77 mg) de sodio.
Debe tener esto en cuenta si está siguiendo una dieta con contenido restringido de sodio.


3. Cómo usar Evoltra

Un médico cualificado y experimentado en el tratamiento de la leucemia le ha prescrito Evoltra.

Su médico establecerá cuál es la dosis adecuada para usted en función de su peso, estatura y estado
de salud. Antes de su administración, es necesario diluir Evoltra en una solución de cloruro sódico (sal
y agua). Informe a su médico si está siguiendo una dieta con contenido restringido de sodio, ya que
ello podría afectar al modo en que se le administrará el medicamento.

Su médico le administrará Evoltra una vez al día durante 5 días. Se le suministrará en forma de
perfusión a través de un tubo largo y delgado que se introduce en una vena (un gotero) o en un
pequeño dispositivo médico que se inserta debajo de la piel (port-a-cath), si usted (o su hijo) lo tiene
implantado. La perfusión se administrará a lo largo de un intervalo de 2 horas. Si usted (o su hijo) pesa
menos de 20 kg, el tiempo de perfusión puede ser mayor.

Su médico vigilará su estado de salud y puede modificar la dosis dependiendo de su respuesta al
tratamiento. Es importante que beba abundante agua para evitar la deshidratación.

Si usa más Evoltra del que debiera
Si cree que es posible que se le haya administrado más medicamento del debido, informe sin demora a
su médico.

Si olvidó usar Evoltra
Su médico le indicará cuándo es preciso que se le administre este medicamento. Si cree que ha omitido
una dosis, informe sin demora a su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Evoltra puede producir efectos adversos.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar amás de 1 de cada 10 personas):
- ansiedad, dolor de cabeza, fiebre, cansancio;
- náuseas y vómitos, diarrea (intestino “suelto”);
- rubor (enrojecimiento), piel inflamada y pruriginosa (picor en la piel), inflamación de los
revestimientos mucosos (húmedos) de la boca y de otras zonas del cuerpo;
- más infecciones de lo normal debido a que Evoltra puede reducir el número de ciertos tipos de
células sanguíneas en su cuerpo;
- exantemas cutáneos que pueden picar, enrojecimiento, dolor o descamación de la piel que
afecta también a las palmas de las manos y a las plantas de los pies, o pequeños puntos rojos o
morados por debajo de la superficie de la piel.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar amás de 1 de cada 100 personas):
- infecciones de la sangre, neumonía, herpes zóster, infecciones en un implante, infecciones
bucales tales como candidiasis o llagas causadas por un herpes;
- cambios en la bioquímica sanguínea, cambios en los glóbulos blancos;
- reacciones alérgicas;
- sensación de sed y orina de aspecto más oscuro o de menor cuantía de lo habitual, disminución
o pérdida del apetito, pérdida de peso;
- agitación, irritabilidad o inquietud;
Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 3233
- adormecimiento o debilidad en piernas y brazos, adormecimiento de la piel, somnolencia,
mareo, temblor;
- problemas auditivos;
- acumulación de agua alrededor del corazón, latido cardiaco acelerado;
- presión arterial baja, bultos debidos a magulladuras intensas;
- pérdida de sangre a través de vasos sanguíneos de muy pequeño calibre, respiración acelerada,
hemorragias nasales, dificultades respiratorias, sensación de falta de aire, tos;
- vómitos de sangre, dolor de estómago, dolor en las nalgas;
- boca o encías sangrantes, úlceras bucales, inflamación del revestimiento de la boca;
- coloración amarilla de la piel y los ojos (también llamada ictericia) u otros trastornos hepáticos;
- moretones, caída del cabello, cambios en la coloración de la piel, aumento de la sudoración,
sequedad de piel u otros problemas cutáneos;
- dolor en la pared del tórax o en los huesos, dolor de cuello o espalda, dolor en las extremidades,
los músculos o las articulaciones;
- sangre en la orina;
- insuficiencias orgánicas, dolor, aumento de la tensión muscular, retención de líquidos e
hinchazón de algunas partes del cuerpo incluidos los brazos y las piernas, cambios del estado
mental, sensación de calor, de frío o sensación de encontrarse “raro”;
- clofarabina puede alterar las concentraciones sanguíneas de ciertas sustancias. Su médico le
efectuará análisis de sangre de forma periódica a fin de evaluar si su cuerpo está funcionando
correctamente.

Consulte a su médico si le preocupa alguno de estos efectos adversos o si hay algo que no entienda.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de
efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este
medicamento.


5. Conservación de Evoltra

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y de
la caja después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No congelar. Una vez preparado y diluido, Evoltra se debe utilizar de forma inmediata o en un plazo
máximo de 24 horas si se conserva en la nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Su médico debe destruir todo resto de medicamento no utilizado.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Evoltra
El principio activo es clofarabina. Cada ml contiene 1 mg de clofarabina. Cada vial de 20 ml contiene
20 mg de clofarabina.
Los demás componentes son cloruro sódico y agua para preparaciones inyectables.

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Aspecto del producto y tamaño del envase
Evoltra es un concentrado para solución para perfusión. Es una solución clara y casi incolora que se
prepara y diluye antes de su uso. Se suministra en viales de vidrio de 20 ml. Los viales contienen 20
mg de clofarabina y se suministran embalados en una caja. Cada caja contiene 1, 3, 4, 10 ó 20 viales,
pero puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización:
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411DD Naarden
Países Bajos
Tel: +31 (0)35 699 12 00
Fax: +31 (0) 35 694 32 14

Fabricante
Pharmachemie B.V (PCH)
Swensweg 5
Haarlem
Países Bajos

Genzyme Ltd.
37 Hollands Road
Haverhill, Suffolk
CB9 8PU
Reino Unido

Proprietary and Confidential Evoltra (Clofarabine) / December 2013 / 0068 / Page 3435
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien/
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Lietuva
UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“
Tel. +370 5 275 5224

????? ? ??
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
T??: +359 2 9705300

Magyarország
sanofi-aventis Zrt
Tel: +36 1 505 0050
Ceská republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111

Malta
Sanofi-Aventis Malta Ltd
Tel: +356 21493022
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 182 557 755
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)180 2 222010

Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00

Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel. +372 6 273 488

Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: + 43 1 80 185 - 0
??? ?da/?? p???
Sanofi-Aventis AEBE ( ????da)
?? ?: +30 210 900 1600
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00

España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00

Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400

France
sanofi-aventis France
Tél : 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 

România
sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
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