Prospecto e instrucciones de GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos, compuesto por los principios activos METFORMINA HIDROCLORURO, PIOGLITAZONA.

1. ¿Qué es GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

Nº Registro: 7421005
Descripción clinica: Pioglitazona/Metformina 15 mg/850 mg 56 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 15 mg/850 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 56 comprimidos
Principios activos: METFORMINA HIDROCLORURO, PIOGLITAZONA
Excipientes: CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 04-05-2009
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 09-06-2008
Fecha de último cambio de situación de registro: 09-06-2008
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 09-06-2008
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/07421005/07421005_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/07421005/07421005_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: TAKEDA GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE (EUROPE) LTD.
Dirección: 61 Aldwych
CP: WC2B 4AE
Localidad: Londres
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: TAKEDA FARMACEUTICA ESPAÑA, S.A.
Dirección: Avda. Diagonal 654. Esc. A. Planta 6
CP: 08034
Localidad: Barcelona
CIF:

Prospecto e instrucciones de GLUBRAVA 15 mg/850 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 56 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro) y 850 mg de
hidrocloruro de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Los comprimidos recubiertos con película son de color entre blanco y blanquecino, rectangulares, y
llevan grabado ‘15/850’ en una cara y ‘4833M’ en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Glubrava está indicado como tratamiento de segunda elección de pacientes adultos con diabetes
mellitus tipo 2, especialmente pacientes con sobrepeso, que no alcanzan el control glucémico
suficiente con la dosis máxima tolerada de metformina oral en monoterapia.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses
después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA1c). En los pacientes que no
muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando
los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes
revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La posología recomendada de Glubrava es de 30 mg/día de pioglitazona más 1.700 mg/día de
hidrocloruro de metformina (esta dosis se alcanza con un comprimido de Glubrava 15 mg/850 mg dos
veces al día).

Debe considerarse un ajuste de la dosis con pioglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina)
antes de que el paciente cambie el tratamiento a Glubrava .

Cuando se considere adecuado desde el punto de vista clínico, puede cambiarse directamente de la
monoterapia con metformina a Glubrava.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes de edad avanzada tienen tendencia a
una disminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los
pacientes de edad avanzada en tratamiento con Glubrava (ver secciones 4.3 y 4.4).

Particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina, los médicos deben
comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente (ver sección 4.4.
Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Insuficiencia renal

Glubrava no debe utilizarse en pacientes con fallo o insuficiencia renal, (aclaramiento de creatinina
60 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Glubrava no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Glubrava en niños y adolescentes de menos de 18
años No hay datos disponibles.

Forma de administración

Se deben tragar los comprimidos con un vaso de agua. La toma de Glubrava con alimentos o
inmediatamente después de su ingesta puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con
metformina.

4.3 Contraindicaciones

Glubrava está contraindicado en pacientes con:

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la
sección 6.1
- Insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadíos I a IV de la NYHA)
- Cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga
- Hematuria macroscópica no filiada
- Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia
respiratoria o cardiaca, infarto de miocardio reciente, shock
- Insuficiencia hepática
- Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo
- Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético
- Fallo o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 60 ml/min) (ver sección 4.4).
- Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como:
- Deshidratación
- Infección grave
- Shock
- Administración intravascular de agentes yodados de contraste (ver sección 4.4)
- Lactancia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple con otros antidiabéticos
orales.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse a
la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes que estaban
tomando metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación 4
de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación
de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno
asociado con hipoxia.
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por
coma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de
lactato mayores de 5 mmol/l e incremento del desequilibro aniónico (anion gap) y del cociente
lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento y proceder
a la hospitalización inmediata del paciente (ver sección 4.9).

Función renal

Metformina se excreta por vía renal; por ello, deben monitorizarse regularmente las concentraciones
séricas de creatinina:
- al menos una vez al año en pacientes con función renal normal
- al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite
superior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Deben tomarse
precauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al
comenzar un tratamiento con diuréticos, con antihipertensivos y cuando se comienza un tratamiento
con AINEs.

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia
cardiaca. Cuando se trate a pacientes con al menos un factor de riesgo de desarrollar insuficiencia
cardiaca congestiva (p. ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática o
pacientes de edad avanzada), los médicos deberán comenzar con la dosis más baja disponible e
incrementar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca,
aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Durante la
fase de comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona
en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca. Como ambas,
insulina y pioglitazona, se asocian a retención hídrica, la administración concomitante de insulina y
Glubrava puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaron
casos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona
y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2.
Se debe interrumpir el tratamiento con Glubrava si se produce cualquier empeoramiento de la función
cardiaca.

Se ha realizado un ensayo con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en
pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante
previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabéticos y cardiovasculares previos
durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este ensayo mostró un aumento en los casos notificados de
insuficiencia cardiaca, aunque sin resultar en un aumento de la mortalidad.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza con precaución en los pacientes de edad avanzada debido al
aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejig a, fracturas e
insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamente el balance de beneficios y riesgos tanto antes
como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

Cáncer de vejiga

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se comunicaron con más frecuencia casos de
cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12.506 pacientes, 0,15) que en los grupos control (7
casos en 10.212 pacientes, 0,07) cociente de riesgo-HR=2,64(95 IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras
excluir a los pacientes en los que la exposición al medicamento en estudio era inferior a un año en el
momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06) en el grupo de pioglitazona y 2
casos (0,02) en los grupos control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un
pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona,
fundamentalmente en los pacientes tratados durante un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más
altas. No se puede excluir un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de
vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes
ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se
debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento
se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Monitorización de la función hepática

En raras ocasiones, en la fase de comercialización de pioglitazona, se han notificado casos de
elevación de las enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Aunque se han
notificado casos muy raros con desenlaces fatales, no se ha establecido una relación causal.
Por esta razón, se recomienda monitorizar periódicamente las enzimas hepáticas en los pacientes
tratados con Glubrava. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con Glubrava, se
deben controlar los niveles de las enzimas hepáticas. No se debe empezar el tratamiento con Glubrava
en pacientes que presenten elevación basal de las enzimas hepáticas (ALT 2,5 veces por encima del
limite superior del intervalo normal) o que presenten cualquier otra evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con Glubrava, se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas
periódicamente de acuerdo con el criterio clínico. Si durante el tratamiento con Glubrava los niveles
de ALT aumentan a tres veces el límite superior del intervalo normal, se debe volver a determinar los
niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Se debe interrumpir el tratamiento cuando
los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior del intervalo normal. Se
deben determinar los niveles de enzimas hepáticas cuando el paciente presente síntomas que sugieran
insuficiencia hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u
orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si
un paciente debe continuar con el tratamiento con Glubrava. Se debe interrumpir el tratamiento con
este medicamento cuando se observe ictericia.

Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso relacionado con la
dosis, que podría ser debido a la acumulación de grasa y en algunos casos estar asociado a retención
hídrica. En algunos casos el aumento de peso podría ser un síntoma de insuficiencia cardiaca; por lo
tanto, se debe monitorizar cuidadosamente el peso.

Hematología

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4 de reducción relativa) y del
hematocrito (4,1 de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, consistente con
hemodilución. Se observaron cambios similares (con reducciones relativas del 3 – 4 de
hemoglobina y del 3,6 - 4,1 de hematocrito) en pacientes tratados con metformina en ensayos
controlados comparativos con pioglitazona.

Hipoglucemia

Los pacientes que reciben pioglitazona en tratamiento oral combinado (dual) con una sulfonilurea,
podrían presentar un mayor riesgo dosis-dependiente de hipoglucemia, y podría ser necesaria una
reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Trastornos oculares

Durante la fase de comercialización de las tiazolidinadionas, incluida la pioglitazona, se han notificado
nuevos casos o empeoramiento de edema macular diabético con reducción de la agudeza visual.
Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe una
asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular, pero el prescriptor debe estar alerta ante la
posibilidad de aparición de edema macular si los pacientes comunican alteraciones en la agudeza
visual; debe considerarse si procede la derivación a un oftalmólogo.

Cirugía

Puesto que Glubrava contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48 horas
antes de la cirugía programada con anestesia general y, por lo general, no debe reanudarse el
tratamiento antes de 48 horas después de la intervención.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede
producir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el
tratamiento con Glubrava antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no reanudar el tratamiento
hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se haya
obtenido un resultado normal (ver sección 4.5).

Síndrome de ovario poliquístico

Como consecuencia de la potenciación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en
pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación.
Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y deben ser advertidas de ello. Si una
paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe
interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6).

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agrupado de
reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados,
doble ciego en más de 8.100 pacientes tratados con pioglitazona y 7.400 tratados con comparador, con
una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6 de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7 de
mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres
tratados con pioglitazona (1,3 ) frente al comparador (1,5 ).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas
con pioglitazona y de 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.
El incremento del riesgo de fracturas observado en mujeres tratadas con pioglitazona, a partir de estos
datos, por lo tanto es de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el ensayo clínico de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870
(5,1 ; 1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron
fracturas frente a 23/905 (2,5 ; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con
comparador. No se observó un aumento en la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona 7
(1,7 ) frente a comparador (2,1 ). El exceso de riesgo de fractura en las mujeres observado en este
estudio es por tanto de 0,5 fracturas por 100 pacientes-año de uso.
Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en
hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona.
Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del
citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores (por ejemplo rifampicina). Debe
monitorizarse rigurosamente la glucemia. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona
dentro de la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones específicamente con Glubrava. A continuación se
presenta la información disponible sobre los principios activos individuales (pioglitazona y
metformina).

Pioglitazona

La coadministración de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un
incremento de tres veces el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona. Debido a que existe la
posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesaria una
reducción de la dosis de pioglitazona cuando se coadministre con gemfibrozilo. Se debe considerar la
monitorización rigurosa de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha notificado que la coadministración de
pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54 del
AUC de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona cuando se
coadministre con rifampicina. Se debe considerar la monitorización rigurosa de la glucemia (ver
sección 4.4).

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas ß - 2 y los diuréticos
tienen una actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control
más frecuente de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, se
debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y
hasta su interrupción.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles de
glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la posología del medicamento antidiabético
durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona

no afecta de forma relevante ni a
la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. Los
estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9
y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de las isoformas del citocromo
P450. No cabe esperar que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estas enzimas
p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores
de la HMGCoA reductasa.

Metformina

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede
producir fallo renal, con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe
interrumpirse el tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba radiológica y
no debe reanudarse el tratamiento hasta 48 horas después, y solamente una vez que la función renal
haya sido re-evaluada y se haya obtenido un resultado normal.

El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente en
situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de 8
Glubrava (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que lo
contengan.

Los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (por ej.: cimetidina) pueden
interactuar con la metformina al competir con ésta por los mismos sistemas de transporte tubular renal.
Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada a
una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a metformina (AUC) en un
50 y el valor de la concentración plasmática máxima (C
max
) en un 81 . Por lo tanto, cuando se
coadministren medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal deben
considerarse una estrecha vigilancia del control de la glucemia, un ajuste de la dosis dentro de la
posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Glubrava no debe utilizarse en mujeres en edad fértil que no estén usando medidas anticonceptivas. Si
una paciente desea quedarse embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con Glubrava.

Embarazo

Pioglitazona
No existen datos suficientes en humanos sobre la utilización de pioglitazona en mujeres embarazadas.
Los estudios de pioglitazona realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver
sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los humanos.

Metformina
Hay datos limitados relativos al uso de metformina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
no han revelado efectos teratogénicos ni indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en
términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Glubrava no debe utilizarse durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, debe interrumpirse el
tratamiento con Glubrava.

Lactancia

Se desconoce si pioglitazona y metformina se excretan en la leche materna. Los datos toxicológicos
disponibles en animales muestran que pioglitazona y metformina se excretan en la leche de ratas
durante el periodo de lactancia (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién
nacidos/niños.

Glubrava está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales con pioglitazona no se observaron efectos sobre la copulación, la
fecundación o el índice de fertilidad.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada cuando se administró metformina a dosis tan
altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en
humanos, basándose en comparaciones del área de superficie corporal.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Glubrava sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante. Sin embargo los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener
precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas. 9

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han realizado ensayos clínicos con Glubrava comprimidos y con la coadministración de
pioglitazona y metformina (ver sección 5.1). También se ha demostrado la bioequivalencia de
Glubrava con la coadministración de pioglitazona y metformina (ver sección 5.2). Al comienzo del
tratamiento pueden producirse dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, nauseas y vómitos; estas
reacciones son muy frecuentes pero habitualmente desaparecen espontáneamente en la mayor parte de
los casos. La acidosis láctica es una reacción grave que puede producirse con una frecuencia muy rara
( 1/10.000) (ver sección 4.4.) y otras reacciones como las fracturas óseas, el aumento de peso y el
edema pueden aparecer con frecuencia (= 1/100 a 1/10) (ver sección 4.4).

Relación tabulada de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos doble ciego y
en la experiencia post-comercialización según los términos establecidos por MedRA clasificadas por
el Sistema de Órganos y Sistemas y por su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen de acuerdo
con los siguientes intervalos: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a 1/10); poco frecuentes
(= 1/1.000 a 1/100); raras (= 1/10.000 a 1/1.000) y muy raras ( 1/10.000); frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de incidencia y después en orden decreciente de gravedad dentro de cada clase de órganos
del sistema.

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas
Pioglitazona Metformina Glubrava
Infecciones e
infestaciones

infecciones del
tracto respiratorio
superior
frecuente frecuente
sinusitis poco frecuente poco frecuente
Neoplasias
benignas,
malignas y no
especificadas (incl.
quistes y pólipos)

Cáncer de vejiga poco frecuente poco frecuente
Trastornos de la
sangre y del
sistema linfático

anemia frecuente
Trastornos del
sistema
inmunológico

Hipersensibilidad y
reacciones
alérgicas
1
frecuencia no
conocida
frecuencia no conocida
Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

reducción de la
absorción de
vitamina B12
2

muy rara muy rara
acidosis láctica muy rara muy rara 10
Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas
Pioglitazona Metformina Glubrava
Trastornos del
sistema nervioso

hipoestesia frecuente frecuente
insomnio poco frecuente poco frecuente
cefalea frecuente
alteración del gusto frecuente frecuente
Trastornos
oculares

alteraciones de la
visión
3

frecuente frecuente
edema macular frecuencia no
conocida
frecuencia no conocida
Trastornos
gastrointestinales
4


dolor abdominal muy frecuente muy frecuente
diarrea muy frecuente muy frecuente
flatulencia poco frecuente
pérdida de apetito muy frecuente muy frecuente
nauseas muy frecuente muy frecuente
vómitos muy frecuente muy frecuente
Trastornos
hepatobiliares

Hepatitis
5
frecuencia no conocida frecuencia no conocida
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo

eritema muy rara muy rara
prurito muy rara muy rara
urticaria muy rara muy rara
Trastornos
musculoesquelétic
os y del tejido
conjuntivo

fracturas óseas
6
frecuente frecuente
artralgia frecuente
Trastornos
renales y
urinarios

hematuria frecuente
Trastornos del
aparato
reproductor y de
la mama

disfunción eréctil frecuente
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración

Edema
7
frecuente 11
Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas
Pioglitazona Metformina Glubrava
Exploraciones
complementarias

aumento de peso
8
frecuente frecuente
aumento de la
alanin
aminotransferasa
9

frecuencia no
conocida
frecuencia no conocida
alteración de las
pruebas de la
función hepática
5

frecuencia no conocida frecuencia no conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

1
En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes
tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

2
El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de
vitamina B
12
con reducción de los niveles séricos. Se recomienda considerar dicha etiología si un
paciente presenta anemia megaloblástica.

3
Se han notificado trastornos de la visión, principalmente al comienzo del tratamiento, que se asocian a
cambios en la glucosa sanguínea que causan una alteración transitoria en la turgencia y el índice
refractivo de las lentes.

4
Los trastornos gastrointestinales ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se
resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

5
Notificaciones aisladas: anomalías en las pruebas de la función hepática o hepatitis que remiten al
interrumpir la administración de metformina.

6
Se realizó un análisis agrupado de los informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas
procedentes de ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, controlados con comparador, con más de
8100 pacientes en los grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en los grupos tratados con el
comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de
fracturas en las mujeres que recibieron pioglitazona (2,6 ) respecto al comparador (1,7 ). No se
observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3 ) frente al
comparador (1,5 ).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1 ) de las
pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5 ) de las pacientes
tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fracturas en los hombres
tratados con pioglitazona (1,7 ) en relación con el comparador (2,1 ).

7
En ensayos controlados con un comparador activo se notificó edema en el 6,3 de los pacientes
tratados con metformina y pioglitazona, mientras que la adición de una sulfonilurea al tratamiento con
metformina dio lugar a edema en el 2,2 de los pacientes. Las casos de edema notificados fueron
generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.

8
En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona
administrado en monoterapia fue de 2 – 3 kg durante un periodo superior a un año. En ensayos con la
terapia combinada, la adición de pioglitazona a metformina dio lugar a un incremento medio de peso
de 1,5 kg durante un periodo superior a un año.

9
En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces por encima del
límite superior del intervalo normal, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que
tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas
disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona.
12
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tr atamiento con
pioglitazona fue la misma que con los grupos que recibieron placebo, metformina y sulfonilurea, pero
aumentó cuando se utilizó en combinación con insulina. En un ensayo con pacientes con enfermedad
macrovascular importante previa en el que se valoraron variables cardiovasculares, la incidencia de
insuficiencia cardiaca grave fue un 1,6 mayor con pioglitazona que con placebo, cuando se añadió a
un tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la
mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacientes que recibieron pioglitazona e
insulina, se observó un mayor porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad =65
años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7 frente a 4,0). En los pacientes
con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2 en los =65
años en comparación con el 4,0 en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la
aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han
notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en
pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Glubrava.

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado dosis superiores a la máxima dosis recomendada
de 45 mg de pioglitazona al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a
continuación, 180 mg/día durante siete días, pero no se asoció con ningún síntoma.

Una sobredosis masiva de metformina (o si existe riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis
láctica, que es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital.

El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales,
código ATC: A10BD05.

Glubrava combina dos principios activos antihiperglicemiantes con mecanismos de acción
complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: pioglitazona,
perteneciente a la clase de las tiazolidinadionas y el hidrocloruro de metformina, perteneciente a la
clase de las biguanidas. Las tiazolidinadionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la
insulina y las biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.

Combinación de pioglitazona y metformina

El tratamiento con comprimidos que contenían una combinación a dosis fija de pioglitazona
15 mg/metformina 850 mg BID (N=201), pioglitazona 15 mg BID (N=189), y metformina 850 mg
BID (N=210) fue evaluado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un valor inicial medio de
HbA
1c
de 9,5 en un estudio a doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos. Se suspendió la
medicación antidiabética anterior, 12 semanas antes de medir los valores iniciales. Después de
24 semanas de tratamiento, la variable principal de cambio medio respecto al valor basal de HbA
1c
fue
de - 1,83 en el grupo de combinación frente a - 0,96 en el grupo de pioglitazona (p0,0001) y -
0,99 en el grupo de metformina (p 0,0001).

El perfil de seguridad observado en este estudio reflejó las reacciones adversas conocidas observadas
para cada principio activo por separado y no sugiere ningún problema nuevo de seguridad.
13
Pioglitazona

Los efectos de la pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina.
Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (PPAR - ?),
produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y
del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la
producción hepática de glucosa y aumenta la utilización periférica de glucosa en casos de resistencia a
la insulina.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la pioglitazona mejora el control glucémico en ayunas y
postprandial. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones
plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como en condiciones postprandiales. Un ensayo clínico que
comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el
tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como HbA
1c
= 8,0 después de los seis primeros
meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que el fracaso del tratamiento en pacientes
tratados con gliclazida se producía antes que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el
control glucémico (definido como HbA
1c
8,0) se mantuvo en un 69 de los pacientes tratados con
pioglitazona, comparado con un 50 en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos
años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se añadían al
tratamiento con metformina, el control glucémico, medido como el cambio medio desde los valores
iniciales de HbA
1c
, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de
HbA
1c
durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico
inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres
meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los
pacientes que recibieron pioglitazona presentaron una reducción media en HbA
1c
de 0,45 en
comparación con aquéllos que continuaron recibiendo sólo insulina y se observó una reducción de la
dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de las células beta además de
aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos de dos años de duración han mostrado el
mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos de un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción
significativa en el cociente albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un ensayo de
18 semanas de duración con un número reducido de pacientes diabéticos tipo 2. Se asoció la
pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente,
mientras que se produjo un aumento de la masa grasa extraabdominal. Cambios similares en la
distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la
sensibilidad a la insulina. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con
placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como
un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con pequeños aumentos no significativos desde
un punto de vista clínico de los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de dos años de
duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y
aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La
pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en
comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un
ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la
hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los
sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la
glucemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a la glibenclamida.

En el ensayo PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron
5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para 14
recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes
durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del ensayo tenía una edad media de 62 años; la
duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba
recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en
el ensayo, los pacientes debían cumplir uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de
miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario
agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los
pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20 había tenido un ictus.
Aproximadamente la mitad de la población del ensayo cumplía al menos dos de los criterios de
inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95 ) estaban recibiendo
medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECAs, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes
de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el ensayo fracasó en cuanto a la variable principal de eficacia, compuesta de mortalidad por
cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación
importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior,
los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a
largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema,
aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia
cardiaca.

Metformina

Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que disminuye la glucosa plasmática
basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.

Metformina puede actuar mediante tres mecanismos:

- reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y
glucogenolisis
- en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación
y utilización de glucosa periféricas
- retrasando la absorción de glucosa intestinal.

Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa.
Metformina incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de
membrana de la glucosa (GLUT - 1 y GLUT - 4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables
sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos
controlados a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, LDLc y
triglicéridos.

El ensayo clínico aleatorizado prospectivo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha establecido el
beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de
los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta
como tratamiento único mostró:

- una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la
diabetes en el grupo metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes - año) frente a la dieta
como único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes - año), p=0,0023, y frente a los
grupos combinados de sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia (40,1 acontecimientos
/1.000 pacientes - año), p=0,0034
- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes:
metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes - año, sólo dieta 12,7 acontecimientos
/1.000 pacientes-año, p=0,017 15
- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad global: metformina
13,5 acontecimientos/1.000 pacientes - año frente a sólo dieta
20,6 acontecimientos/1.000 pacientes - año (p=0,011), y frente a los grupos combinados de
sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia 18,9 acontecimientos/1.000 pacientes - año
(p=0,021)
- una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina
11 acontecimientos /1.000 pacientes - año, sólo dieta 18 acontecimientos/1.000 pacientes - año
(p=0,01).

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con Glubrava en los diferentes grupos de la población pediátrica
en Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población
pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Glubrava

Los ensayos de bioequivalencia llevados a cabo en voluntarios sanos han demostrado que Glubrava es
bioequivalente a la administración de pioglitazona y metformina como comprimidos individuales.

La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre el área bajo la curva (AUC) y los niveles plasmáticos
máximos (C
max
) de la pioglitazona cuando Glubrava se administró a voluntarios sanos. Sin embargo,
en el caso de la administración de metformina con alimentos, los valores medios de AUC y C
max

fueron más bajos (13 y 28 , respectivamente). El tiempo hasta alcanzar la concentración
plasmática máxima (t
max
) se retrasó aproximadamente 1,9 h por los alimentos en el caso de la
pioglitazona y 0,8 h en el caso de la metformina.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de
Glubrava.

Pioglitazona

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones
plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la
administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática con dosis de 2
a 60 mg. El estado estacionario se consigue después de cuatro a siete días de administración. La
administración de dosis repetidas no produce acumulación del fármaco ni de sus metabolitos. La
ingesta de alimentos no influye en la magnitud de la absorción. La biodisponibilidad absoluta es
superior al 80 .

Distribución

El volumen de distribución estimado en humanos es de 0,25 L/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas
( 99 ).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza ampliamente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos
metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque
también pueden intervenir en menor medida otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres
son activos (M - II, M - III y M IV). La pioglitazona y el metabolito M III contribuyen de una forma 16
similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad, concentración y unión a proteínas. Basándose
en esto, la contribución de la eficacia de M - IV es aproximadamente tres veces mayor que la de la
pioglitazona, mientras que la eficacia relativa del M - II es mínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los
subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de las principales
isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios de interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la
farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha
observado que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo
P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o
disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la
dosis marcada se recuperó en las heces (55 ) y en menor medida en la orina (45 ). En animales,
sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La media
de la semivida de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis
horas, y de hasta 16 a 23 horas para el total de sus metabolitos activos.

Linealidad/no linealidad

Los estudios de dosis únicas demuestran la linealidad de la farmacocinética en el intervalo de dosis
terapéuticas.

Pacientes de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario son similares en personas de 65 años o más
y en individuos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos
son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el
aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (no
unida) permanece inalterada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de
distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la
pioglitazona no unida.

Metformina

Absorción

Tras la administración oral de una dosis de metformina, el valor de t
max
es 2,5 h. La biodisponibilidad
absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50 – 60 en sujetos
sanos. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del
20 – 30 .

Tras administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la
farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicas
habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan entre 17
las 24 – 48 h y son generalmente menores a 1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles
plasmáticos máximos de metformina (C
max
) no excedieron de 4 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos retrasa ligeramente y disminuye la magnitud de la absorción de metformina.
Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó que la concentración plasmática máxima
fue un 40 menor, el AUC disminuyó un 25 y el tiempo hasta alcanzar la concentración
plasmática máxima se prolongó en 35 min. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El
pico de las concentraciones en sangre es menor que en plasma y se alcanzan aproximadamente al
mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representen un compartimento secundario de
distribución. El volumen de distribución medio (V
d
) osciló entre 63 – 276 l.

Biotransformación

Metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de metformina es 400 ml/min, lo que indica que metformina se elimina por
filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración de una dosis oral, la semivida de
eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. En caso de insuficiencia renal, el
aclaramiento renal disminuye de forma proporcional al aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, se
prolonga la semivida de eliminación, provocando un incremento de los niveles de metformina en
plasma.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la
farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con la combinación de los principios activos de Glubrava.
Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con pioglitazona o metformina
individualmente.

Pioglitazona

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratones, ratas, perros y monos, se observó una expansión
del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca excéntrica reversible.
Además, se observó un aumento de deposiciones e infiltraciones grasas. Estos hallazgos se observaron
en todas estas especies, con concentraciones plasmáticas = 4 veces la exposición clínica. La restricción
del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la
acción de la pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la
resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de
sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona no mostró potencial genotóxico en una amplia serie de estudios de genotixicidad in
vivo e in vitro. Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y
tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona hasta dos años.

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e
hiperplasia, como el mecanismo de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho.
Un estudio sobre el mecanismo, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la 18
administración de pioglitazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en
la vejiga urinaria. Una acidificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la
incidencia de los tumores. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no
se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia
para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga
urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos
tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos
hallazgos.

Metformina

Los datos de los estudios no clínicos con metformina no muestran riesgos especiales para los seres
humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)
No se prevé impacto ambiental derivado del uso clínico de pioglitazona.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Povidona (K30)
Croscarmelosa de sodio
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular
Hipromelosa
Macrogol 8000
Talco
Dióxido de titanio.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/aluminio; envases con 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 180 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
19
6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Dinamarca


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/421/001
EU/1/07/421/002
EU/1/07/421/003
EU/1/07/421/004
EU/1/07/421/005
EU/1/07/421/006
EU/1/07/421/007
EU/1/07/421/008
EU/1/07/421/009


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/diciembre/2007
Fecha de la última renovación: 17/septiembre/2012


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
20


ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

21
A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Takeda Italia Farmaceutici S.p.A
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italia

Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Irlanda

Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30
28108 Alcobendas
Madrid
España

El etiquetado y prospecto impreso del medicamento deben especificar el nombre y dirección del
fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Sistema de farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, presentado en el Módulo 1.8.1 de la Autorización de Comercialización, esté
instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que
permanezca en el mercado.

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC debe presentar en un plazo de 1 mes desde la Decisión de la Comisión , un Plan de Gestión
de Riesgos actualizado, que incluirá un plan de minimización de riesgos con medidas adicionales de
minimización de riesgos en relación con los riesgos identificados de cáncer de vejiga e insuficiencia
cardiaca.

El TAC realizará las actividades de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de
acuerdo con la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y
cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano
(CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de
uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).
22
Además, se debe presentar un PGR actualizado:
• Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad
vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos
• Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización de riesgos)
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

IPS

El ciclo de IPS para el medicamento debe seguir un ciclo semestral, hasta que el CHMP acuerde algo
distinto.

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

El TAC dirigirá a todos los médicos que se espera que prescriban/usen pioglitazona un material
educacional. Previamente a la distribución de la guía de prescripción en cada Estado Miembro, el TAC
tiene que acordar con la autoridad nacional competente el contenido y el formato de este material
educacional, junto con el plan de comunicación.

• Este material educacional va dirigido a incrementar la concienciación sobre los riesgos
identificados de cáncer de vejiga e insuficiencia cardiaca y las recomendaciones globales para
optimizar el margen de beneficio-riesgo a nivel del paciente.
• El material educacional para los médicos debe contener: La ficha técnica, el prospecto para el
paciente y una Guía de Prescripción

La Guía de Prescripción debe resaltar lo siguiente:
• Los criterios de selección de los pacientes incluyendo que Pioglitazona no se debe utilizar como
tratamiento de primera elección y enfatizando la necesidad de una revisión periódica del
beneficio del tratamiento
• El riesgo de cáncer de vejiga y las recomendaciones pertinentes de minimización del riesgo
• El riesgo de insuficiencia cardiaca y las recomendaciones pertinentes de minimización del
riesgo
• Una advertencia de precaución en la utilización en pacientes de edad avanzada de acuerdo a los
riesgos relacionados con la edad (particularmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia
cardiaca). 23


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 24


A. ETIQUETADO 25

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Pioglitazona/Hidrocloruro de metformina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de
metformina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.
14 comprimidos
28 comprimidos
30 comprimidos
50 comprimidos
56 comprimidos
60 comprimidos
90 comprimidos
98 comprimidos
180 comprimidos


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

26
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S
Langebjerg 1
DK-4000 Roskilde
Dinamarca


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/421/001 14 comprimidos
EU/1/07/421/002 28 comprimidos
EU/1/07/421/003 30 comprimidos
EU/1/07/421/004 50 comprimidos
EU/1/07/421/005 56 comprimidos
EU/1/07/421/006 60 comprimidos
EU/1/07/421/007 90 comprimidos
EU/1/07/421/008 98 comprimidos
EU/1/07/421/009 180 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos

27
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos

Pioglitazona/Hidrocloruro de metformina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda (logotipo)


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS (PARA LOS ENVASES CON CALENDARIO)

LUN 1 LUN 2
MAR 1 MAR 2
MIE 1 MIE 2
JUE 1 JUE 2
VIE 1 VIE 2
SAB 1 SAB 2
DOM 1 DOM 2 28


B. PROSPECTO 29
Prospecto: información para el paciente

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película
Pioglitazona/Hidrocloruro de metformina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene
información importante para usted
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Glubrava y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Glubrava
3. Cómo tomar Glubrava
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Glubrava
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Glubrava y para qué se utiliza

Glubrava contiene pioglitazona y metformina, que son dos medicamentos antidiabéticos utilizados
para controlar los niveles de azúcar en la sangre.

Es un medicamento que se usa en pacientes adultos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 (no
dependiente de la insulina) cuando el tratamiento sólo con metformina no es suficiente. Este tipo de
diabetes tipo 2 se presenta generalmente en los adultos, fundamentalmente como consecuencia de
sobrepeso y si el organismo o no produce suficiente insulina (una hormona que controla los niveles de
azúcar en sangre) o no es capaz de utilizar eficazmente la insulina producida.

Glubrava sirve para controlar los niveles de azúcar en sangre si tiene diabetes tipo 2, permitiendo que
su cuerpo utilice mejor la insulina que produce. . Si entre 3 y 6 meses después del comienzo de
Glubrava no se observa una mejora del control de la glucosa, deberá retirarse el medicamento.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Glubrava

No tome Glubrava

- si es alérgico a la pioglitazona, metformina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamentos (incluidos en la sección 6).
- si tiene insuficiencia cardiaca o la ha tenido en el pasado.
- si ha sufrido un ataque al corazón recientemente, tiene problemas graves de circulación como
shock, o dificultades respiratorias.
- si tiene alguna enfermedad del hígado.
- si bebe demasiado alcohol (a diario o sólo ocasionalmente).
- si sufre cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con una rápida pérdida de peso,
náuseas o vómitos).
- si tiene o ha tenido cáncer de vejiga.
- si tiene sangre en la orina que no ha sido controlada por su médico.
- si tiene algún problema renal.
- si tiene una infección grave o sufre deshidratación. 30
- si le van realizar una radiología de contraste (tipo específico de prueba diagnóstica con rayos X
y un medio de contraste inyectable), tendrá que dejar de tomar Glubrava antes de la prueba y
hasta pasados unos días.
- si está dando el pecho.

Advertencias y precauciones

Consulte con su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Glubrava
- si ha sufrido un trastorno denominado acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre).
Muy rara vez, los pacientes tratados con metformina (uno de los principios activos de Glubrava)
han experimentado este trastorno, especialmente aquellos cuyos riñones no funcionaban bien.
Los síntomas son sensación de frío y malestar, náuseas y vómitos intensos, dolor abdominal,
pérdida de peso inexplicada o respiración rápida (ver sección 4).
- si tiene problemas de corazón. Algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración
y enfermedad del corazón o ictus previo que recibieron conjuntamente pioglitazona e insulina,
desarrollaron insuficiencia cardiaca. Informe a su médico lo antes posible si experimenta signos
de insuficiencia cardiaca tales como sensación de ahogo inusual, aumento rápido de peso o
hinchazón localizada (edema).
- si tiene retención de líquidos o si tiene problemas del corazón, particularmente si es mayor de
75 años. Si toma medicamentos anti-inflamatorios los cuales también pueden causar retención
de líquidos e hinchazón, también debe consultarlo con su médico.
- si tiene un tipo especial de enfermedad ocular diabética llamada edema macular (inflamación
del fondo de ojo).
- si va a someterse a una operación con anestesia general, ya que podría tener que dejar de tomar
Glubrava algunos días antes y después del procedimiento.
- si tiene quistes en los ovarios (síndrome de ovario poliquístico). Pueden aumentar las
posibilidades de que se quede embarazada, ya que al tomar Glubrava puede volver a ovular. Si
éste es su caso utilice métodos anticonceptivos adecuados para evitar la posibilidad de un
embarazo no planeado.
- si tiene problemas de hígado. Antes de comenzar el tratamiento con Glubrava se le realizará un
análisis de sangre para comprobar la función del hígado. Estos análisis deberían realizarse
periódicamente. Informe a su médico lo antes posible si desarrolla síntomas que sugieran un
problema de hígado (como sensación inexplicable de nauseas, vómitos, dolor de estómago,
cansancio, pérdida de apetito y/u orina oscura) ya que debe comprobarse la función del hígado.

Puede mostrar también una reducción del recuento de células de la sangre (anemia).
Es posible que su médico le haga análisis de sangre para controlar los niveles de células de la sangre y
la función hepática.

Hipoglucemia

Si toma Glubrava junto con otros medicamentos para la diabetes, es más probable que su nivel de
azúcar pueda descender por debajo del límite normal (hipoglucemia). Es importante que conozca los
síntomas que pueden aparecer cuando se produce una bajada del azúcar en la sangre (hipoglucemia).
Pida más información a su médico o farmacéutico si no está seguro de saber reconocerlos. Los
síntomas pueden ser sudor frío, cansancio, dolor de cabeza, latidos cardíacos rápidos, retortijones por
hambre, irritabilidad, nerviosismo o náuseas. Informe a su médico si tiene alguno de estos síntomas.
Debe controlarse con regularidad el nivel de azúcar en la sangre o la orina.

Fracturas óseas
Se ha observado un mayor número de fracturas de hueso en pacientes, particularmente en mujeres que
tomaban pioglitazona. Su médico tendrá esto en cuenta cuando trate su diabetes.

Niños y adolescentes

No está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años.
31
Toma de Glubrava con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar cualquier otro medicamento. El motivo es que algunos medicamentos pueden debilitar o
potenciar el efecto de Glubrava sobre el nivel de azúcar en la sangre.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar el efecto reductor del azúcar de la sangre de Glubrava.
Esto podría dar lugar a un riesgo de hipoglucemia (disminución del azúcar en la sangre):
- gemfibrozilo (para reducir los niveles altos de colesterol)
- IECA (para tratar la tensión alta)
- cimetidina (para reducir la acidez de estómago)

Los siguientes medicamentos pueden disminuir el efecto reductor del azúcar de la sangre de Glubrava.
Esto podría dar lugar a un riesgo de hiperglucemia (aumento del azúcar en la sangre):
- rifampicina (para tratar las infecciones y la tuberculosis)
- glucocorticoides (para tratar las alergias y la inflamación)
- agonistas beta-2 (para tratar el asma)
- diuréticos, también conocidos como pastillas de agua (para tratar la tensión alta)

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de estos medicamentos. Controlarán su
nivel de azúcar en sangre y puede que necesite cambiar la dosis de Glubrava.

Toma de Glubrava con alcohol

Evite el alcohol o los medicamentos que contengan alcohol mientras esté tomando Glubrava porque el
alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4).

Embarazo y lactancia

- informe a su médico si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
tener un hijo. No debe utilizar este medicamento si está embrazada. Si desea quedarse
embarazada, su médico le aconsejará que deje de tomar este medicamento.
- no tome este medicamento si está dando el pecho o si planea hacerlo.

Conducción y uso de máquinas

Este medicamento no afecta a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, pero debe tener
precaución si experimenta alteraciones visuales.

3. Cómo tomar Glubrava

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o
farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día. Si fuera necesario, su médico podría
recetarle una dosis distinta. Tome los comprimidos con un vaso de agua. Debe tomar los comprimidos
con las comidas o justo después de éstas para reducir el riesgo de molestias digestivas.

Si está siguiendo una dieta especial para la diabetes, manténgala mientras tome Glubrava.

Deberá controlar su peso regularmente. Si aumenta de peso, informe a su médico.

Su médico le pedirá regularmente análisis de sangre durante el tratamiento con Glubrava, para
comprobar el funcionamiento correcto de su hígado. Al menos una vez al año (más a menudo si su
edad es avanzada o tiene problemas renales), su médico comprobará el funcionamiento correcto de sus
riñones.
32
Si toma más de Glubrava del que debe

Si toma accidentalmente demasiados comprimidos, o si un niño u otra persona toma su medicamento,
informe inmediatamente a su médico o farmacéutico. Su nivel de azúcar en sangre puede disminuir
por debajo de lo normal, pero se puede aumentar tomando azúcar. Es recomendable que lleve algunos
terrones de azúcar, caramelos, galletas o algún zumo de fruta azucarado.

Si olvidó tomar Glubrava

Tome Glubrava todos los días, tal como se lo han recetado. Sin embargo, si olvida tomar una dosis,
siga con su tratamiento como de costumbre. No tome una dosis doble para compensar las dosis
olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Glubrava

Tome Glubrava todos los días, tal como se lo han recetado. Si interrumpe el tratamiento con Glubrava
puede aumentar su nivel de azúcar en sangre. Consulte con su médico antes de interrumpir el
tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Glubrava puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Los pacientes han experimentado, en particular, los siguientes efectos adversos graves:

En pacientes que toman metformina (una de las sustancias activas de Glubrava) se han registrado
casos muy raros de un trastorno llamado acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre),
particularmente si los riñones no funcionan de forma adecuada. Los síntomas incluyen sensación de
frío y malestar, náuseas y vómitos graves, dolor de estómago, pérdida de peso inexplicada o
respiración acelerada. Si experimenta cualquiera de estos síntomas, deje de tomar Glubrava y
consulte inmediatamente con un médico.

Con poca frecuencia se ha desarrollado cáncer de vejiga en pacientes que toman Glubrava. Los signos
y síntomas incluyen sangre en la orina, dolor al orinar o necesidad urgente de orinar. Si experimenta
alguno de estos síntomas consulte con su médico inmediatamente.

También ha sido frecuente la aparición de hinchazón localizada (edema) en pacientes tratados con
Glubrava en combinación con insulina. Si presenta este efecto adverso, informe a su médico lo antes
posible.

Se han comunicado con frecuencia fracturas óseas en mujeres tratadas con Glubrava. Si presenta este
efecto adverso, informe su médico lo antes posible.

Se han comunicado también casos de visión borrosa debido a la hinchazón (o fluido) en el fondo de
ojo (frecuencia no conocida) en pacientes tratados con Glubrava. Si experimenta este síntoma por vez
primera, informe a su médico lo antes posible. Si ya ha sufrido visión borrosa y el síntoma empeora,
consulte a su médico lo antes posible.

Se han comunicado reacciones alérgicas (frecuencia desconocida) en pacientes tratados con Glubrava.
Si tiene una reacción alérgica grave, incluyendo urticaria e hinchazón de la cara, labios, lengua o
garganta que puede causarle dificultades al respirar o tragar, deje de tomar este medicamento y
consulte con su médico lo antes posible.
33
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos adversos al tomar Glubrava

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- dolor de estómago
- nauseas
- vómitos
- diarrea
- pérdida de apetito

Frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 personas)
- aumento de peso
- dolor de cabeza
- infección respiratoria
- trastornos de la visión
- dolor de las articulaciones
- impotencia
- sangre en la orina
- reducción del recuento de hematies (anemia)
- entumecimiento
- alteración del gusto

Poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 personas)
- inflamación de los senos nasales (sinusitis)
- gases
- dificultad para dormir (insomnio)

Muy raros (pueden afectar hasta a 1 de cada 10.000 personas)
- disminución de la cantidad de vitamina B
12
en sangre
- enrojecimiento de la piel
- picor de la piel
- urticaria

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- inflamación del hígado (hepatitis)
- funcionamiento deficiente del hígado (cambios en las enzimas hepáticas)
- reacciones alérgicas

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se t rata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de Glubrava

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blister
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.

34
6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Glubrava

- Los principios activos son pioglitazona e hidrocloruro de metformina. Cada comprimido
contiene 15 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.

- Los demás componentes son celulosa microcristalina, povidona (K30), croscarmelosa de sodio
estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 8000, talco y dióxido de titanio.

Aspecto del producto y contenido del envase
Glubrava se presenta como comprimidos recubiertos con película (comprimidos) de color entre blanco
y blanquecino, rectangulares, convexos, y llevan grabado ‘15/850’ en una cara y ‘4833M’ en la otra.
Los comprimidos se suministran en blister de aluminio/aluminio de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ó
180 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:
Takeda Pharma A/S, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde, Dinamarca.

Responsables de la fabricación:
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda
Takeda Italia Farmaceutici SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italia
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, España

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
[email protected]

Lietuva
Takeda UAB
Tel: +370 521 09 070
[email protected]

????????
?????? ????????
???.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
[email protected]

Ceská republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +361 2707030

Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 11 11

Malta
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601

Deutschland
Takeda GmbH
Tel: 0800 825 3325
[email protected]

Nederland
Takeda Nederland bv
Tel: +31 23 56 68 777
35
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
[email protected]

Norge
Takeda Nycomed AS
Tlf: +47 6676 3030
[email protected]

????da
TAKEDA ????S ?.?
???: +30 210 6729570
[email protected]

Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H
Tel: +43(0)800 20 80 50

España
Takeda Farmacéutica España S.A.
Tel: +34 917 14 99 00
[email protected]

Polska
Takeda Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 608 13 00

France
Takeda France S.A.S
Tél: +33 1 46 25 16 16

Portugal
Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457

Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.on
Tel: +385 1 377 88 96

România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91

Ireland
Takeda Products Ireland Limited
Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenija
Takeda GmbH Podru?nica Slovenija
Te:.+ 386 (0) 59 082 480

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
[email protected]

Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600


Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601

Suomi/Finland
Oy Leiras Takeda Pharmaceuticals Ab
Puh/Tel: +358 20 746 5000

??p???
Takeda Pharma A/S
???: +45 46 77 11 11

Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: +46 8 731 28 00
[email protected]

Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082

United Kingdom
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0)1628 537 900


Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA): http://www.ema.europa.eu.
36


ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS POR LOS QUE SE RECOMIENDA LA
MODIFICACIÓN DE LOS TÉRMINOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
37
Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta el informe de evaluación del PRAC (Comité Europeo de Farmacovigilancia) en
los IPS (Informe Periódico de Seguridad) para Actos, Glustin, Competact, Tandemact y Glubrava , las
conclusiones científicas del PRAC son los siguientes:

El PRAC considera que la información del producto debe actualizarse para reflejar que algunos de los
estudios observacionales también han demostrado un aumento del riesgo de fracturas en hombres. Si
bien esto no es un hallazgo consistente en estos estudios, puede que dicha inconsistencia esté
relacionada con una diferencia en el valor basal de densidad ósea más que a un riesgo específico de
géneros.

Tanto en pioglitazona como en los anti-inflamatorios no esteroideos, los efectos de retención de
líquidos están bien establecidos. El PRAC considera que el médico debe tener esto en cuenta al
prescribir estos medicamentos y, ser consistente con los casos post- comercialización de insuficiencia
cardiaca y edema periférico notificados con pioglitazona con el uso concomitante de fármacos anti-
inflamatorios no esteroideos (AINEs / COXIBS ), la información del producto se debe actualizar al
respecto.

Un análisis del beneficio-riesgo de pioglitazona en pacientes de edad avanzada que usan insulina, se
incluyó como parte del IPS. En general, se encontró que el riesgo de insuficiencia cardiaca se
incrementa en pacientes de edad avanzada y se aumenta en los que utilizan insulina. Según los últimos
estudios de utilización del fármaco el uso de insulina ha disminuido durante los últimos años y
representa una pequeña proporción de los pacientes tratados con pioglitazona, quizás reflejando una
mayor concienciación del aumento de riesgo de insuficiencia cardiaca de esta población. Se considera
que las actuales actividades de minimización de riesgos, tanto rutinarias (información del producto) y
como adicionales (materiales educativos) son adecuadas y la relación beneficio- riesgo sigue siendo
positiva en esta población. El PRAC fue de la opinión de que la información del producto debería
actualizarse para informar sobre la incidencia de insuficiencia cardiaca en pacientes = 65 años que
recibieron la insulina de forma concomitante.

El CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) está de acuerdo con las conclusiones científicas
del PRAC.


Motivos que recomiendan la modificación de los términos de la autorización de comercialización
( s)

De acuerdo conlas conclusiones científicas para Actos, Glustin , Competact , Tandemact y Glubrava
el CHMP opinaque el balance beneficio - riesgo de los medicamentos que contienen el principio
activo pioglitazona es favorable, sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen los términos de la Autorización de Comercialización.