Prospecto e instrucciones de HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos, compuesto por los principios activos ADEFOVIR DIPIVOXIL.

1. ¿Qué es HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos

Nº Registro: 3251001
Descripción clinica: Adefovir 10 mg 30 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 10 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 30 comprimidos
Principios activos: ADEFOVIR DIPIVOXIL
Excipientes: ALMIDON PREGELATINIZADO, LACTOSA HIDRATADA, CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 08-04-2003
Fecha de último cambio de situación de registro: 08-04-2003
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 08-04-2003
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/03251001/03251001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/03251001/03251001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL LTD.
Dirección: Granta Park. Abington
CP: CB216GT
Localidad: Cambridge
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: GILEAD SCIENCES, S.L
Dirección: Agustin de Foxa, 27
CP: 28036
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de HEPSERA 10 mg COMPRIMIDOS, 30 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Hepsera 10 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de adefovir dipivoxil.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 113 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos blancos o blanquecinos, redondos, de caras planas y bordes biselados, de 7 mm de
diámetro, con la inscripción “GILEAD” y “10” en una cara y con el dibujo estilizado de un hígado en
la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hepsera está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de
alanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica de
inflamación hepática activa y fibrosis. El inicio del tratamiento con Hepsera sólo se debe
considerar cuando el uso de un agente antiviral alternativo con una mayor barrera genética a la
resistencia no esté disponible o no sea apropiado (ver sección 5.1).

• enfermedad hepática descompensada en combinación con un segundo agente sin resistencia
cruzada a Hepsera.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico experto en el manejo de la hepatitis B crónica.

Posología

Adultos: La dosis recomendada de Hepsera es de 10 mg (un comprimido) una vez al día, por vía oral,
con o sin alimentos.

No se deben administrar dosis superiores.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre la respuesta al
tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis
descompensada.

En los pacientes con enfermedad hepática descompensada, adefovir se debe usar siempre en
combinación con un segundo agente, sin resistencia cruzada a adefovir, para reducir el riesgo de
resistencia y para lograr una rápida supresión viral.

Los pacientes deberían ser monitorizados cada 6 meses para vigilar los marcadores bioquímicos,
virológicos y serológicos de la hepatitis B.

La interrupción del tratamiento puede considerarse del siguiente modo:

- En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos durante
6 – 12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y
pérdida del DNA del VHB, con detección de anti–HBe) o hasta la seroconversión de HBs o si
se produce una pérdida de eficacia (ver sección 4.4). Los niveles de ALT y de DNA del VHB
en suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier
recaída virológica posterior.

- En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la
seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el
tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para
confirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuado para el paciente.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda suspender el
tratamiento (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: No hay datos disponibles para efectuar recomendaciones posológicas a
los pacientes mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal: Adefovir se elimina por vía renal y hay que ajustar el intervalo de dosis, según se
indica más adelante, cuando se trate a pacientes con un aclaramiento de creatinina 50 ml/min o en
diálisis. No debe excederse el intervalo posológico recomendado de acuerdo con la función renal (ver
secciones 4.4 y 5.2). La modificación del intervalo de dosis propuesta se basa en la extrapolación de
los datos limitados en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) y puede no ser óptima.

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:
En estos pacientes se recomienda administrar adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada
48 horas. No existen datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia en el ajuste del intervalo de la
dosis. Por tanto, la repuesta clínica al tratamiento y la función renal deben monitorizarse
estrechamente en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes con aclaramiento de creatinina 30 ml/min y pacientes sometidos a diálisis:
No hay datos de seguridad y eficacia que apoyen el uso de adefovir dipivoxil en pacientes con un
aclaramiento de creatinina 30 ml/min o sometidos a diálisis. Por tanto, no se recomienda usar
adefovir dipivoxil en estos pacientes y sólo debe considerarse si los beneficios potenciales superan a
los riesgos potenciales. En ese caso, los datos limitados disponibles sugieren que para pacientes con
un aclaramiento de creatinina entre 10 y 29 ml/min, puede administrarse adefovir dipivoxil (un
comprimido de 10 mg) cada 72 horas; para pacientes sometidos a hemodiálisis, puede administrarse
adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada 7 días tras 12 horas de diálisis continua (ó
3 sesiones de diálisis, cada una de 4 horas de duración). Estos pacientes deben ser monitorizados
cuidadosamente debido a las posibles reacciones adversas y para asegurar que se mantiene la eficacia
(ver secciones 4.4 y 4.8). No hay disponibles recomendaciones del intervalo de dosis para otros
pacientes sometidos a diálisis (ej.: pacientes de diálisis peritoneal ambulatoria), o pacientes no
hemodializados con aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min.

Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis en los pacientes con alteración de la función
hepática (ver sección 5.2).

Resistencia clínica: Pacientes refractarios a lamivudina y pacientes que tienen VHB con evidencia de
resistencia a lamivudina (mutaciones rtL180M, rtA181T y/o rtM204I/V) no deben ser tratados con
adefovir dipivoxil en monoterapia para reducir el riesgo de resistencia a adefovir. Adefovir puede
usarse en combinación con lamivudina en pacientes refractarios a lamivudina y pacientes que tienen
VHB con mutaciones rtL180M y/o rtM204I/V. Sin embargo, debe considerarse un régimen
alternativo de tratamiento para pacientes que tienen VHB que contiene la mutación rtA181T, debido al
riesgo de susceptibilidad reducida a adefovir (ver sección 5.1).

Para reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia, debe
considerarse una modificación del tratamiento si el DNA del VHB en suero permanece por encima de
1.000 copias/ml al cabo de 1 año o más de tratamiento.

Población pediátrica: No se recomienda utilizar Hepsera en niños menores de 18 años de edad debido
a las limitaciones de los datos disponibles sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

Forma de administración
Los comprimidos de Hepsera se deben tomar una vez al día, por vía oral, con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aspectos generales: Se debe advertir a los pacientes de que el tratamiento con adefovir dipivoxil no ha
demostrado reducir el riesgo de contagio del virus de la hepatitis B a otras personas y por tanto se
deben tomar las precauciones adecuadas.

Función renal: Adefovir se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y
secreción tubular activa. El tratamiento con adefovir dipivoxil puede inducir insuficiencia renal. El
riesgo general de insuficiencia renal es bajo para los pacientes con una función renal adecuada, pero
esta precaución tiene especial importancia para los pacientes con riesgo de insuficiencia renal, los que
tengan insuficiencia renal y los tratados con medicamentos que pueden afectar a la función renal.

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el
tratamiento con adefovir dipivoxil.

En pacientes que desarrollan insuficiencia renal y tienen enfermedad hepática avanzada o cirrosis,
debería considerarse el ajuste del intervalo de dosis o el cambio a una terapia alternativa para la
infección por hepatitis B. No se recomienda cesar el tratamiento para la hepatitis B crónica en estos
pacientes.

Pacientes con función renal normal:
En los pacientes con una función renal normal deberían monitorizarse los cambios de la creatinina
sérica cada 3 meses y calcular el aclaramiento de creatinina. En pacientes que presenten riesgo de
insuficiencia renal (ver sección 4.8), debe considerarse monitorizar la función renal con mayor
frecuencia.

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:
En estos pacientes debe ajustarse el intervalo de dosis de adefovir dipivoxil (ver sección 4.2).
Además, debe monitorizarse estrechamente la función renal, con una frecuencia que depende del
estado clínico del enfermo.

Pacientes con aclaramiento de creatinina 30 ml/min y pacientes sometidos a diálisis:
Adefovir dipivoxil no está recomendado en pacientes con un aclaramiento de creatinina de
30 ml/min o sometidos a diálisis. Sólo debe considerarse la administración de adefovir dipivoxil en
estos pacientes si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Si el tratamiento con 5
adefovir dipivoxil se considera esencial, entonces debe ajustarse el intervalo de dosis (ver sección 4.2).
Estos pacientes precisan una monitorización estrecha, tanto para detectar las posibles reacciones
adversas como para asegurar que se mantiene la eficacia.

Pacientes que están tomando medicamentos que pueden afectar a la función renal:
Adefovir dipivoxil no debe administrarse conjuntamente con tenofovir disoproxil fumarato (Viread).

Se recomienda precaución en pacientes que están tomando otros medicamentos que pueden afectar a la
función renal o que son excretados por vía renal (p. ej., ciclosporina y tacrolimus, aminoglucósidos
por vía intravenosa, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o medicamentos excretados
por el mismo transportador renal, el transportador humano de aniones orgánicos 1 (hOAT1), como
cidofovir). La administración simultánea de 10 mg de adefovir dipivoxil con medicamentos puede
conducir en estos pacientes a un incremento de las concentraciones séricas de adefovir o del
medicamento concomitante. Debe monitorizarse estrechamente la función renal de estos pacientes,
con una frecuencia que depende del estado clínico del enfermo.

Para seguridad renal en pacientes pre- y post-trasplante con VHB resistente a lamivudina, ver
sección 4.8.

Función hepática: Las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente
frecuentes y se caracterizan por aumentos pasajeros de la ALT sérica. Después de iniciar el
tratamiento antiviral, la ALT sérica de algunos pacientes puede aumentar conforme disminuyen los
valores séricos del DNA de VHB. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos
incrementos de la ALT sérica no van generalmente acompañados por un aumento de las
concentraciones séricas de bilirrubina ni por descompensación hepática (ver sección 4.8).

Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener más riesgo de
descompensación hepática tras la reagudización de la hepatitis que puede ser fatal. En estos pacientes,
incluyendo los que tienen enfermedad hepática compensada, no se recomienda suspender el
tratamiento, y estos pacientes deberían ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento.

En el caso de que estos pacientes desarrollen insuficiencia renal, ver más arriba Función renal.

Si es necesario suspender el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente durante
varios meses después de interrumpir el tratamiento, pues han ocurrido reagudizaciones de la hepatitis
tras suspender el adefovir dipivoxil 10 mg. Estas reagudizaciones se dan en ausencia de
seroconversión de HBeAg y se manifiestan por aumentos de la ALT sérica y del DNA del VHB en el
suero. Las elevaciones de la ALT sérica en los pacientes con función hepática compensada tratados
con 10 mg de adefovir dipivoxil no se acompañaron de las alteraciones clínicas ni de laboratorio
propias de la descompensación hepática. Los pacientes deberían ser monitorizados estrechamente
después de la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reagudizaciones de la hepatitis
post-tratamiento tiene lugar en las 12 primeras semanas después de retirar el adefovir dipivoxil 10 mg.

Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Se han notificado casos de acidosis láctica (sin
hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis
hepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos. Como adefovir está relacionado
estructuralmente con análogos de nucleósidos, no puede excluirse este riesgo. Debería interrumpirse
el tratamiento con los análogos de los nucleósidos, si se observa una elevación rápida de las
aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido.
Los síntomas digestivos benignos, del tipo de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la
aparición de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con
pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y valores más elevados de lactato sérico.
Cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a las mujeres obesas)
debe tenerse precaución con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad
hepática. Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha.

Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta terapéutica y los
incrementos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse de
que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores de laboratorio de la
hepatitis B crónica.

Coinfección por los virus C o D de la hepatitis: No existen datos sobre la eficacia del adefovir
dipivoxil entre pacientes coinfectados por los virus C o D de la hepatitis.

Coinfección por el VIH: Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de 10 mg de adefovir
dipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica, coinfectados por el VIH. Hasta la fecha, no se ha
demostrado que el tratamiento diario con 10 mg de adefovir dipivoxil determine la aparición de
mutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociadas al adefovir. Sin embargo, cabe
el riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadas
a otros medicamentos antivirales.

En la medida de lo posible, el tratamiento con adefovir dipivoxil de la hepatitis B de un paciente
coinfectado por el VIH debería reservarse para los pacientes cuyo RNA de VIH esté controlado. No
se ha observado que el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil resulte eficaz contra la replicación
del VIH y, por consiguiente, no debe utilizarse para controlar la infección por VIH.

Pacientes de edad avanzada: La experiencia clínica en pacientes 65 años es muy limitada. Así pues,
se recomienda prudencia al prescribir adefovir dipivoxil a los pacientes de edad avanzada, dada la
mayor frecuencia con que estos pacientes sufren disminución de la función renal o cardíaca así como
el aumento en el número de enfermedades asociadas, o el uso concomitante de otra medicación en los
pacientes de edad avanzada.

Resistencia: La resistencia a adefovir dipivoxil (ver sección 5.1) puede causar un rebrote en la carga
viral lo cual puede ocasionar una exacerbación de la hepatitis B y, en el marco de una función hepática
disminuida, llevar a una descompensación hepática y a un posible resultado de muerte. La respuesta
virológica debe ser monitorizada estrechamente en pacientes tratados con adefovir dipivoxil, con
mediciones cada 3 meses del DNA del VHB. Si ocurre un rebrote virológico, deben realizarse test de
resistencias. En caso de que aparezca resistencia, debe modificarse el tratamiento.

Hepsera contiene lactosa monohidrato. Por tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a
galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no
deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

El potencial de interacciones mediadas por el citocromo CYP450 entre adefovir y otros medicamentos
es bajo, de acuerdo con los resultados de los experimentos in vitro, en los que el adefovir no modificó
ninguna de las isoenzimas habituales del citocromo CYP, que se sabe que intervienen en el
metabolismo humano de los medicamentos, y considerando la vía de excreción conocida del adefovir.
Un ensayo clínico en pacientes con trasplante hepático ha mostrado que no ocurren interacciones
farmacocinéticas cuando se administra adefovir dipivoxil 10 mg una vez al día concomitantemente
con tacrolimus, un inmunosupresor que es metabolizado predominantemente a través del sistema
CYP450. Una interacción farmacocinética entre adefovir y el inmunosupresor ciclosporina, también
se considera poco probable ya que ciclosporina comparte la misma vía metabólica que tacrolimus. Sin
embargo, dado que tacrolimus y ciclosporina pueden afectar la función renal, se recomienda una
estrecha monitorización cuando alguno de estos agentes se coadministra con adefovir dipivoxil (ver
sección 4.4).

La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil y 100 mg de lamivudina no modificó
el perfil farmacocinético de ninguno de estos medicamentos.

Adefovir se excreta por vía renal, a través de una combinación de filtración glomerular y de secreción
tubular activa. La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil con otros
medicamentos que son eliminados por secreción tubular o que alteran la función tubular puede
incrementar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (ver
sección 4.4).

Debido a la elevada variabilidad farmacocinética del inteferón pegilado, no se pueden sacar
conclusiones definitivas en relación al efecto de la coadministración de adefovir e interferón pegilado
en el perfil farmacocinético de ninguno de estos medicamentos. Aunque es poco probable una
interacción farmacocinética ya que los dos productos se eliminan por vías diferentes, se recomienda
precaución si ambos se coadministran.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

El uso de adefovir dipivoxil debe ir acompañado del uso de métodos anticonceptivos efectivos.

Embarazo
Hay datos limitados relativos al uso de adefovir dipivoxil en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales que recibieron adefovir por vía intravenosa han mostrado
toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Los estudios con animales tratados por vía oral no
revelaron efectos teratógenos ni fetotóxicos.

No se recomienda utilizar adefovir dipivoxil durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no
estén utilizando métodos anticonceptivos. El adefovir dipivoxil sólo debería administrarse durante el
embarazo si los posibles efectos beneficiosos justifican el riesgo potencial para el feto.

No se conocen datos sobre el efecto del adefovir dipivoxil en la transmisión del VHB de la madre al
hijo. Así pues, deben seguirse los procedimientos habitualmente recomendados para la vacunación de
los niños, para prevenir el contagio neonatal del VHB.

Lactancia
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se recomienda que las madres tratadas con
adefovir dipivoxil no den de mamar a sus hijos.

Fertilidad
No hay datos disponibles en humanos sobre el efecto del adefovir dipivoxil en la fertilidad. Los
estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales del adefovir dipivoxil en términos de
fertilidad masculina y femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, basándonos en el perfil de seguridad y mecanismo de acción, cabe esperar que adefovir
dipivoxil tenga una influencia nula o insignificante sobre estas capacidades.

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad
En pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas notificadas más
frecuentemente durante 48 semanas de tratamiento con adevofir dipivoxil fueron astenia (13 ), dolor
de cabeza (9 ), dolor abdominal (9 ) y náuseas (5 ).
En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las reacciones adversas notificadas más
frecuentemente durante el tratamiento con adefovir dipivoxil hasta 203 semanas fueron incremento de
la creatinina (7 ) y astenia (5 ).

b. Resumen tabulado de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia post-
comercialización y en tres ensayos clínicos pivotales en pacientes con hepatitis B crónica:

• dos ensayos controlados con placebo, en los que se administró tratamiento doble ciego con
10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas, a 522 pacientes
con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada.
• un ensayo abierto en el cual pacientes pre- (n=226) y post- (n=241) trasplante hepático, con
VHB resistente a lamivudina, fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día,
por un periodo de duración de hasta 203 semanas (con una mediana de 51 y 99 semanas,
respectivamente).

Las reacciones adversas que se consideraron, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamiento
se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y aparatos y según su frecuencia (ver Tabla 1).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100, 1/10), o
frecuencia no conocida (identificada a través de la vigilancia de la seguridad post-comercialización, y
la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con el adefovir dipivoxil a partir
de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización

Frecuencia Adefovir dipivoxil
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: Cefalea
Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: Diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulencia
No conocida: Pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: Exantema, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
No conocida:
Osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a
fracturas) y miopatía, ambas asociadas con tubulopatía renal proximal
Trastornos renales y urinarios:
Muy frecuentes: Aumento de la creatinina
Frecuentes: Insuficiencia renal, función renal anormal, hipofosfatemia
No conocida: Síndrome de Fanconi, tubulopatía renal proximal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes: Astenia

c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Exacerbación de la hepatitis:
Han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis tras la interrupción
del tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil (ver sección 4.4).

Datos de seguridad a largo plazo en pacientes con enfermedad compensada:
En un ensayo de seguridad a largo plazo con 125 pacientes HBeAg negativo con enfermedad hepática
compensada, el perfil de reacciones adversas en general no cambió tras una exposición media de
226 semanas. No se observaron cambios clínicamente significativos en la función renal. No obstante,
durante la ampliación del tratamiento, se notificaron incrementos de leves a moderados en las
concentraciones de creatinina sérica, hipofosfatemia y una disminución en las concentraciones de
carnitina, en el 3 , 4 y 6 de los pacientes, respectivamente.

En un ensayo de seguridad a largo plazo con 65 pacientes HBeAg positivo con enfermedad hepática
compensada (tras una exposición media de 234 semanas), 6 pacientes (9 ) confirmaron incrementos
de creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl respecto al nivel basal, con 2 pacientes que interrumpieron 9
el ensayo debido a la elevada concentración de creatinina sérica. Los pacientes con un incremento
confirmado de creatinina de = 0,3 mg/dl en la semana 48 tuvieron un riesgo mayor estadísticamente
significativo de un posterior incremento confirmado de creatinina de = 0,5 mg/dl. Hipofosfatemia y
disminución en las concentraciones de carnitina, se notificaron cada uno en el 3 de los pacientes con
tratamiento ampliado.

Seguridad en pacientes con enfermedad descompensada:
La toxicidad renal es un aspecto importante del perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes
con enfermedad hepática descompensada. En ensayos clínicos con pacientes en lista de espera y post-
trasplante hepático, el cuatro por ciento (19/467) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con
adefovir dipivoxil debido a los acontecimientos adversos renales.

d. Población pediátrica
Debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia, Hepsera no se debe utilizar en niños
menores de 18 años de edad (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.9 Sobredosis

La administración de 500 mg de adefovir dipivoxil al día durante 2 semanas y de 250 mg al día
durante 12 semanas se ha asociado con los trastornos gastrointestinales enumerados con anterioridad,
y anorexia.

Si ocurre una sobredosis, el paciente tiene que ser monitorizado por si presenta evidencias de toxicidad
y aplicar, según convenga, el tratamiento habitual de soporte.

Adefovir puede ser eliminado por hemodiálisis; la mediana del aclaramiento de adefovir durante la
hemodiálisis alcanza 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir a través de diálisis
peritoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código
ATC: J05AF08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos:
Adefovir dipivoxil, es un profármaco de adefovir de administración oral, nucleótido fosfonato acíclico
análogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de
los mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática. El difosfato de
adefovir inhibe las polimerasas víricas al competir por la unión directa con el sustrato natural
(trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la
cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB
a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas a, ß y ?,
respectivamente del DNA humano. La semivida intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos
activados y en reposo es de 12 a 36 horas.

Adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del
VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones
asociadas al famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escape
frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q), y en modelos animales in vivo de
replicación de hepadnavirus.
10
Eficacia clínica y seguridad:
La demostración del beneficio de adefovir dipivoxil se basa en las respuestas histológica, virológica,
bioquímica y serológica, en adultos con:

• hepatitis B crónica HBeAg-positiva o HBeAg-negativa y enfermedad hepática compensada.

• VHB resistente a lamivudina, con enfermedad hepática compensada o descompensada,
incluyendo pacientes pre- y post–transplante hepático, o coinfectados con VIH. En la mayoría
de estos estudios se añadió adefovir dipivoxil 10 mg al tratamiento en curso con lamivudina, en
los pacientes que no respondían al tratamiento con lamivudina.

En estos estudios clínicos los pacientes tenían replicación viral activa (DNA del
VHB = 100.000 copias/ml) y elevados niveles de ALT (= 1,2 x Límite Superior de la Normalidad
(LSN)).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: En dos estudios controlados con
placebo (n total = 522) en pacientes con hepatitis B crónica, HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con
hepatopatía compensada, se observó una mejoría histológica a las 48 semanas, comparada con el
estado basal, de un número significativamente mayor de pacientes (p 0,001) de los grupos tratados
con 10 mg de adefovir dipivoxil (53 y 64 , respectivamente) que de los tratados con placebo (25 y
33 ). La mejoría se definió como un descenso del índice necroinflamatorio basal de Knodell de dos
o más puntos, sin un empeoramiento asociado del índice de fibrosis de Knodell. Se observó una
mejoría histológica, con independencia de las características demográficas basales y de la hepatitis B,
e incluso del tratamiento previo con interferón alfa. La mayor mejoría histológica estuvo asociada con
niveles basales elevados de ALT (= 2 x LSN) y niveles (= 10) del Indice de Actividad de Histología de
Knodell, y niveles bajos de DNA del VHB ( 7,6 log
10
copias/ml). Los exámenes enmascarados y
jerárquicos de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis basales y a las 48 semanas demostraron
que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil habían mejorado de las puntuaciones
necroinflamatoria y de fibrosis con respecto a los tratados con placebo.

La evaluación de los cambios en la fibrosis tras 48 semanas de tratamiento con los índices de Knodell
confirma que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil experimentaron una mayor
regresión y una menor progresión de la fibrosis que los tratados con placebo.

El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil se asoció, en los dos estudios ya mencionados, con
reducciones significativas del DNA de VHB en el suero (3,52 y 3,91 log
10
copias/ml, respectivamente,
frente a 0,55 y 1,35 log
10
copias/ml), un mayor porcentaje de normalizaciones de ALT (48 y 72
frente a 16 y 29 ) y un mayor porcentaje de valores de DNA de VHB en el suero por debajo de los
límites de cuantificación ( 400 copias/ml valoración PCR Monitor Roche Amplicor) (21 y 51
frente a 0 ) en comparación con el placebo. En el estudio de los pacientes HBeAg positivos se
observaron seroconversión frente a HBeAg (12 ) y desaparición de HBeAg (24 ) de un número
significativamente mayor de pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil, en comparación con
el placebo (6 y 11 , respectivamente), tras 48 semanas de tratamiento.

En el estudio de HBeAg positivo, el tratamiento superior a 48 semanas dio como resultado
reducciones adicionales en los niveles de DNA de VHB en el suero, e incrementos en la proporción de
pacientes con normalización de ALT, pérdida de HBeAg y seroconversión.

En el estudio de pacientes HBeAg negativo, aquellos tratados con adefovir dipivoxil (0–48 semanas)
se realeatorizaron de forma ciega para continuar con adefovir dipivoxil o recibir placebo durante
48 semanas más. En la semana 96, los pacientes que continuaron con adefovir dipivoxil 10 mg
tuvieron una supresión sostenida del VHB sérico con un mantenimiento de la reducción observada en
la semana 48. En más de dos tercios de los pacientes la supresión del DNA del VHB estuvo asociada
con la normalización de los niveles de ALT. En la mayoría de los pacientes que suspendieron el
tratamiento con adefovir dipivoxil, los niveles de ALT y de DNA del VHB volvieron a los basales.
11
El tratamiento con adefovir dipivoxil dió como resultado una mejoría en la fibrosis hepática desde la
situación basal hasta las 96 semanas de tratamiento cuando se analizó utilizando el índice de Ishak
(cambio de la mediana: ?= -1). No se vieron diferencias entre los grupos en la mediana del índice de
fibrosis, utilizando el índice de fibrosis de Knodell.

A los pacientes que completaron las primeras 96 semanas del estudio de HBeAg negativo y recibieron
tratamiento de adefovir dipivoxil durante las semanas 49 a 96, se les ofreció la oportunidad de recibir
tratamiento abierto con adefovir dipivoxil desde la semana 97 del estudio hasta la semana 240. Los
niveles de DNA de VHB en el suero permanecieron indetectables y los niveles de ALT se
normalizaron en aproximadamente dos tercios de los pacientes que siguieron el tratamiento con
adefovir dipivoxil hasta las 240 semanas. Se vieron mejorías clínica y estadísticamente significativas
en la fibrosis, en los cambios en los índices Ishak desde el inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil
hasta el final del estudio (semana 240) (cambio de la mediana: ?= –1). Al final del estudio, 7 de
12 pacientes (58 ) con fibrosis en puentes o cirrosis en el momento basal, tuvieron una mejoría en el
índice de fibrosis de Ishak de = 2 puntos. Cinco pacientes alcanzaron y mantuvieron la seroconversión
(HBsAg negativo/HBsAb positivo).

Experiencia en pacientes pre- y post–trasplante hepático con VHB resistente a lamivudina: En un
estudio clínico en 394 pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina (pre–
trasplante hepático (n=186) y post–trasplante hepático (n=208), el tratamiento con adefovir dipivoxil
10 mg dio como resultado una reducción mediana del DNA del VHB en suero de 4,1 y
4,2 log
10
copias/ml, respectivamente, en la semana 48. En las cohortes pre-trasplante hepático y
post-trasplante hepático, 77 de 109 pacientes (71 ) y 64 de 159 pacientes (40 ), respectivamente,
alcanzaron niveles indetectables del DNA del VHB en la semana 48 ( 1.000 copias/ml técnica PCR
Monitor Roche Amplicor). El tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg mostró una eficacia similar
independientemente de los tipos de mutaciones de la DNA polimerasa del VHB resistentes a
lamivudina en el momento basal. Se observaron mejorías o estabilización en el índice de Child-Pugh-
Turcotte. En la semana 48 se observó la normalización de ALT, albúmina, bilirrubina y tiempo de
protrombina en 51–85 de los pacientes.

En la cohorte pre-trasplante hepático, 25 de 33 pacientes (76 ) alcanzaron niveles indetectables de
DNA del VHB y el 84 de los pacientes tuvo una normalización de ALT en 96 semanas. En la
cohorte post-trasplante hepático, 61 de 94 (65 ) y 35 de 45 (78 ) de los pacientes alcanzaron
niveles indetectables de DNA del VHB a 96 y 144 semanas, respectivamente, y el 70 y 58 de los
pacientes tuvo una normalización de ALT en estas visitas del estudio. Se desconoce la significación
clínica de estos hallazgos en relación con la mejoría histológica.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada y VHB resistente a lamivudina: En un
estudio doble ciego y comparativo de pacientes con hepatitis B crónica y resistencia del VHB a
lamivudina (n=58) no se observó ninguna reducción mediana del DNA de VHB tras 48 semanas de
tratamiento con lamivudina, en comparación con el valor basal. El tratamiento con 10 mg de adefovir
dipivoxil, solo o combinado con lamivudina, determinó, a las 48 semanas, un descenso significativo y
parecido de los valores medianos del DNA de VHB en el suero, con relación al valor basal
(4,04 log
10
copias/ml y 3,59 log
10
copias/ml, respectivamente). No se ha establecido la significación
clínica de estos cambios hallados en el DNA de VHB.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina: La
adición de 10 mg de adefovir dipivoxil durante 52 semanas al tratamiento con 100 mg de lamivudina
en 40 pacientes con hepatopatía descompensada, VHB resistente a lamivudina, HBeAg-positivos o
HBeAg-negativos, determinó una reducción mediana del DNA de VHB de 4,6 log
10
copias/ml.
Después de un año de tratamiento se observó, además, una mejoría de la función hepática.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH y VHB resistente a lamivudina: En un estudio abierto,
promovido por investigadores, de 35 pacientes con hepatitis B crónica, VHB resistente a lamivudina y
coinfección por el VIH, el tratamiento continuado con 10 mg de adefovir dipivoxil dió como resultado
reducciones progresivas de los valores séricos de ALT y del DNA de VHB durante todo el curso del
tratamiento hasta las 144 semanas. 12

En un segundo ensayo de diseño abierto y de un solo brazo, se añadieron 10 mg de adefovir dipivoxil
e interferón alfa-2a pegilado, al tratamiento en curso con lamivudina en 18 pacientes coinfectados con
VIH/VHB, con VHB resistente a lamivudina. Los pacientes eran todos HBeAg-positivo y tenían una
mediana de recuento de células CD4 de 441 células/mm
3
(ningún paciente tenía un recuento de CD4
200 células/mm
3
). Durante el tratamiento, los niveles del DNA del VHB en suero fueron menores
significativamente en comparación con los niveles basales hasta las 48 semanas de tratamiento,
mientras que los niveles de ALT disminuyeron progresivamente desde la semana 12. S in embargo, la
respuesta del DNA del VHB no se mantuvo sin tratamiento, ya que todos los pacientes tuvieron un
rebrote del DNA del VHB tras dejar el tratamiento con adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a
pegilado. Ningún paciente se volvió HBsAg- o HBeAg-negativo durante el ensayo. Debido al diseño
del ensayo en particular a la falta de un brazo de tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en
monoterapia y con adefovir en monoterapia y al pequeño tamaño de muestra, no es posible sacar
conclusiones formales sobre la mejor estrategia terapéutica para pacientes coinfectados de VIH con
VHB resistente a lamivudina.

Resistencia clínica en pacientes que reciben adefovir dipivoxil como monoterapia y en combinación
con lamivudina: En varios ensayos clínicos (pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo, pre y
post-transplante hepático con VHB resistente a lamivudina y pacientes con VHB resistente a
lamivudina coinfectados con VIH), se llevaron a cabo análisis genotípicos de cepas de VHB de 379
de un total de 629 pacientes, tratados durante 48 semanas con adefovir dipivoxil. No se encontraron
mutaciones de la polimerasa del DNA de VHB asociadas con resistencia a adefovir al efectuar el
análisis genotípico de los pacientes, tanto en el momento basal como a las 48 semanas. Tras 96, 144,
192 y 240 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil, se vigiló la aparición de resistencias en
293, 221, 116 y 64 pacientes, respectivamente. Se identificaron dos nuevos lugares de mutación en
el gen de la polimerasa del VHB (rtN236T y rtA181V), que confirieron resistencia clínica a adefofir
dipivoxil. Las probabilidades acumulativas de desarrollar estas mutaciones de resistencia asociadas
a adefovir en todos los pacientes tratados con adefovir dipivoxil fueron 0 a las 48 semanas y
aproximadamente 2 , 7 , 14 y 25 tras 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente.

Resistencia clínica en estudios de monoterapia en pacientes que no han sido tratados previamente
con nucleósidos: En pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia (estudio de
HBeAg negativo) la probabilidad acumulativa de desarrollo de mutaciones de resistencia asociadas a
adefovir fue 0 , 3 , 11 , 18 y 29 a 48, 96, 144, 192 y 240 semanas respectivamente.
Además, el desarrollo de resistencia a adefovir dipivoxil a largo plazo (4 a 5 años) fue
significativamente menor en pacientes que tenían DNA de VHB en el suero por debajo del límite de
cuantificación ( 1.000 copias/ml) en la semana 48, frente a pacientes con DNA de VHB en el suero
por encima de 1.000 copias/ml en la semana 48. En pacientes HBeAg positivo, la incidencia de
mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue de 3 (2/65), 17 (11/65) y 20 (13/65) tras
una duración mediana de exposición de 135, 189 y 235 semanas respectivamente.

Resistencia clínica en estudios donde se añadió adefovir dipivoxil al tratamiento en curso con
lamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina: En un estudio abierto en pacientes pre y post-
trasplante hepático con evidencia clínica de VHB resistente a lamivudina, no se observaron
mutaciones de resistencia asociadas a adefovir en la semana 48. Con una exposición de hasta
3 años, ningún paciente que recibió ambos, adefovir dipivoxil y lamivudina, desarrolló resistencias a
adefovir dipivoxil. Sin embargo, 4 pacientes que discontinuaron el tratamiento con lamivudina
desarrollaron la mutación rtN236T mientras recibían adefovir dipivoxil en monoterapia y todos
experimentaron un rebote del VHB en el suero.

Los datos disponibles actualmente tanto in vitro como en pacientes, sugieren que el VHB que
expresa la mutación rtN236T asociada a la resistencia a adefovir, es susceptible a lamivudina. Los
datos clínicos preliminares, sugieren que la mutación de resistencia asociada a adefovir rtA181V
puede conferir una susceptibilidad reducida a lamivudina, y la mutación rtA181T asociada a
lamivudina puede conferir una susceptibilidad reducida a adefovir dipivoxil.
13
Población pediátrica:
La eficacia y la seguridad de una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en niños
(de 2 años a menores de 18 años) se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo en 173 pacientes pediátricos (115 en adefovir dipivoxil, 58 en placebo), con hepatitis B
crónica HBeAg positivo, niveles de ALT en suero = 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) y
enfermedad hepática compensada. En la semana 48, en niños de 2 a 11 años de edad, no se
observaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de los pacientes que alcanzaron
la variable primaria de DNA del VHB en suero 1.000 copias/ml y niveles normales de ALT entre el
brazo con placebo y el brazo con adefovir dipivoxil. Un número significativamente mayor de
pacientes adolescentes (n=83) (de 12 años a menores de 18 años), tratados con adefovir dipivoxil
alcanzó la variable primaria de eficacia y obtuvieron reducciones significativas del DNA del VHB en
el suero (23 ), en comparación con los pacientes tratados con placebo (0 ). Sin embargo, la
proporción de pacientes adolescentes que alcanzó seroconversión de HBeAg en la semana 48, fue
similar (11 ) entre el brazo de placebo y el brazo de adefovir dipivoxil 10 mg.

En conjunto, el perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos fue coherente con el
perfil de seguridad conocido en pacientes adultos. Sin embargo, se observó una señal hacia una mayor
tasa de disminución del apetito y/o ingesta de alimentos en el brazo de adefovir en comparación con el
brazo de placebo. En la semana 48 y 96, los cambios medios desde el nivel basal en los índices Z de
peso y de masa corporal tendieron a disminuir en los pacientes tratados con adefovir dipivoxil. En la
semana 48, se ofreció a todas las personas tratadas con placebo que no presentaron seroconversión de
HBeAg o HBsAg, además de a todas las personas tratadas con adefovir dipivoxil, la oportunidad de
recibir adefovir dipivoxil en régimen abierto desde la semana 49 del ensayo hasta la semana 240. Se
notificó una tasa elevada (30 ) de exacerbaciones hepáticas tras la interrupción del tratamiento con
adefovir dipivoxil durante la fase abierta de 3 años del ensayo. Además, en los pocos pacientes que
continuaban tomando el medicamento en la semana 240 (n=12), el índice Z de masa corporal era más
bajo de lo habitual para su edad y sexo. Muy pocos pacientes presentaron mutaciones asociadas a
adefovir hasta los 5 años; no obstante, el número de pacientes que continuaron tomando medicamentos
después de la semana 96 fue limitado. Debido a sus limitaciones, los datos clínicos disponibles no
permiten extraer conclusiones definitivas sobre el balance beneficio/riesgo del tratamiento con
adefovir en pacientes pediátricos con hepatitis B crónica (ver sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adefovir dipivoxil es un profármaco (éster dipivaloiloximetílico) del principio activo adefovir, un
nucleótido acíclico análogo que es transportado de forma activa al interior de las células donde se
convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática.

Absorción: La biodisponibilidad de adefovir, por vía oral, a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil es
del 59 . Tras la administración oral de una sola dosis de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con
hepatitis B crónica, la concentración sérica máxima (C
max
) mediana (intervalo) se obtuvo al cabo de
1,75 horas (0,58-4,0 h). Las medianas de los valores de C
max
y AUC
0-8
alcanzaron
16,70 (9,66-30,56) ng/ml y 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml, respectivamente. En principio, no se
modificó la exposición sistémica a adefovir después de administrar 10 mg de adefovir dipivoxil con
una comida rica en grasas. El valor de t
max
se retrasó dos horas.

Distribución: Los estudios preclínicos muestran que tras la administración oral de adefovir dipivoxil,
el adefovir se distribuye por la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones máximas en
los riñones, hígado e intestinos. El adefovir se une = 4 a las proteínas del plasma o del suero
humanos en condiciones in vitro dentro del intervalo de concentración del adefovir de 0,1 a 25 µg/ml.
El volumen de distribución en equilibrio tras la administración intravenosa de 1,0 o de 3,0 mg/kg/día
es de 392±75 y 352±9 ml/kg, respectivamente.

Biotransformación: Después de su administración oral, adefovir dipivoxil se convierte enseguida en
adefovir. En concentraciones considerablemente mayores ( 4.000 veces superiores) a las halladas
in vivo, adefovir no inhibe ninguna de las isoenzimas humanas del citocromo CYP450, es decir,
CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Habida cuenta de los resultados de estos 14
experimentos in vitro y de la vía excretora conocida del adefovir, la posibilidad de que ocurran
interacciones entre el adefovir y otros medicamentos, mediadas por el citocromo CYP450, es baja.

Eliminación: Adefovir se elimina por vía renal a través de una combinación de filtración glomerular y
de secreción tubular activa. La depuración renal mediana (mín-máx) de adefovir entre las personas
con función renal normal (Cl
cr
80 ml/min) es de 211 ml/min (172-316 ml/min), aproximadamente el
doble del aclaramiento calculado de creatinina (método de Cockroft-Gault). Después de la
administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, el 45 de la dosis se recupera en forma de
adefovir en la orina de 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyen de forma
biexponencial, con una semivida de eliminación terminal mediana de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).

Linealidad/No linealidad: La farmacocinética de adefovir es proporcional a la dosis si se administra
como adefovir dipivoxil en el intervalo posológico de 10 a 60 mg. La administración de dosis
múltiples de 10 mg de adefovir dipivoxil al día no modifica la farmacocinética del adefovir.

Sexo, edad y raza: La farmacocinética de adefovir fue similar en pacientes hombres y mujeres. No se
han realizado estudios farmacocinéticos con pacientes de edad avanzada. Los estudios
farmacocinéticos se han llevado a cabo sobre todo con pacientes blancos. Los datos obtenidos no
parecen señalar ninguna diferencia farmacocinética relacionada con la raza.

Insuficiencia renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) del adefovir después de
administrar una dosis única de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con diversos grados de
insuficiencia renal se describe en la siguiente tabla:


Grupo de función
renal
Sin alteraciones Leve Moderada Grave
Aclaramiento basal de
creatinina (ml/min)
80
(n=7)
50-80
(n=8)
30-49
(n=7)
10-29
(n=10)
C
max
(ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3
AUC
0-8
(ng·h/ml) 201±40,8 266±55,7 455±176 1240±629
CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3
CL
renal
(ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4

En un período de hemodiálisis de cuatro horas se extrae aproximadamente el 35 de la dosis de
adefovir. No se ha evaluado el efecto de la diálisis peritoneal sobre la eliminación de adefovir.

Se recomienda modificar el intervalo posológico de 10 mg de adefovir dipivoxil en los pacientes con
aclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/min. Adefovir dipivoxil no se recomienda en pacientes
con aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.2 y
4.4).

Alteraciones de la función hepática: Las propiedades farmacocinéticas de los pacientes con
alteraciones moderadas o graves de la función hepática se parecen a las de los voluntarios sanos (ver
sección 4.2).

Población pediátrica: La farmacocinética de adefovir dipivoxil se estudió en un ensayo de eficacia y
seguridad con una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes pediátricos (
de 2 años a menores de 18 años). Los análisis farmacocinéticos revelaron que la exposición a adefovir
fue comparable entre tres grupos de edad, de 2 a 6 años (0,3 mg/kg), de 7 a 11 años (0,25 mg/kg) y de
12 a 17 años (10 mg) y todos los grupos alcanzaron una exposición a adefovir en la proporción
prevista (para resultados de eficacia ver sección 5.1), que estaba basada en las concentraciones
plasmáticas de adefovir en pacientes adultos con hepatitis B crónica con los perfiles de seguridad y
eficacia establecidos.
15
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El principal efecto tóxico, limitante de la dosis aplicada de adefovir dipivoxil a los animales (ratones,
ratas y monos), consistió en nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas y/o por
aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica. Se observó nefrotoxicidad en
animales que recibieron exposiciones sistémicas del orden de 3-10 veces mayores, como mínimo, que
las obtenidas por los pacientes tratados con las dosis recomendadas de 10 mg/día.

La administración oral de adefovir dipivoxil no modificó la fertilidad masculina ni femenina, ni la
función reproductora de las ratas ni tampoco causó toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni a
los conejos.

Tras la administración intravenosa de adefovir a ratas preñadas, en dosis que entrañan una toxicidad
materna notable (exposición sistémica 38 veces superior a la obtenida en clínica con dosis
terapéuticas), se observó toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales
(anasarca, disminución de la prominencia ocular, hernia umbilical y acodamiento de la cola). No se
hallaron efectos adversos sobre el desarrollo con exposiciones sistémicas casi 12 veces mayores a las
obtenidas con las dosis terapéuticas humanas.

Adefovir dipivoxil resultó mutagénico según el análisis in vitro de células de linfoma de ratón (con o
sin activación metabólica), pero no indujo clastogenia en el análisis in vivo de los micronúcleos de
ratón.

Adefovir no resultó mutagénico en los análisis de mutagenia microbiana con Salmonella typhimurium
(Ames) ni con Escherichia coli, tanto en presencia de activación metabólica como en su ausencia.
Adefovir indujo aberraciones cromosómicas de los linfocitos de sangre periférica humana, analizados
in vitro sin activación metabólica.

En los estudios de carcinogénesis de larga duración, con ratas y ratones tratados con adefovir
dipivoxil, la incidencia de tumores no guardó relación con el tratamiento (la exposición sistémica de
las ratas y de los ratones resultó aproximadamente 10 y 4 veces mayor a la de los pacientes que
reciben 10 mg/día, respectivamente).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón pregelatinizado
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidratada
Talco
Estearato magnésico

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la
humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.
16
6.5 Naturaleza y contenido del envase

Hepsera se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a
prueba de niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos, un desecante (gel de sílice) y material de
acondicionamiento de fibra.

Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: envase que contiene un frasco de
30 comprimidos y envase que contiene 3 frascos de 30 comprimidos cada uno. Puede que solamente
estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/251/001
EU/1/03/251/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 06 Marzo 2003
Fecha de la última renovación: 06 Marzo 2008


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
17


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO 18
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill Co. Cork
Irlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

No procede.

• Obligación de llevar a cabo medidas posautorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite
El TAC se compromete a asegurar la evaluación continua de la resistencia cruzada
del adefovir con análogos de los nucleós(t)idos nuevos y establecidos, y proporcionar
revisiones de estas evaluaciones a medida que se disponga de nuevos datos. El papel
del adefovir y la adición de lamivudina+adefovir en la estrategia del tratamiento del
VHB se debe debatir periódicamente a la luz de los datos emergentes.

A medida que
se disponga de
datos.
19


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 20


A. ETIQUETADO 21

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETADO DEL EMBALAJE Y DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Hepsera 10 mg comprimidos
Adefovir dipivoxil


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 10 mg de adefovir dipivoxil.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato, para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos.
3x30 comprimidos.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la
humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

22
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/251/001 30 comprimidos
EU/1/03/251/002 3x30 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Hepsera
[sólo en el embalaje exterior]

23


B. PROSPECTO 24
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Hepsera 10 mg comprimidos
Adefovir dipivoxil

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


Contenido del prospecto
1. Qué es Hepsera y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Hepsera
3. Cómo tomar Hepsera
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Hepsera
6. Contenido del envase e información adicional


1. QUÉ ES HEPSERA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Qué es Hepsera
Hepsera pertenece al grupo de medicamentos denominado antivirales.

Para qué se utiliza
Hepsera se usa para tratar la hepatitis B crónica, una infección con el virus de la hepatitis B (VHB), en
adultos.
La infección con el virus de la hepatitis B daña el hígado. Hepsera reduce la cantidad de virus en su
organismo y se ha visto que reduce el daño hepático.


2. QUÉ NECESITA SABER ANTES DE EMPEZAR A TOMAR HEPSERA

No tome Hepsera

• Si es alérgico al adefovir, adefovir dipivoxil o a cualquiera de los demás componentes de
Hepsera (incluidos en la sección 6).

• Informe a su médico inmediatamente si usted pudiera ser alérgico al adefovir, adefovir
dipivoxil o a cualquiera de los demás componentes de Hepsera.

Advertencias y precauciones

• Informe a su médico si ha tenido alguna enfermedad de los riñones, o si los análisis han
mostrado problemas con sus riñones. Hepsera puede afectar al funcionamiento de sus riñones.
Su médico debe realizarle análisis para verificar que sus riñones y su hígado funcionan
correctamente, antes y durante su tratamiento. Dependiendo de los resultados, su médico puede
cambiar la frecuencia con la que usted tome Hepsera.

• Si es usted mayor de 65 años puede que su médico vigile su salud cuidadosamente.

• No deje de tomar Hepsera sin que su médico se lo diga. 25

• Si deja de tomar Hepsera informe a su médico inmediatamente acerca de cualquier
novedad, síntomas inusuales o de empeoramiento que note tras suspender el tratamiento.
Algunos pacientes han tenido síntomas o análisis de sangre que indicaban que su hepatitis había
empeorado tras suspender el tratamiento con Hepsera. Es mejor que su médico haga un
seguimiento de su salud tras suspender el tratamiento con Hepsera. Usted puede necesitar
análisis de sangre durante algunos meses tras el tratamiento.

• En cuanto empiece a tomar Hepsera:

• esté al tanto por posibles síntomas de acidosis láctica – ver sección 4, Posibles efectos
adversos.
• su médico debe mandarle análisis de sangre cada tres meses para comprobar que su
tratamiento está manteniendo bajo control su infección crónica de hepatitis B.

• Tenga cuidado para no infectar a otras personas. Hepsera no reduce el riesgo de transmisión
del VHB a otros a través de contacto sexual o contaminación sanguínea. Usted debe seguir
tomando precauciones para evitarlo. Hay disponible una vacuna para proteger a los que estén
en riesgo de ser infectados con VHB.

• Si usted es VIH positivo este medicamento no controlará su infección con VIH.

Niños y adolescentes

• No use Hepsera en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

Toma de Hepsera con otros medicamentos

• No tome Hepsera si está tomando cualquier medicamento que contenga tenofovir.

• Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener
que tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta y los medicamentos a
base de plantas.

• Es especialmente importante que informe a su médico si usted si usted está tomando o ha
tomado recientemente alguno de los siguientes medicamentos que pueden dañar sus riñones, o
interaccionar con Hepsera:

• vancomicina y aminoglucósidos, utilizados para infecciones bacterianas
• anfotericina B, para infecciones fúngicas
• foscarnet, cidofovir o tenofovir disoproxil fumarato, para infecciones víricas
• pentamidina, para otros tipos de infección.

Toma de Hepsera con alimentos y bebidas

Hepsera se puede tomar con o sin alimentos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

• Informe a su médico inmediatamente si usted está embarazada o planea quedarse
embarazada. No se sabe si es seguro utilizar Hepsera durante el embarazo humano.
26
• Utilice un método anticonceptivo eficaz para evitar quedarse embarazada si es usted una
mujer en edad fértil que está tomando Hepsera.

• No de el pecho mientras esté tomando Hepsera. No se sabe si el principio activo de este
medicamento pasa a la leche humana.

Hepsera contiene lactosa
Si usted es intolerante a la lactosa, o si le han dicho que usted tiene intolerancia a algunos azúcares,
informe a su médico antes de tomar Hepsera.


3. CÓMO TOMAR HEPSERA

Es importante que siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento
indicadas por su médico. Esto es para asegurar que su medicamento es completamente efectivo y
para reducir el desarrollo de resistencias al tratamiento. En caso de duda, consulte de nuevo a su
médico o farmacéutico.

• La dosis recomendada es un comprimido de 10 mg al día, tomado con o sin alimentos.

• Puede darse una dosis diferente a pacientes con problemas en sus riñones.

Si toma más Hepsera del que debe

Si usted, por accidente, toma demasiados comprimidos de Hepsera, inmediatamente consulte a su
médico o vaya al hospital más cercano.

Si olvidó tomar Hepsera o lo vomitó

Es importante que no omita una dosis.

• Si usted no toma alguna dosis de Hepsera, tómela lo antes posible y tome la dosis siguiente a
la hora habitual.

• Si la hora de la siguiente dosis está próxima, no tome la dosis omitida. Espere y tome la dosis
siguiente a la hora habitual. No tome una dosis doble (dos dosis próximas juntas).

• Si usted está mareado (vomita) en menos de 1 hora después de tomar Hepsera, tome otro
comprimido. Usted no necesita tomar otro comprimido si se marea más de una hora después de
tomar Hepsera.

Si interrumpe el tratamiento con Hepsera

• Informe a su médico inmediatamente sobre cualquier síntoma nuevo, extraño, o de
empeoramiento, que usted sienta después de interrumpir el tratamiento. Ver sección 2 para más
detalles.

• No deje de tomar Hepsera sin consultar con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Hepsera puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
27
Efectos adversos muy raros
(Estos pueden afectar a menos de 1 de cada 10.000 personas que toman Hepsera)

• La acidosis láctica es un efecto adverso grave pero muy raro al tomar Hepsera. Puede
causar mucho ácido láctico en la sangre y aumento del tamaño del hígado. La acidosis láctica
ocurre más frecuentemente en mujeres, particularmente si tienen mucho sobrepeso. También
pueden estar en riesgo las personas con enfermedad hepática.

Algunos de los signos de acidosis láctica son:

• Sensación de malestar (náuseas) y mareos (vómitos)

• Dolor de estómago

Contacte con su médico inmediatamente si usted tiene alguno de estos síntomas. Son iguales
a algunos de los efectos adversos frecuentes de Hepsera. Si usted tiene alguno de ellos, es poco
probable que sea grave, pero es necesario comprobarlo. Su médico le controlará regularmente
mientras usted tome Hepsera.

Efectos adversos frecuentes
(Estos pueden afectar de 1 a 10 de cada 100 personas que toman Hepsera)

• Dolor de cabeza

• Sensación de malestar (náuseas)

• Diarrea

• Problemas digestivos incluyendo gases o incomodidad después de las comidas

• Dolor de estómago

• Problemas con los riñones, observados mediante análisis de sangre

Informe a su médico o farmacéutico si usted está preocupado por algo de esto.

Efectos adversos muy frecuentes
(Estos pueden afectar de 1 a 10 de cada 10 personas que toman Hepsera)

• Debilidad

Informe a su médico o farmacéutico si usted está preocupado por esto.

Efectos adversos antes o después de recibir un trasplante hepático

Algunos pacientes han experimentado:
• Erupción y picor – frecuente

• Sensación de malestar (náuseas), o vómitos – frecuente

• Fallo renal – frecuente

• Problemas renales – muy frecuente

Informe a su médico o farmacéutico si usted está preocupado por algo de esto.
28
• Además, los análisis pueden mostrar disminuciones de fosfato (frecuente) o aumentos de
creatinina (muy frecuente) en la sangre.

Otros posibles efectos adversos

Algunos pacientes pueden experimentar también:
• Insuficiencia renal

• Daño en las células del túbulo renal

• Los problemas renales pueden ocasionar reblandecimiento de los huesos (que causa dolor óseo y
a veces ocasiona fracturas) y dolor muscular o debilidad.

• Inflamación del páncreas (pancreatitis)

Si usted nota cualquier otro efecto, incluso aquellos que no están mencionados en este prospecto,
informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE HEPSERA

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y en la caja
después de {CAD}. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la
humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Devuelva a su farmacéutico cualquier comprimido sobrante. Consérvelos únicamente si su médico se
lo dice. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su
farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta
forma, ayudará a proteger el medio ambiente.


6. CONTENIDO DEL ENVASE E INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Hepsera

• El principio activo en Hepsera es adefovir dipivoxil. Cada comprimido contiene 10 mg de
adefovir dipivoxil.

• Los demás componentes son: almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa
monohidrato, talco y estearato magnésico.

Aspecto de Hepsera y contenido del envase

Los comprimidos de Hepsera 10 mg, son redondos, de color blanco o blanquecino. Los comprimidos
están marcados con “GILEAD” y “10” en una cara y un dibujo estilizado de un hígado en la otra.
Hepsera 10 mg comprimidos se presenta en frascos conteniendo 30 comprimidos con un desecante de
gel de sílice. El desecante de gel de sílice se encuentra o en una bolsita separada o en un pequeño bote
y no se debe tragar.

Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: envase que contiene un frasco de
30 comprimidos y envase que contiene 3 frascos de 30 comprimidos cada uno. Puede que solamente
estén comercializados algunos tamaños de envases.
29
Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido

Responsable de la fabricación:

Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 79

????????
Gilead Sciences International Ltd
???.: + 44 (0) 20 7136 8820

Magyarország
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ceská republika
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Malta
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Eesti
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830

????da
Gilead Sciences ????? ?.???.
???: + 30 210 8930 100

Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o. o.
Tel: + 48 22 262 8702

España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30

Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790

France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

România
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
30
Ireland
Gilead Sciences Ltd
Tel: + 44 (0) 1223 897555

Slovenija
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika
Gilead Sciences International Ltd
Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

??p???
Gilead Sciences ????? ?.???.
???: + 30 210 8930 100

Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom
Gilead Sciences Ltd
Tel: + 44 (0) 1223 897555

Lietuva
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Fecha de la última revisión de este prospecto:
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

En la página web de la Agencia Europea de Medicamentos puede encontrarse este prospecto en todas
las lenguas de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo.