Prospecto e instrucciones de IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos, compuesto por los principios activos GEFITINIB.

1. ¿Qué es IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

Nº Registro: 9526001
Descripción clinica: Gefitinib 250 mg 30 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 250 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 30 comprimidos
Principios activos: GEFITINIB
Excipientes: LACTOSA HIDRATADA, LAURILSULFATO SODICO, CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 05-03-2010
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 20-07-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 20-07-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 20-07-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09526001/09526001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09526001/09526001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ASTRAZENECA AB
Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE
CP: S-15185
Localidad: SÖDERTÄLJE
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.
Dirección: Serrano Galvache, 56 - Edificio Roble
CP: 28033
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de IRESSA 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 30 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IRESSA 250 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 250 mg de gefitinib.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 163,5 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película (comprimido).

Los comprimidos son marrones, redondos, biconvexos, impresos con “IRESSA 250” por un lado y lisos
por el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

IRESSA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico
(CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR-TK (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con IRESSA se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en empleo de
terapias antineoplásicas.

Posología
La posología recomendada de IRESSA es un comprimido de 250 mg una vez al día. Si se olvida una dosis
de IRESSA, debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. Si hasta la siguiente dosis existe un
periodo menor de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una
dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de IRESSA en niños y adolescentes menores de 18 años. No
existe una recomendación de uso específica para IRESSA en la población pediátrica para la indicación de
CPNM.

Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (grado B o C de Child-Pugh) debida a
cirrosis presentan concentraciones plasmáticas de gefitinib elevadas. Estos pacientes deben ser
cuidadosamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas. Las concentraciones en plasma
no aumentaron en pacientes con aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina o bilirrubina
elevadas debido a metástasis hepáticas (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal
3
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal si tienen un aclaramiento de creatinina
20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina = 20 ml/min los datos disponibles son
limitados y se aconseja precaución (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis en función de la edad del paciente (ver sección 5.2).

Metabolizadores lentos del CYP2D6
En pacientes que se conoce presentan genotipo metabolizador lento del CYP2D6 no está recomendado un
ajuste de dosis específico, pero estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar
posibles reacciones adversas (ver sección 5.2).

Ajuste de dosis por toxicidad
Los pacientes con diarrea mal tolerada o reacciones adversas cutáneas pueden ser manejados
satisfactoriamente interrumpiendo brevemente el tratamiento (hasta 14 días) y reinstaurándolo después a
una dosis de 250 mg (ver sección 4.8). Los pacientes que no puedan tolerar el tratamiento tras la
interrupción de la terapia, deben dejar de tomar IRESSA y se considerará un tratamiento alternativo.

Forma de administración
El comprimido se puede tomar con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. El
comprimido puede ser tragado entero con agua o si la administración de los comprimidos enteros no es
posible, pueden ser administrados como una dispersión en agua (no carbonatada). No deben usarse otros
líquidos. Sin triturarlo, se debe echar el comprimido en medio vaso de agua. Se debe remover el vaso de
vez en cuando, hasta que el comprimido se disperse (esto puede llevar hasta 20 minutos). Se debe beber
inmediatamente después de que se haya completado la dispersión (es decir, en 60 minutos). El vaso se
debe enjuagar con medio vaso de agua, que debe beberse también. La dispersión puede ser administrada
también a través de sonda nasogástrica o de gastrostomía.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Evaluación del estado de mutación del EGFR
Cuando se evalúa el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología
adecuadamente validada y robusta para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
En el 1,3 de pacientes que reciben IRESSA, se ha observado EPI, que puede ser de aparición aguda, y
que en algunos casos ha sido mortal (ver sección 4.8). Si los pacientes presentan un empeoramiento de los
síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre, se debe dejar de tomar IRESSA y se debe evaluar al
paciente inmediatamente. Si se confirma la EPI, se debe discontinuar el tratamiento con IRESSA y se
tratará adecuadamente al paciente.

En un estudio farmacoepidemiológico caso-control japonés que incluyó a 3.159 pacientes con CPNM que
recibían IRESSA o quimioterapia y que fueron seguidos durante 12 semanas, se identificaron los
siguientes factores de riesgo para desarrollar EPI (independientemente de que el paciente recibiese
IRESSA o quimioterapia): fumador, mal estado funcional (PS = 2), pulmón normal reducido evidenciado
por TAC ( = 50), diagnóstico reciente de CPNM ( 6 meses), EPI preexistente, edad avanzada
( = 55 años) y coexistencia de enfermedad cardiaca. Se observó un riesgo aumentado de EPI en los
4
pacientes tratados con gefitinib con respecto a los tratados con quimioterapia predominantemente durante
las 4 primeras semanas de tratamiento (OR ajustada 3,8; IC al 95 1,9 a 7,7); a partir de entonces el
riesgo relativo fue más bajo (OR ajustada 2,5; IC al 95 1,1 a 5,8). El riesgo de mortalidad entre los
pacientes tratados con IRESSA o que recibían quimioterapia y que desarrollaron EPI fue mayor en
pacientes con los siguientes factores de riesgo: fumador, pulmón normal reducido evidenciado por TAC
( = 50), EPI preexistente, edad avanzada ( = 65 años), y áreas extensas adheridas a la pleura ( = 50).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática
Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (incluyendo aumento de los niveles de
alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina), presentándose de forma poco frecuente
como hepatitis (ver sección 4.8). Se han producido notificaciones aisladas de fallo hepático que en algunos
casos fueron mortales. Por lo tanto, se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática. IRESSA
debe usarse con precaución en presencia de cambios leves a moderados de la función hepática. Debe
considerarse la interrupción del tratamiento si los cambios producidos son graves.

Se ha demostrado que la insuficiencia en la función hepática debida a cirrosis lleva a un aumento de las
concentraciones plasmáticas de gefitinib (ver sección 5.2).

Interacciones con otros medicamentos
Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de gefitinitb y disminuir sus
concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (por
ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o preparados de plantas que contengan la
Hierba de San Juan/Hypericum perforatum) puede reducir la eficacia del tratamiento y se debe evitar (ver
sección 4.5).

En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6, el tratamiento con un inhibidor potente
del CYP3A4 podría elevar las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Al inicio del tratamiento con un
inhibidor del CYP3A4, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones
adversas a gefitinib (ver sección 4.5).

En algunos pacientes que toman warfarina junto con gefitinib se han notificado elevaciones en el Índice
Internacional Normalizado (INR) y/o acontecimientos hemorrágicos (ver sección 4.5). Los pacientes que
toman warfarina y gefitinib concomitantemente deben ser monitorizados regularmente para detectar
posibles cambios en el tiempo de protrombina (PT) o INR.

Los medicamentos que causan elevación prolongada significativa en el pH gástrico, como los inhibidores
de la bomba de protones y antagonistas-H
2
pueden reducir la biodisponibilidad y las concentraciones
plasmáticas de gefitinib, y por lo tanto su eficacia. Los antiácidos pueden tener un efecto similar si se
toman regularmente próximos en el tiempo a la administración de IRESSA (ver secciones 4.5 y 5.2).

Los datos de ensayos clínicos fase II, en los que se han empleado gefitinib y vinorelbina
concomitantemente, indican que el primero puede exacerbar el efecto neutropénico del segundo.

Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de
lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o
galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones de uso adicionales
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente si desarrollan:
• diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia ya que estos pueden conducir de forma
indirecta a un estado de deshidratación.
Estos síntomas deben tratarse como esté clínicamente indicado (ver sección 4.8).
5

Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis, tales como agudización o
empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o
enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente a un oftalmólogo.

Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir el tratamiento con IRESSA, y si
los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración de IRESSA, se debe considerar la
interrupción permanente.

En un ensayo fase I/II que estudiaba el uso de gefitinib y radiación en pacientes pediátricos, con glioma
del tronco encefálico de diagnóstico reciente o glioma supratentorial maligno resecado de forma
incompleta, fueron notificados 4 casos (1 mortal) de hemorragias a nivel del Sistema Nervioso Central
(SNC) entre los 45 pacientes incluidos. Se ha notificado un caso adicional de hemorragia en el SNC en un
niño con un ependimoma en un ensayo con gefitinib sólo. No se ha establecido un aumento del riesgo de
hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPNM que reciben gefitinib.

Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes que toman IRESSA. En la mayoría de los casos
esto está asociado a otros factores de riesgo conocidos, incluyendo medicamentos concomitantes como
esteroides o AINES, historial subyacente de úlcera GI, edad, fumador o metástasis intestinal en las zonas
perforadas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de gefitinib es vía la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (predominantemente) y vía
CYP2D6.

Principios activos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de gefitinib
Estudios in vitro han mostrado que gefitinib es un sustrato de la glipoproteína p (Pgp). Los datos
disponibles no sugieren ninguna consecuencia clínica de este hallazgo in vitro.

Las sustancias que inhiben el CYP3A4 pueden disminuir el aclaramiento de gefitinib. La administración
concomitante de inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, posaconazol,
voriconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, telitromicina) puede aumentar las concentraciones
plasmáticas de gefitinib. El aumento puede ser clínicamente relevante ya que las reacciones adversas están
relacionadas con la dosis y la exposición. En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6
el aumento podría ser más alto. En voluntarios sanos, el tratamiento previo con itraconazol (un inhibidor
potente del CYP3A4) dio lugar a un aumento de un 80 en el AUC medio de gefitinib. En aquellos casos
en que se esté administrando el tratamiento de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4,
el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para detectar posibles reacciones adversas a gefitinib.

No existen datos sobre el tratamiento concomitante con un inhibidor del CYP2D6, pero inhibidores
potentes de este enzima podrían aumentar en unas dos veces las concentraciones plasmáticas de gefitinib
en metabolizadores rápidos del CYP2D6 (ver sección 5.2). Si se inicia tratamiento concomitante con un
inhibidor potente del CYP2D6, el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para detectar posibles
reacciones adversas.

Principios activos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de gefitinib
Los principios activos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y disminuir
las concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto reducir la eficacia de IRESSA. Debe evitarse la
administración concomitante de medicamentos que induzcan el CYP3A4 (por ejemplo fenitoína,
carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)). En
voluntarios sanos, el tratamiento previo con rifampicina (un potente inductor del CYP3A4) redujo el AUC
medio de gefitinib en un 83 (ver sección 4.4).
6

Las sustancias que causan elevación prolongada significativa en el pH gástrico pueden reducir las
concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto reducir la eficacia de IRESSA. Dosis altas de
antiácidos de acción corta pueden tener un efecto similar si se toman regularmente próximos en el tiempo
a la administración de gefitinib. En voluntarios sanos, la administración concomitante de gefitinib y
ranitidina a una dosis que producía elevaciones prolongadas en el pH gástrico = 5, dio lugar a una
reducción del AUC medio de gefitinib de un 47 (ver secciones 4.4 y 5.2).

Principios activos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por gefitinib
Estudios in vitro han mostrado que gefitinib presenta un potencial limitado para inhibir el CYP2D6. En un
ensayo clínico en pacientes, gefitinib fue administrado concomitantemente junto con metoprolol (un
sustrato del CYP2D6). Esto dio lugar a un aumento del 35 en la exposición a metoprolol. Un aumento
así podría ser potencialmente relevante en el caso de sustratos del CYP2D6 con un índice terapéutico
estrecho. Cuando se considere el uso de sustratos del CYP2D6 en combinación con gefitinib, se debe
considerar realizar un ajuste de la dosis del sustrato del CYP2D6, especialmente para aquellos que tengan
una ventana terapéutica estrecha.

Gefitinib inhibe in vitro la proteína transportadora BCRP, pero se desconoce la relevancia clínica de este
hallazgo.

Otras interacciones potenciales
En algunos pacientes que toman concomitantemente warfarina se han notificado elevaciones del INR y/o
acontecimientos hemorrágicos (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos sobre el uso de gefitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado
toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. IRESSA no debe
usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia
No se sabe si gefitinib se excreta en la leche humana. Gefitinib y sus metabolitos se acumulan en la leche
de ratas en periodo de lactancia (ver sección 5.3). IRESSA está contraindicado durante la lactancia, por lo
tanto ésta debe interrumpirse mientras se esté recibiendo tratamiento con IRESSA (ver sección 4.3).

Fertilidad
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de IRESSA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, durante el tratamiento con gefitinib, se ha notificado astenia. Por lo tanto, los pacientes que
experimenten este síntoma deben tener cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En el análisis combinado de los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pacientes
tratados con IRESSA) las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentemente notificadas,
que ocurren en más del 20 de los pacientes, fueron diarrea y reacciones cutáneas (incluyendo rash, acné,
sequedad cutánea y prurito). Las RAMs normalmente ocurren durante el primer mes de tratamiento y son
generalmente reversibles. Aproximadamente el 8 de los pacientes tuvieron una RAM grave (criterios
7
comunes de toxicidad, (CTC) grado 3 ó 4). Aproximadamente el 3 de los pacientes interrumpieron el
tratamiento debido a una RAM.

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) ha ocurrido en el 1,3 de los pacientes, con frecuencia grave
(CTC grado 3-4). Se han notificado casos que han sido mortales.

El perfil de seguridad presentado en la Tabla 1 está basado en el programa de desarrollo clínico y la
experiencia post-comercialización de gefitinib. Las reacciones adversas han sido asignadas, donde ha sido
posible, a las categorías de frecuencia en la Tabla 1 en base a la incidencia de notificaciones comparables
de reacciones adversas en el análisis combinado de los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e
IPASS (2.462 pacientes tratados con IRESSA).

Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes ( = 1/10); frecuentes
( = 1/100 a 1/10); poco frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100); raros ( = 1/10.000 a 1/1.000); muy raros
( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Tabla 1 Reacciones Adversas

Reacciones adversas por órgano y sistemas y frecuencia
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes Anorexia leve o moderada (CTC grado 1 ó 2).
Frecuentes Conjuntivitis, blefaritis y sequedad ocular*,
principalmente leve (CTC grado 1).
Erosión corneal reversible y a veces en asociación
con crecimiento aberrante de las pestañas.
Trastornos oculares
Poco frecuentes
Queratitis (0,12)
Trastornos vasculares Frecuentes Hemorragia, como epistaxis y hematuria.
Trastornos respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes Enfermedad pulmonar intersticial (1,3), a menudo
grave (CTC grado 3-4).
Se han notificado casos con resultados mortales.
Diarrea, principalmente leve o moderada (CTC
grado 1 ó 2).
Vómitos, principalmente leves o moderados (CTC
grado 1 ó 2).
Náuseas, principalmente leves (CTC grado 1).
Muy frecuentes
Estomatitis, predominantemente de naturaleza leve
(CTC grado 1).
Deshidratación secundaria a diarrea, náuseas,
vómitos o anorexia.
Frecuentes
Sequedad de boca*, predominantemente leve (CTC
grado 1).
Trastornos
gastrointestinales
Poco frecuentes Pancreatitis, perforación gastrointestinal.
Muy frecuentes Elevaciones de la alanina aminotransferasa,
principalmente de leves a moderadas.
Trastornos
hepatobiliares
Frecuentes Elevaciones de la aspartato aminotransferasa,
principalmente leves a moderadas.
8
Elevaciones de la bilirrubina total, principalmente
leves a moderadas.

Poco frecuentes Hepatitis***
Muy frecuentes Reacciones cutáneas, principalmente rash pustuloso
leve o moderado (CTC grado 1 ó 2), a veces con
picor y sequedad cutánea, incluyendo fisuras
cutáneas, sobre una base eritematosa.
Alteración de las uñas. Frecuentes
Alopecia.
Poco frecuentes Reacciones alérgicas**, incluyendo angioedema y
urticaria.
Afecciones bullosas incluyendo necrolisis
epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson y
eritema multiforme.
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Raras
Vasculitis cutánea.
Elevaciones analíticas asintomáticas de creatinina
en sangre.
Proteinuria.
Frecuentes
Cistitis.
Trastornos renales y
urinarios
Raras Cistitis hemorrágica.
Muy frecuentes Astenia, predominantemente leve (CTC grado 1). Trastornos generales
Frecuentes Pirexia.
La frecuencia de RAMs relacionadas con valores anormales de laboratorio se basa en pacientes con un cambio en los
parámetros relevantes de laboratorio de 2 ó más grados de los CTC respecto al valor basal.
*Esta reacción puede ocurrir asociada a otras condiciones de sequedad (principalmente reacciones cutáneas)
observadas con IRESSA.
**La incidencia global de reacciones adversas de reacción alérgica notificada en el análisis combinado de los
ensayos ISEL, INTEREST e IPASS fue del 1,5 (36 pacientes). Catorce de los 36 pacientes fueron excluidos de la
frecuencia notificada, ya que sus informes contenían pruebas de que la etiología de la reacción no era alérgica o de
que la reacción alérgica era resultado del tratamiento con otro medicamento.
***Incluye notificaciones aisladas de fallo hepático que en algunos casos fueron mortales.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
En el ensayo INTEREST, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue de un 1,4 (10)
pacientes en el grupo de gefitinib vs un 1,1 (8) en el grupo de docetaxel. Una reacción del tipo de la EPI
fue mortal, y le ocurrió a un paciente que recibía gefitinib.

En el ensayo ISEL, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI en la población global fue de
aproximadamente un 1 para ambos brazos de tratamiento. La mayoría de las notificaciones de las
reacciones adversas tipo EPI procedían de pacientes de raza asiática y la incidencia de EPI entre pacientes
de esta raza que recibieron tratamiento con gefitinib y placebo fue de aproximadamente un 3 y un 4
respectivamente. Una reacción adversa del tipo EPI fue fatal, y ésta ocurrió en un paciente que recibía
placebo.

En un estudio de seguimiento post-comercialización en Japón (3.350 pacientes) la tasa notificada de
reacciones adversas de tipo EPI en pacientes que recibían gefitinib fue de un 5,8. La proporción de
reacciones adversas tipo EPI con resultado mortal fue de un 38,6.

En un ensayo clínico fase III abierto (IPASS) en 1.217 pacientes en el que se comparaba IRESSA frente a
la combinación de quimioterapia carboplatino/paclitaxel como primera línea de tratamiento en pacientes
seleccionados en Asia con CPNM avanzado, la incidencia de reacciones adversas de tipo EPI fue de un
2,6 en el brazo de tratamiento con IRESSA versus un 1,4 en el brazo de tratamiento con
carboplatino/paclitaxel.
9

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del “sistema nacional de
notificación” incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No hay tratamiento específico en el caso de una sobredosis por gefitinib. Sin embargo, en ensayos clínicos
fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1.000 mg. Se observó un
aumento en la frecuencia y gravedad de algunas de las reacciones adversas, principalmente diarrea y rash
cutáneo. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben ser tratadas sintomáticamente; en
particular debe controlarse la diarrea grave tal y como esté clínicamente indicado. En un ensayo, un
número limitado de pacientes fueron tratados semanalmente con dosis de 1.500 mg a 3.500 mg. En este
ensayo la exposición a IRESSA no aumentó con el incremento de dosis, los acontecimientos adversos
fueron en su mayoría de leves a moderados en cuanto a gravedad, y fueron consecuentes con el perfil de
seguridad conocido de IRESSA.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la protein quinasa; código ATC: L01XE02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) han sido identificados
como los elementos clave que promueven el proceso de crecimiento celular y proliferación de células
normales y cancerígenas. La mutación activadora del EGFR en una célula cancerígena es un factor
importante en el aumento del crecimiento de la célula tumoral, en el bloqueo de la apoptosis, en el
aumento de la producción de factores angiogénicos y para facilitar los procesos de metástasis.

Gefitinib es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones
activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento.
No se ha mostrado actividad clínicamente relevante en pacientes con tumores con mutación negativa del
EGFR conocida.

Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento de primera línea
El ensayo fase III aleatorizado en primera línea IPASS fue llevado a cabo en pacientes en Asia
1
con
CPNM avanzado (estadio IIIB o IV) con histología de adenocarcinoma, ex-fumadores ocasionales
(dejaron de fumar = 15 años atrás y fumaban = 10 paquetes año) o no fumadores (ver Tabla 2).

1
China, Hong Kong, Indonesia, Japón, Malasia, Filipinas, Singapur, Taiwán y Tailandia.

Tabla 2 Resultados de eficacia para gefitinib versus carboplatino/paclitaxel en el ensayo IPASS
10
Población N Tasas de
respuesta
objetiva (TRO) e
IC al 95 para
la diferencia
entre
tratamientos
a

Variable principal
Supervivencia libre de
progresión (SLP)
ab

Supervivencia
global
ab

Global 1.217 43,0 vs 32,2
[5,3, 16,1]
HR 0,74
[0,65, 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p0,0001
HR 0,90
[0,79, 1,02]
18,8 m vs 17,4 m
p=0,1087
Mutación positiva del
EGFR
261 71,2 vs 47,3
[12,0, 34,9]
HR 0,48
[0,36, 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p0,0001
HR 1,00
[0,76, 1,33]
21,6 m vs 21,9 m
Mutación negativa del
EGFR
176 1,1 vs 23,5
[-32,5, -13,3]

HR 2,85
[2,05, 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p0,0001
HR 1,18
[0,86, 1,63]
11,2 m vs 12,7 m
Mutación desconocida
del EGFR
780 43,3 vs 29,2
[7,3, 20,6]
HR 0,68
[0,58 a 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p0,0001
HR 0,82
[0,70 a 0,96]
18,9 m vs 17,2 m

a Los valores presentados son para IRESSA frente a carboplatino/paclitaxel.
b “m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al 95 para la
“hazard ratio” (HR).
N Número de pacientes aleatorizados.
HR “Hazard ratio” (“hazard ratios” 1 a favor de IRESSA).

Los resultados de calidad de vida variaron según el estado de mutación del EGFR. En pacientes con
mutación positiva del EGFR, significativamente más pacientes tratados con IRESSA experimentaron una
mejoría en la calidad de vida y en los síntomas del cáncer de pulmón vs carboplatino/paclitaxel (ver
Tabla 3).

Tabla 3 Resultados de calidad de vida para gefitinib versus carboplatino/paclitaxel en el ensayo IPASS
Población N Tasa de mejora FACT-L
QoL
a


Tasa de mejora de los
síntomas de la LCS
a


Global 1.151 (48,0 vs 40,8)
p=0,0148
(51,5 vs 48,5)
p=0,3037
Mutación positiva del
EGFR
259 (70,2 vs 44,5)
p0,0001
(75,6 vs 53,9)
p=0,0003
Mutación negativa del
EGFR
169 (14,6 vs 36,3)
p=0,0021
(20,2 vs 47,5)
p=0,0002
Los resultados de los índices del resultado del ensayo (“Trial Outcome Index”) avalaban los resultados de FACT-L y
LCS.
a
Los valores presentados son de IRESSA frente a carboplatino/paclitaxel.
N Número de pacientes evaluables para análisis de calidad de vida.
QoL Calidad de vida (“Quality of Life”).
FACT-L Valoración funcional del tratamiento para cáncer de pulmón (“Functional assessment of cancer therapy-
lung”).
LCS Subescala de cáncer de pulmón (“Lung cancer subscale”).
11

En el ensayo IPASS, IRESSA demostró valores superiores de SLP, TRO, QoL y alivio de síntomas sin
diferencia significativa en la supervivencia global en comparación con carboplatino/paclitaxel en
pacientes no tratados previamente, con CPNM localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores
albergaron mutaciones activadoras de la tirosina quinasa del EGFR.

Pacientes pretratados
El ensayo fase III aleatorizado INTEREST fue llevado a cabo en pacientes con CPNM localmente
avanzado o metastásico que habían recibido previamente quimioterapia basada en platino. En la población
global, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre gefitinib y docetaxel
(75 mg/m
2
) en términos de supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta
objetiva (ver Tabla 4).

Tabla 4 Resultados de eficacia para gefitinib versus docetaxel en el ensayo INTEREST
Población N Tasas de respuesta
objetiva e IC al 95
para la diferencia entre
tratamientos
a

Supervivencia libre
de progresión
ab

Variable principal
supervivencia
global
ab

Global 1.466 9,1 vs 7,6
[-1,5, 4,5]
HR 1,04
[0,93, 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,4658
HR 1,020
[0,905, 1,150]
c

7,6 m vs 8,0 m
p=0,7332
Mutación positiva del
EGFR
44 42,1 vs 21,1
[-8,2, 46,0]

HR 0,16
[0,05, 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p=0,0012
HR 0,83
[0,41, 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p=0,6043
Mutación negativa
del EGFR
253 6,6 vs 9,8
[-10,5, 4,4]

HR 1,24
[0,94, 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,1353
HR 1,02
[0,78, 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,9131
Asiáticos
c
323 19,7 vs 8,7
[3,1, 19,2]

HR 0,83
[0,64, 1,08]
2,9 m vs 2,8 m
p=0,1746
HR 1,04
[0,80, 1,35]
10,4 m vs 12,2 m
p=0,7711
No Asiáticos 1143 6,2 vs 7,3
[-4,3, 2,0]

HR 1,12
[0,98, 1,28]
2,0 m vs 2,7 m
p=0,1041
HR 1,01
[0,89, 1,14]
6,9 m vs 6,9 m
p=0,9259
a Los valores presentados son de IRESSA frente a docetaxel.
b “m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al 96 para la
“hazard ratio” (HR) de supervivencia global en la población global, o en otros casos intervalos de confianza
al 95 para HR.
c Intervalo de confianza enteramente por debajo del margen de no inferioridad de 1,154.
N Número de pacientes aleatorizados.
HR “Hazard ratio” (“hazard ratios” 1 a favor de IRESSA).

Figuras 1 y 2 Resultados de eficacia en subgrupos de pacientes no asiáticos en el estudio INTEREST
(N pacientes = Número de pacientes aleatorizados)

12

Supervivencia Global
N pacientes
Global
Mutación + EGFR
Mutación - EGFR -
No fumador

Fumador
Adenocarcinoma
No adenocarcinoma
Mujer
Varón
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
Supervivencia Libre de Progresión


6,2 v. 7,3 Global
42,9 v. 20,0 Mutación + EGFR
5,5 v. 9,1 Mutación - EGFR
23,7 v. 13,3 No fumador
3,9 v. 6,5 Fumador
9,4 v. 9,4 Adenocarcinoma
2,8 v. 5,0 No adenocarcinoma
9,8 v. 13,1 Mujer
4,4 v. 4,6 Varón
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
N pacientes

0,5 1,0 1,5 2,0
“Hazard ratio” (Gefitinib versus Docetaxel) e IC al 95
Análisis no ajustado

Población PP para factores clínicos Población ITT para factores de biomarcador es


“Hazard ratio” (Gefitinib versus Docetaxel) e IC al 95
Análisis no ajustado Población EFR
0,5 1,0 1,5 2,0 0
TRO ()

Gefitinib v. Docetaxel



El ensayo fase III aleatorizado ISEL, fue llevado a cabo en pacientes con CPNM avanzado que habían
recibido 1 ó 2 regímenes de quimioterapia y que eran refractarios o intolerantes al régimen recibido más
recientemente. Se comparó gefitinib más el mejor tratamiento de soporte frente a placebo más el mejor
tratamiento de soporte. IRESSA no prolongó la supervivencia en la población global. Los resultados de
supervivencia difirieron según el hábito tabáquico y raza (ver Tabla 5).

13
Tabla 5 Resultados de eficacia para gefitinib versus placebo en el ensayo ISEL
Población N Tasas de
respuesta
objetiva e IC al
95 para la
diferencia entre
tratamientos
a

Tiempo hasta fracaso
del tratamiento
ab

Variable principal
supervivencia
global
abc

Global 1.692 8,0 vs 1,3
[4,7, 8,8]
HR 0,82
[0,73, 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,0006
HR 0,89
[0,77, 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0871
Mutación positiva
EGFR
26 37,5 vs 0
[-15,1, 61,4]
HR 0,79
[0,20, 3,12]
10,8 m vs 3,8 m
p=0,7382
HR NC

NA vs 4,3 m
Mutación negativa
EGFR
189 2,6 vs 0
[-5,6, 7,3]
HR 1,10
[0,78, 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,5771
HR 1,16
[0,79, 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,4449
No fumador 375 18,1 vs 0
[12,3, 24,0]
HR 0,55
[0,42, 0,72]
5,6 m vs. 2,8 m
p0,0001
HR 0,67
[0,49, 0,92]
8,9 m vs.6,1 m
p=0,0124
Fumador 1.317 5,3 vs 1,6
[1,4, 5,7]
HR 0,89
[0,78, 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,0707
HR 0,92
[0,79, 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,2420
Asiáticos
d
342 12,4 vs 2,1
[4,0 , 15,8 ]
HR 0,69
[0,52, 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p=0,0084
HR 0,66
[0,48, 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p=0,0100
No asiáticos 1.350 6,8 vs 1,0
[3,5, 7,9]
HR 0,86
[0,76, 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
p=0,0197
HR 0,92
[0,80, 1,07]
5,2 m vs 5,1 m
p=0,2942
a Los valores presentados son de IRESSA frente a placebo.
b “m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al 95 para HR.
c Prueba del orden logarítmico estratificada para el goblal; si no, modelo de riesgos proporcionales de cox.
d La raza asiática excluye pacientes de origen indio y se refiere al origen racial de un grupo de pacientes y no
necesariamente a su lugar de nacimiento.
N Número de pacientes aleatorizados.
NC No calculado para la “hazard ratio” (HR) de supervivencia global ya que el número de acontecimientos es
demasiado escaso.
NA No alcanzado.
HR “Hazard ratio” (“hazard ratios” 1 a favor de IRESSA).

El ensayo IFUM, multicéntrico y de un solo brazo, se llevó a cabo en pacientes Caucásicos (n=106) con
CPNM con mutación activadora y sensibilizante del EFGR, para confirmar que la actividad de gefitinib es
similar en poblaciones Caucásicas y Asiáticas. De acuerdo a la revisión del investigador, la TRO fue del
70 y la mediana de SLP de 9,7 meses. Estos datos son similares a los reportados en el estudio IPASS.

Estado de mutación del EGFR y características clínicas
14
En un análisis multivariable de 786 pacientes caucásicos se ha observado que las características clínicas de
no fumador, histología de adenocarcinoma, y sexo femenino son predictores independientes del estado de
mutación positiva del EGFR* (ver Tabla 6). Los pacientes asiáticos también tienen una alta incidencia de
tumores con mutación positiva del EGFR.

Tabla 6 Resumen del análisis multivariable de regresión logística para identificar factores que predijeron
independientemente la presencia de mutaciones del EGFR en 786 pacientes caucásicos*
Factores que
predijeron la
presencia de
mutación del
EGFR
Valor de
p
Cocientes de mutación
del EGFR
Valor predictivo positivo (9,5 de la
población global son mutación positiva
del EGFR (M+))
Hábito tabáquico 0,0001 6,5 veces mayor en no
fumadores que en
fumadores
28/70 (40) de los no fumadores son
M+
47/716 (7) de los fumadores son M+
Histología 0,0001 4,4 veces mayor en
adenocarcinoma que en
no adenocarcinoma
63/396 (16) de los pacientes con
histología de adenocarcinoma son M+
12/390 (3) de los pacientes con
histología de no adenocarcinoma son M+
Sexo 0,0397 1,7 veces mayor en
mujeres que en varones
40/235 (17) de las mujeres son M+
35/551 (6) de los varones son M+
*de los siguientes estudios: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras la administración oral de gefitinib, la absorción es moderadamente lenta y las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan generalmente entre 3 y 7 horas después de la administración. La
biodisponibilidad absoluta media es del 59 en pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se
altera significativamente por el alimento. En un ensayo en voluntarios sanos en los que el pH gástrico se
mantenía por encima de pH 5, la exposición a gefitinib se redujo en un 47, probablemente debido a la
dificultad de gefitinib para solubilizarse adecuadamente en el estómago (ver secciones 4.4 y 4.5).

Distribución
Gefitinib tiene un volumen de distribución medio en el estado estacionario de 1.400 l indicando una
amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90.
Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alfa 1.

Datos in vitro indican que gefitinib es un sustrato para la proteína de transporte de membrana Pgp.

Biotransformación
Los datos in vitro indican que el CYP3A4 y CYP2P6 son las principales isoenzimas del citocromo P450
implicadas en el metabolismo oxidativo de gefitinib.

En estudios in vitro se ha observado que gefitinib presenta un potencial limitado para inhibir el CYP2D6.
En estudios en animales, gefitinib no muestra efectos de inducción enzimática ni inhibición significativa
(in vitro) de cualquier otro enzima del citocromo P450.

Gefitinib se metaboliza extensamente en humanos. Se han identificado completamente cinco metabolitos
en heces y 8 metabolitos en plasma. El principal metabolito identificado fue O-desmetil gefitinib, el cual
es 14 veces menos potente que gefitinib en la inhibición del crecimiento celular estimulado por el EGFR y
no tiene efecto inhibitorio sobre el crecimiento de células tumorales en ratones. Por lo tanto, se considera
improbable que contribuya a la actividad clínica de gefitinib.
15

Se ha demostrado in vitro que la formación de O-desmetil gefitinib es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6
en el aclaramiento metabólico de gefitinib ha sido evaluado en un ensayo clínico en voluntarios sanos
genotipados para el estado del CYP2D6. En metabolizadores lentos no se produjeron niveles medibles de
O-desmetil gefitinib. Los niveles de exposición a gefitinib alcanzados en ambos grupos de
metabolizadores, lentos y rápidos, fueron amplios y solapados pero la exposición media a gefitinib fue
2 veces mayor en el grupo de metabolizadores lentos. Las exposiciones promedio más altas que se podrían
alcanzar en individuos con CYP2D6 no activo pueden ser clínicamente relevantes, ya que los efectos
adversos están relacionados con la dosis y exposición.

Eliminación
Gefitinib es excretado principalmente en forma de metabolitos por vía fecal, siendo la eliminación renal
de gefitinib y sus metabolitos de menos del 4 de la dosis administrada.

El aclaramiento plasmático total de gefitinib es de aproximadamente 500 ml/min y la semivida terminal
media es de 41 horas en pacientes con cáncer. La administración de gefitinib una vez al día produjo una
acumulación de 2 a 8 veces, alcanzándose niveles de estado estacionario tras entre 7 y 10 dosis. En estado
estacionario, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen generalmente dentro de un rango de
2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Poblaciones especiales
A partir de los análisis de datos farmacocinéticos poblacionales en pacientes con cáncer, no se identificó
ninguna relación entre la concentración mínima prevista en el estado estacionario y la edad, peso corporal,
sexo, raza, o aclaramiento de creatinina del paciente (por encima de 20 ml/min).

Insuficiencia hepática
En un ensayo fase I abierto en el que se administró una dosis única de 250 mg de gefitinib a pacientes con
insuficiencia hepática leve, moderada o grave debida a cirrosis (de acuerdo a la clasificación de
Child-Pugh), se observó un aumento en la exposición en todos los grupos comparado con los controles
sanos. Se observó un aumento promedio en la exposición a gefitinib de 3,1 veces en pacientes con
insuficiencia hepática moderada y grave. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos presentaban cirrosis
y algunos tenían hepatitis. Este aumento en la exposición puede ser de relevancia clínica ya que las
reacciones adversas están relacionadas con la dosis y exposición a gefitinib.

Gefitinib ha sido evaluado en un ensayo clínico llevado a cabo en 41 pacientes con tumores sólidos, y
función hepática normal, o insuficiencia hepática moderada o grave (clasificada de acuerdo con los
valores basales de los grados de los Criterios Comunes de Toxicidad para AST, fosfatasa alcalina y
bilirrubina) debida a metástasis hepáticas. Se mostró que tras la administración diaria de 250 mg de
gefitinib, el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario, el aclaramiento plasmático total (C
maxSS
) y la
exposición en el estado estacionario (AUC
24SS
) eran similares para los grupos con función hepática normal
e insuficiencia hepática moderada. Los datos de 4 pacientes con insuficiencia hepática grave debida a
metástasis hepáticas sugirieron que las exposiciones en estado estacionario en estos pacientes eran
también similares a aquellos pacientes con función hepática normal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios clínicos no se observaron reacciones adversas, pero las observadas en animales a niveles de
exposición similares a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia en el uso clínico fueron
las siguientes:

- Atrofia del epitelio corneal y translucencias corneales
- Necrosis papilar renal
- Necrosis hepatocelular e infiltración de macrofágos sinusoidales eosinofílicos
16

Los datos de estudios in vitro indican que gefitinib tiene el potencial de inhibir la repolarización cardiaca
(por ejemplo el intervalo QT). La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

En la rata se observó una reducción en la fertilidad en hembras para una dosis de 20 mg/kg/día.

Estudios publicados han mostrado que ratones genéticamente modificados, que carecen de expresión del
EGFR, muestran defectos de desarrollo, relacionados con inmadurez epitelial en una variedad de órganos
incluyendo la piel, tracto gastrointestinal y pulmón. Cuando se administró gefitinib a ratas durante la
organogénesis, no se produjeron efectos sobre el desarrollo embriofetal a la dosis más alta (30 mg/kg/día).
Sin embargo en el conejo, se observó una reducción en los pesos fetales a dosis de 20 mg/kg/día y
superiores. No existieron malformaciones inducidas por el compuesto en ninguna de las especies. Cuando
se administró gefitinib a la rata durante la gestación y el parto, hubo una disminución en la supervivencia
de las crías para una dosis de 20 mg/kg/día.

Tras la administración oral de gefitinib marcado con C-14 a ratas lactantes 14 días después del parto, las
concentraciones de radiactividad en la leche fueron de 11 a 19 veces mayores que en sangre.

Gefitinib no ha mostrado potencial genotóxico.

Durante un estudio de carcinogenicidad a 2 años de duración en ratas se observó un pequeño aunque
estadísticamente significativo aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares tanto en ratas macho
como hembra y hemangiosarcomas ganglionares mesentéricos en ratas hembra sólo a la dosis más alta
(10 mg/kg/día). Los adenomas hepatocelulares también fueron observados en un estudio de
carcinogenicidad a 2 años en ratones, durante el que se observó un pequeño aumento de la incidencia de
estos tumores en ratones macho para la dosis intermedia, y tanto en ratones macho como hembra para la
dosis más alta. Los efectos alcanzaron significancia estadística para los ratones hembra, pero no para los
macho. Tanto en ratones como en ratas no hubo margen en exposición clínica para los niveles sin efecto.
La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Los resultados de un estudio de fototoxicidad in vitro han mostrado que gefitinib puede tener potencial
fototóxico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460)
Croscarmelosa sódica
Povidona (K29-32) (E1201)
Laurilsulfato sódico
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:
Hipromelosa (E464)
Macrogol 300
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)

17
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Para las condiciones de conservación del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster precortado de PVC/Aluminio que contiene 10 comprimidos o blíster no precortado de
PVC/Aluminio que contiene 10 comprimidos.

3 blísteres unidos con un envoltorio tubular laminado de aluminio en una caja.

Tamaño de envase de 30 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén
comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB
S-151 85
Sodertalje
Suecia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24/06/2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


18

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
19


ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

20
A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
Reino Unido


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes Periódicos de Seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad
para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia
de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada
en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluida en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización
y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.


21


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
22


A. ETIQUETADO
23

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IRESSA 250 mg comprimidos recubiertos con película
gefitinib


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 250 mg de gefitinib.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidrato. Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con película.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
24


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB
S-151 85
Sodertalje
Suecia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

IRESSA


25
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER/ ENVOLTORIO TUBULAR DE LÁMINA DE ALUMINIO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IRESSA 250 mg comprimidos
gefitinib


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. OTROS

26


B. PROSPECTO
27
Prospecto : información para el paciente

IRESSA 250 mg comprimidos recubiertos con película
gefitinib


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata
de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es IRESSA y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar IRESSA
3. Cómo tomar IRESSA
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de IRESSA
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es IRESSA y para qué se utiliza

IRESSA contiene el principio activo gefitinib, el cual bloquea una proteína llamada “receptor del factor de
crecimiento epidérmico” (EGFR). Esta proteína está implicada en el crecimiento y propagación de las
células tumorales.

IRESSA se emplea para tratar adultos con cáncer de pulmón no microcítico. Este cáncer es una
enfermedad en la que se forman células malignas (cancerosas) a partir de los tejidos del pulmón.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar IRESSA

No tome IRESSA
- si es alérgico a gefitinib o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en
la sección 6 “Composición de IRESSA”).
- si está en periodo de lactancia.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar IRESSA
- si tiene o ha tenido cualquier otro problema de pulmón. Algunos problemas pulmonares pueden
empeorar durante el tratamiento con IRESSA.
- si alguna vez ha tenido problemas en su hígado.

Niños y adolescentes
IRESSA no está indicado en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso de IRESSA con otros medicamentos
28
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar
cualquier otro medicamento.

En particular, informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- Fenitoína o carbamazepina (para la epilepsia).
- Rifampicina (para la tuberculosis).
- Itraconazol (para infecciones por hongos).
- Barbitúricos (un tipo de medicamento empleado para problemas de sueño).
- Plantas medicinales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum, usado para la
depresión y ansiedad).
- Inhibidores de la bomba de protones, antagonistas-H
2
y antiácidos (para úlceras, indigestión, ardor de
estómago y para reducir ácidos en el estómago).
Estos medicamentos pueden afectar al mecanismo por el que actúa IRESSA.
- Warfarina (un anticoagulante oral para prevenir coágulos sanguíneos). Si está tomando un
medicamento que contiene este principio activo, su médico puede necesitar realizarle análisis de
sangre más a menudo.
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, o si tiene dudas, consulte con su médico o farmacéutico
antes de tomar IRESSA.

Embarazo, lactancia y fertilidad
Consulte a su médico antes de tomar este medicamento si está embarazada, puede estarlo o está en periodo
de lactancia.
Se recomienda que evite quedarse embarazada durante el tratamiento con IRESSA, ya que este
medicamento puede causar daño a su bebé.
No tome IRESSA si está en periodo de lactancia.

Conducción y uso de máquinas
IRESSA tiene una influencia nula o insignificante sobre su capacidad para conducir o utilizar
herramientas o máquinas.
Sin embargo, si se siente débil mientras toma este medicamento, tenga cuidado al conducir o utilizar
herramientas o máquinas.

IRESSA contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares,
consulte con él antes de tomar este medicamento.


3. Cómo tomar IRESSA

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En
caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

• La dosis recomendada es un comprimido de 250 mg al día.
• Tome el comprimido aproximadamente a la misma hora cada día.
• Puede tomar el comprimido con o sin alimentos.
• No tome antiácidos (para reducir el nivel de ácido de su estómago) 2 horas antes o 1 hora después de
tomar IRESSA.

Si tiene problemas para tragar el comprimido, disuélvalo en medio vaso de agua (sin gas). No use ningún
otro líquido. No triture el comprimido. Remueva el agua hasta que el comprimido se haya disuelto. Esto
puede tardar hasta 20 minutos. Beba el líquido inmediatamente. Para asegurar que se ha bebido todo el
medicamento, enjuague bien el vaso con medio vaso de agua y bébaselo.

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Si toma más IRESSA del que debe
Si ha tomado más comprimidos de los que debía, contacte con su médico o farmacéutico inmediatamente.

Si olvidó tomar IRESSA
Lo que debe hacer si olvida tomar un comprimido depende de cuánto tiempo falta hasta su próxima dosis:
• Si quedan 12 horas o más hasta su próxima dosis: tome el comprimido olvidado tan pronto como se
acuerde. Luego tome la siguiente dosis como siempre.
• Si quedan menos de 12 horas hasta su próxima dosis: no tome el comprimido olvidado. Luego tome
el siguiente comprimido a la hora habitual.
No tome una dosis doble (dos comprimidos a la vez) para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, IRESSA puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Estos efectos adversos pueden ocurrir con ciertas frecuencias, que se definen de la siguiente manera:
• muy frecuentes: que afectan a más de 1 de cada 10 pacientes
• frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes
• poco frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes
• raros: que afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes
• muy raros: que afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes
• frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Informe inmediatamente a su médico si nota alguno de los siguientes efectos adversos - puede
necesitar tratamiento médico urgente:

• Reacción alérgica (poco frecuentes), particularmente si los síntomas incluyen cara, lengua o
garganta hinchadas, dificultad para tragar, habones y dificultades para respirar.
• Dificultad grave para respirar, o empeoramiento repentino de la dificultad para respirar,
posiblemente con tos o fiebre. Esto puede significar que tiene una inflamación de los pulmones
denominada “enfermedad pulmonar intersticial”. Esto puede afectar aproximadamente a 1 de cada
100 pacientes que toman IRESSA y puede suponer un riesgo para la vida.
• Reacciones cutáneas graves (raras) que afectan a zonas extensas de su cuerpo. Los síntomas pueden
incluir enrojecimiento, dolor, úlceras, ampollas, y descamación de la piel. También puede afectar a
los labios, nariz, ojos y genitales.
• Deshidratación (frecuentes) causada por diarrea persistente o grave, vómitos (ganas de vomitar),
náuseas (sensación de malestar) o pérdida del apetito.
• Problemas oculares (poco frecuentes), como dolor, enrojecimiento, ojos llorosos, sensibilidad a la
luz, cambios en la visión o retraimiento de las pestañas. Esto puede significar que tiene una úlcera
en la superficie del ojo (córnea).

Informe a su médico si nota alguno de los siguientes efectos adversos:

Efectos adversos muy frecuentes
• Diarrea
• Vómitos
• Náuseas
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• Reacciones cutáneas como erupción de tipo acné, que a veces se presenta como picor con sequedad
y/o grietas en la piel
• Pérdida de apetito
• Debilidad
• Sequedad, enrojecimiento o dolor de boca
• Aumento del enzima hepático alanina aminotransferasa en los análisis de sangre; si este incremento
es demasiado elevado, su médico puede recomendarle que deje de tomar IRESSA.

Efectos adversos frecuentes
• Sequedad, enrojecimiento o picor de ojos
• Enrojecimiento y dolor de párpados
• Problemas en las uñas
• Pérdida de cabello
• Fiebre
• Hemorragia (como sangrado por la nariz o sangre en su orina)
• Proteínas en su orina (se detecta en un análisis de orina)
• Aumento de bilirrubina y de otro enzima hepático conocido como aspartato aminotransferasa en los
análisis de sangre; si este incremento es demasiado elevado, su médico puede recomendarle que
deje de tomar IRESSA
• Aumento de niveles de creatinina en los análisis de sangre (relacionado con la función del riñón)
• Cistitis (sensación de quemazón al orinar y necesidad de orinar de forma frecuente y urgente)

Efectos adversos poco frecuentes
• Inflamación del páncreas. Los síntomas incluyen dolor muy grave en la parte superior del área del
estómago y náuseas y vómitos intensos.
• Inflamación del hígado. Los síntomas pueden incluir una sensación de malestar general, con o sin
posible ictericia (coloración amarillenta de la piel y de los ojos). Este efecto adverso es poco
frecuente; sin embargo, algunos pacientes han fallecido debido a ello.
• Perforación gastrointestinal.

Efectos adversos raros
• Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. Esto puede tener la apariencia de hematoma o zonas
de erupción cutánea que no desaparecen tras presionarlas.
• Cistitis hemorrágica (sensación de quemazón al orinar y necesidad de orinar de forma frecuente y
urgente, con presencia de sangre en la orina).

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso
si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de IRESSA

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, el blíster y el
envoltorio tubular de lámina después de CAD/EXP. La fecha de caducidad es el último día del mes que se
indica.

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Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de IRESSA
• El principio activo es gefitinib. Cada comprimido contiene 250 mg de gefitinib.
• Los demás componentes (excipientes) son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E460),
croscarmelosa sódica, povidona (K29-32) (E1201), laurilsulfato sódico, estearato de magnesio,
hipromelosa (E464), macrogol 300, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172) y óxido
de hierro rojo (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase

IRESSA es un comprimido redondo marrón, marcado con “IRESSA 250” por un lado y liso por el otro.

IRESSA se presenta en envases de tipo blíster que contienen 30 comprimidos. El blíster puede estar
precortado o no precortado.

Titular de la autorización de comercialización
AstraZeneca AB
S-151 85, Sodertalje
Suecia

Responsable de la fabricación
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550

????????
? ? ??????? ? ? ???????? ? ???
?? ?.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Ceská republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111

Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500

Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62

Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000

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Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080

Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222

Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600

Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00

????da
AstraZeneca A.E.
?? ?: +30 2 106871500

Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0

España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00

Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 874 35 00

France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000

România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41

Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd
Tel: +353 1609 7100

Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777

Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010

??p ? ??
?? ? ? t? ? Fa?µa?e? t ? ?? ?td
?? ?: +357 22490305

Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000

Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100

United Kingdom
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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En la página web de la Agencia Europea de Medicamentos puede encontrarse este prospecto en todas las
lenguas de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo.