Prospecto e instrucciones de JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml, compuesto por los principios activos VINFLUNINA.

1. ¿Qué es JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml?
2. ¿Para qué sirve JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml?
3. ¿Cómo se toma JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml

Nº Registro: 9550001
Descripción clinica: Vinflunina 25 mg/ml inyectable perfusión 2 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 25 mg/ml inyectable 2 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 2 ml
Principios activos: VINFLUNINA
Excipientes: No Disponible
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 17-01-2011
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 02-12-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 02-12-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 02-12-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: No
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09550001/09550001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09550001/09550001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: PIERRE FABRE MEDICAMENT
Dirección: 45, Place Abel Gance
CP: F-92100
Localidad: Boulogne
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: PIERRE FABRE IBERICA, S.A.
Dirección: Ramon Trias Fargas, 7-11
CP: 08005
Localidad: Barcelona
CIF: A08008724

Prospecto e instrucciones de JAVLOR 25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 2 ml

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Javlor 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado contiene 25 mg de vinflunina (como ditartrato).

Un vial de 2 ml contiene 50 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 4 ml contiene 100 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 10 ml contiene 250 mg de vinflunina (como ditartrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
Solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Javlor está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado o
metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo
que incluyera derivados del platino.

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de vinflunina en pacientes con estadio funcional = 2.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con vinflunina debe iniciarse bajo la responsabilidad de un médico con experiencia en el
uso de quimioterapia antineoplásica y se restringe a las unidades especializadas en la administración de
quimioterapia citotóxica.

Antes de cada ciclo, deberá realizarse un recuento sanguíneo completo para comprobar el valor del
recuento absoluto de neutrófilos (RAN), plaquetas y hemoglobina ya que la neutropenia, la
trombocitopenia y la anemia son reacciones adversas frecuentes a vinflunina.

Posología
La posología recomendada es de 320 mg/m
2
de vinflunina, administrados en forma de perfusión
intravenosa de 20 minutos de duración cada 3 semanas.

En pacientes con estadio funcional de la OMS/ECOG igual a 1 o PS igual a 0 e irradiación pélvica previa,
el tratamiento debe iniciarse a la dosis de 280 mg/m
2
. En ausencia de cualquier toxicidad hematológica
durante el primer ciclo que pueda ocasionar retrasos en el tratamiento o reducción de dosis, se aumentará
la dosis hasta un máximo de 320 mg/m
2
administrados cada 3 semanas en los ciclos posteriores.
3

Medicación concomitante recomendada
Para evitar el estreñimiento, se recomienda tomar laxantes y adoptar medidas dietéticas como la
hidratación oral desde el día 1 hasta el día 5 ó 7 posterior a cada administración de vinflunina (ver sección
4.4).

Retraso o interrupción de la dosis debido a la toxicidad
Tabla 1: Retraso de dosis en los ciclos posteriores debido a la toxicidad
Toxicidad Día 1 de la administración del tratamiento
Neutropenia (RAN 1000 /mm
3
)
o
Trombocitopenia (plaquetas
100.000/mm
3
)
- Retrasar hasta la recuperación (RAN ? 1.000/mm
3
y plaquetas
? 100.000/mm
3
) y ajustar la dosis si es necesario (ver tabla 2)
- Interrupción si en 2 semanas no hay recuperación
Toxicidad en órganos: moderada, grave o
amenaza para la vida
- Retrasar hasta la recuperación por toxicidad o toxicidad leve, o
hasta el estado basal inicial y ajustar la dosis si es necesario
(ver tabla 2)
- Interrupción si en 2 semanas no hay recuperación
Isquemia cardíaca en pacientes con
antecedentes de infarto de miocardio o
angina de pecho
- Interrupción

Ajustes de dosis por toxicidad
Tabla 2: Ajustes de dosis por toxicidad

Toxicidad Ajuste de dosis
(NCI CTC v 2.0)* Dosis inicial de vinflunina de 320 mg/m² Dosis inicial de vinflunina de
280 mg/m²
Primer
acontecimiento

2º

acontecimiento
consecutivo
3
r
acontecimiento
consecutivo
Primer
acontecimiento

2º

acontecimiento
consecutivo
Neutropenia de
Grado 4 (RAN ?
500/mm
3
)
7 días
Neutropenia febril
(RAN ? 1.000/mm
3
y
fiebre ? 38,5 ºC)
Mucositis o
estreñimiento de
Grado 2 ? 5 días
o Grado ? 3 de
cualquier duración
1

Cualquier otra
toxicidad de Grado
? 3 (grave o amenaza
para la vida)
(excepto vómitos y
náuseas
2
de Grado 3)

280 mg/m²

250 mg/m²
Interrupción
definitiva del
tratamiento

250 mg/m²

Interrupción
definitiva del
tratamiento
* National Cancer Institute, Criterios comunes de toxicidad Versión 2.0 (NCI CTC v 2.0)
1
El estreñimiento de Grado 2 se define en los

NCI CTC como el que requiere laxantes, el de Grado 3 como un
estreñimiento grave que requiere evacuación manual o un enema, el de Grado 4 como una obstrucción o megacolon
4
tóxico. La mucositis de Grado 2 se define como “moderada”, la de Grado 3 como “grave” y la de Grado 4 como
“amenaza para la vida”.
2
La náusea de Grado 3 se define en los NCI CTC como náuseas sin ingesta significativa, lo que require líquidos IV.
La de Grado 3 vómitos ? 6 episodios en 24 horas sobre el pretratamiento; o la necesidad de líquidos IV.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática
Se ha finalizado un estudio de farmacocinética y tolerabilidad de fase I en pacientes con la función
hepática alterada (ver sección 5.2). La farmacocinética de vinflunina no se vió modificada en esos
pacientes, sin embargo y debido principalmente a modificaciones de los parámetros biológicos hepáticos
tras la administración de vinflunina (gama-glutamil transferasas (GGT), transaminasas, bilirrubina), se han
establecido las siguientes recomendaciones de dosis:

- No se requiere un ajuste de dosis en pacientes:
? con un tiempo de Protrombina 70 VN (Valor Normal) y que presentan como mínimo uno de los
siguientes criterios: [ LSN (Límite Superior Normal) Bilirrubina ? 1,5 ?LSN y/o 1,5xLSN
Transaminasas ? 2,5 ?LSN y/o LSN GGT ? 5 ?LSN ],
? con Transaminasas ? 2,5 ?LSN ( 5 ?LSN únicamente en el caso de metástasis hepáticas).

- La dosis recomendada de vinflunina es de 250 mg/m² administrada una vez cada 3 semanas en pacientes
con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh grado A) o en pacientes con un tiempo de Protrombina ? 60
VN y 1,5 ?LSN ? Bilirrubina ? 3 ?LSN y que presentan como mínimo uno de los siguientes criterios:
[ transaminasas LSN y/o GGT 5 ?LSN ].

- La dosis recomendada de vinflunina es de 200 mg/m² administrada una vez cada 3 semanas en pacientes
con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh grado B) o en pacientes con un tiempo de Protrombina
? 50 VN y Bilirrubina 3 ?LSN y Transaminasas LSN y GGT LSN.

No ha sido estudiado el uso de vinflunina en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado
C), ni en pacientes con un tiempo de protrombina 50 VN o bilirrubina 5xLSN o con transaminasas
aisladas 2,5xLSN ( ? 5 ?LSN únicamente en el caso de metástasis hepáticas) o con GGT15xLSN.

Pacientes con insuficiencia renal
En ensayos clínicos, se incluyeron y trataron a la dosis recomendada pacientes con valores de CrCl
(aclaramiento de creatinina) 60 ml/min.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (40 ml/min ? CrCl ? 60 ml/min), la dosis recomendada es
de 280 mg/m
2
administrada una vez cada 3 semanas.
En pacientes con insuficiencia renal grave (20 ml/min ? CrCl 40 ml/min), la dosis recomendada es de
250 mg/m
2
cada 3 semanas (ver sección 5.2).

Para los demás ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad, como se muestra en la tabla 3 a
continuación.

Pacientes de edad avanzada ( ? 75 años)
No se requiere ningún ajuste de dosis por la edad en pacientes menores de 75 años (ver sección 5.2).
La dosis recomendada en pacientes de por lo menos 75 años de edad es la siguiente:
- en pacientes de por lo menos 75 años de edad pero menores de 80 años, la dosis de vinflunina que debe
administrarse es de 280 mg/m² cada 3 semanas,
- en pacientes de 80 años de edad o mayores, la dosis de vinflunina que debe administrarse es de
250 mg/m² cada 3 semanas.

5
Para los demás ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad, como se muestra en la tabla 3 a
continuación:
Tabla 3: Ajuste de dosis por toxicidad en insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada

Ajuste de dosis
Toxicidad
(NCI CTC v 2.0)*
Dosis inicial de vinflunina de
280 mg/m²
Dosis inicial de vinflunina de
250 mg/m²

Primer
acontecimiento
2º

acontecimiento
consecutivo

Primer
acontecimiento


2º

acontecimiento
consecutivo
Neutropenia
Grado 4
(RAN ? 500/mm
3
) 7 días
Neutropenia febril (RAN
? 1.000/mm
3
y fiebre ? 38,5 °C)
Mucositis o estreñimiento de
Grado
2 ? 5 días
o Grado ? 3 de cualquier
duración
1

Cualquier otra toxicidad de
Grado ? 3 (grave o amenaza para
la vida)
(excepto vómitos y náuseas
2
de
Grado 3)
250 mg/m²

Interrupción
definitiva del
tratamiento
225 mg/m²

Interrupción
definitiva del
tratamiento
* National Cancer Institute, Criterios comunes de toxicidad Versión 2.0 (NCI CTC v 2.0)
1
El estreñimiento de Grado 2 se define en los

NCI CTC como el que requiere laxantes, el de Grado 3 como un
estreñimiento grave que requiere evacuación manual o un enema, el de Grado 4 como una obstrucción o megacolon
tóxico. La mucositis de Grado 2 se define como “moderada”, la de Grado 3 como “grave” y la de Grado 4 como
“amenaza para la vida”.
2
Las náuseas de Grado 3 se define en los NCI CTC como náuseas sin ingesta significativa, lo que require líquidos
IV. Los vómitos de Grado 3 como ? 6 episodios en 24 horas sobre el pretratamiento; o la necesidad de líquidos IV.

Población pediátrica
Javlor no tiene ninguna indicación adecuada para su uso en la población pediátrica.

Forma de administración
Precauciones a tomar antes de manipular o administrar el medicamento
Javlor debe diluirse antes de su administración. Javlor es para un solo uso.
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración ver sección 6.6.

Javlor SÓLO DEBE administrarse por vía intravenosa. La administración de Javlor por vía intratecal
puede producir la muerte.
Javlor debe administrarse mediante una perfusión intravenosa de 20 minutos y NO debe administrarse en
forma de bolus intravenoso rápido.

Para la administración de vinflunina pueden usarse tanto vías periféricas como un catéter central. Cuando
se perfunde a través de una vena periférica, vinflunina puede provocar irritación venosa (ver sección 4.4).
En caso de venas pequeñas o esclerosadas, linfoedema o venopunción reciente de la misma vena, es
preferible el uso de un catéter central. Para evitar extravasaciones, es importante asegurarse que la aguja
se ha introducido correctamente antes de iniciar la perfusión.

6
Para irrigar la vena, la administración de la solución diluida de Javlor debe ir siempre seguida de la
administración de como mínimo un volumen igual de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml
(0,9) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5).
Ver las instrucciones detalladas de administración en la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a otros alcaloides de la vinca.
Infección grave actual o reciente (menos de 2 semanas).
Recuentos basales RAN 1.500/mm
3
en la primera administración, recuentos basales RAN 1.000/mm
3

en administraciones posteriores.
Plaquetas 100.000/mm
3
.
Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad hematológica
La neutropenia, la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia son reacciones adversas frecuentes a
vinflunina. Debe realizarse una adecuada evaluación del recuento sanguíneo completo para comprobar el
valor del RAN, los valores de plaquetas y de hemoglobina antes de la administración de vinflunina en
perfusión (ver sección 4.3).
El inicio con vinflunina está contraindicado en pacientes con recuentos basales RAN 1.500/mm
3
o
plaquetas 100.000/mm
3
. En administraciones posteriores, la vinflunina está contraindicada en pacientes
con un recuento basal RAN 1.000/mm
3
o plaquetas 100.000/mm
3

La dosis recomendada debe reducirse en pacientes con toxicidad hematológica (ver sección 4.2).

Trastornos gastrointestinales
El estreñimiento de Grado = 3 se produjo en el 15,3 de los pacientes tratados. El estreñimiento de Grado
3 se define en los NCI CTC como un estreñimiento grave que requiere una evacuación manual o un
enema, el estreñimiento de Grado 4 es una obstrucción o megacolon tóxico. El estreñimiento es reversible
y puede prevenirse con medidas dietéticas especiales como la hidratación oral, la ingesta de fibra, y con la
administración de laxantes como estimulantes laxantes o ablandadores fecales desde el día 1 al día 5 ó 7
del ciclo de tratamiento. Los pacientes con alto riesgo de sufrir estreñimiento (tratamiento concomitante
con opiáceos, carcinomas peritoneales, masas abdominales, cirugía mayor abdominal previa) deberán ser
tratados con un laxante osmótico, una vez al día por la mañana antes del desayuno, desde el día 1 hasta el
día 7.
En caso de estreñimiento de Grado 2, definido como que requiere laxantes, de 5 días o más de duración o
de Grado = 3 de cualquier duración, debe ajustarse la dosis de vinflunina (ver sección 4.2).

En caso de cualquier toxicidad gastrointestinal de Grado = 3 (excepto vómitos o náuseas) o de mucositis
(Grado 2 de 5 días o más de duración o Grado = 3 de cualquier duración), es necesario un ajuste de dosis.
El Grado 2 se define como “moderado”, el Grado 3 como “grave” y el Grado 4 como “amenaza para la
vida” (ver Tabla 2 en la sección 4.2).

Trastornos cardíacos
Se han observado pocos casos de prolongación del intervalo QT tras la administración de vinflunina. Este
efecto puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares aunque no se observaron casos de
arritmias ventriculares en pacientes en tratamiento con vinflunina. A pesar de ello, Javlor debe utilizarse
con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sufrir proarritmias (p.e. insuficiencia cardíaca
congestiva, antecedentes de prolongación del intervalo QT, hipopotasemia) (ver sección 4.8). No se
recomienda el uso concomitante de dos o más medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc (ver
sección 4.5).
7
Se recomienda especial atención al administrar vinflunina a pacientes con antecedentes de infarto de
miocardio/isquemia o angina de pecho (ver sección 4.8). Pueden producirse acontecimientos cardíacos
isquémicos, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. Por lo tanto, los pacientes
tratados con Javlor deben ser controlados cuidadosamente por los médicos para poder detectar la aparición
de acontecimientos cardíacos. Deben tomarse medidas de precaución en los pacientes con antecedentes de
enfermedad cardíaca y evaluar detenida y regularmente la relación beneficio/riesgo. Deberá considerarse
la interrupción de Javlor en pacientes que desarrollen isquemia cardíaca.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)
Se han observado casos de SEPR después de la administración de vinflunina.
Los síntomas clínicos típicos son, con diferentes grados: neurológicos (cefalea, confusión,
convulsiones, trastornos visuales), sistémicos (hipertensión), y gastrointestinales (náuseas, vómitos).
Los signos radiológicos son anomalías de la materia blanca de las regiones cerebrales posteriores. En los
pacientes que desarrollan síntomas de SEPR se debe controlar la presión arterial. Para confirmar el
diagnóstico, se recomiendan las imágenes cerebrales.
Los síntomas clínicos y radiológicos habitualmente se resuelven rápidamente sin secuelas después de la
interrupción del tratamiento.
Se debe considerar la interrupción de vinflunina en pacientes que desarrollan signos neurológicos de
SEPR (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse la dosis recomendada (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave debe reducirse la dosis recomendada (ver sección
4.2).

Pacientes de edad avanzada ( ? 75 años)
La dosis recomendada debe reducirse en pacientes de 75 años de edad y mayores (ver sección 4.2).

Otros
Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del citocromo CYP3A4 y
vinflunina (ver sección 4.5).

Cuando se perfunde a través de una vena periférica, vinflunina puede producir irritación venosa de Grado
1 (22 de los pacientes, 14,1 de los ciclos), de Grado 2 (11,0 de los pacientes, 6,8 de los ciclos) o
de Grado 3 (0,8 de los pacientes, 0,2 de los ciclos). Todos los casos remitieron rápidamente sin
interrupción del tratamiento. Deben seguirse las instrucciones de administración tal como se describe en la
sección 6.6.

Los hombres y las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el
tratamiento y hasta los 3 meses después de la última administración de vinflunina (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han demostrado que vinflunina no induce la actividad del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4
ni ejerce efectos inhibidores sobre el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y
CYP3A4.

Estudios in vitro han demostrado que vinflunina es un sustrato del Pgp como otros alcaloides de la vinca,
pero con una menor afinidad. Por ello, es improbable que se produzcan interacciones clínicamente
significativas.
8
No se observaron interacciones farmacocinéticas en pacientes tratados con vinflunina en combinación con
cisplatino, carboplatino, capecitabina o gemcitabina.

No se observaron interacciones farmacocinéticas en pacientes cuando la vinflunina se combinó con la
doxorrubicina. Sin embargo, esta combinación se asoció con un riesgo particularmente elevado de
toxicidad hematológica.

En un ensayo de fase I en el que se evaluó el efecto del tratamiento con ketoconazol (un potente inhibidor
del citocromo CYP3A4) sobre la farmacocinética de vinflunina, la coadministración de ketoconazol
(400 mg por vía oral una vez al día durante 8 días) llevó a aumentos del 30 y del 50 en la exposición
sanguínea a vinflunina y su metabolito 4-O-deacetil vinflunina (DVFL), respectivamente.

Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con inhibidores potentes del CYP3A4 (como
ritonavir, ketoconazol, itraconazol y zumo de pomelo) o con inductores (como rifampicina e Hypericum
perforatum (Hierba de San Juan)) ya que pueden aumentar o disminuir las concentraciones de vinflunina y
DVFL (ver secciones 4.4 y 5.2).

Debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con otros medicamentos que prolonguen el intervalo
QT/QTc (ver sección 4.4.).

Se observó una interacción farmacocinética entre vinflunina y doxorrubicina pegilada/liposomal, que
produjo un aumento aparente del 15 – 30 en la exposición a vinflunina y una disminución aparente de 2
- 3 veces en el AUC de doxorrubicina, mientras que para doxorrubicinol, las concentraciones del
metabolito no se vieron afectadas. De acuerdo con un estudio in vitro, estos cambios podrían estar
relacionados con la adsorción de vinflunina en los liposomas y a una distribución sanguínea modificada de
ambos compuestos. Por lo tanto, debe tenerse especial precaución cuando se emplee esta combinación.

A raíz de un estudio in vitro, se ha sugerido una posible interacción con paclitaxel y docetaxel (sustratos
del citocromo CYP3) (ligera inhibición del metabolismo de vinflunina). No se han realizado hasta la fecha
ensayos clínicos específicos con vinflunina en combinación con estos compuestos.

El uso concomitante de opiáceos podría aumentar el riesgo de estreñimiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay datos disponibles relativos al uso de vinflunina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y teratogenicidad (ver sección 5.3). Teniendo en
cuenta los resultados de los estudios en animales y la acción farmacológica del medicamento, existe un
potencial riesgo de que se produzcan anormalidades embrionarias y fetales.
Por lo tanto, no debe utilizarse vinflunina durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario. Si
se produce un embarazo durante el tratamiento, la paciente debe ser informada sobre el riesgo para el bebé
y ser deberá hacer un cuidadoso seguimiento. Debe considerarse la posibilidad de asesoramiento genético.
El asesoramiento genético se recomienda también en pacientes que deseen tener hijos después del
tratamiento.

Fertilidad
Debe pedir consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento ya que cabe la posibilidad de
infertilidad irreversible debido a la terapia con vinflunina.

9
Anticoncepción en hombres y mujeres
Tanto pacientes hombres como mujeres deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas hasta tres meses
después de finalizar el tratamiento.

Lactancia
Se desconoce si vinflunina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que se pueden
producir efectos adversos en los niños, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con
vinflunina (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A pesar
de ello, debe advertirse a los pacientes que no deben conducir o utilizar máquinas si sufren algún efecto
adverso que pueda afectar a su capacidad para llevar acabo estas actividades (p.ej. son comunes los
mareos y el síncope).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento recogidas en los dos ensayos de
fase II y en un ensayo de fase III en pacientes con carcinoma de células transicionales del urotelio
(450 pacientes tratados con vinflunina) fueron trastornos hematológicos, principalmente neutropenia y
anemia; trastornos gastrointestinales, especialmente estreñimiento, anorexia, náuseas,
estomatitis/mucositis, vómitos, dolor abdominal y diarrea; y trastornos generales como astenia/cansancio.

Las reacciones adversas se incluyen a continuación según la Clasificación por órganos y sistemas,
frecuencia y gravedad (NCI CTC versión 2.0). La frecuencia de las reacciones adversas se define usando
la siguiente convención: Muy frecuentes ( ? 1/10); frecuentes ( ? 1/100 a ? 1/10); poco frecuentes
( ? 1/1.000 a ? 1/100); raras ( ? 1/10.000 a ? 1/1.000); muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden
decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 4. Reacciones adversas observadas en pacientes con carcinoma de células transicionales del
urotelio, tratados con vinflunina

Clasificación por
órganos y sistemas
Frecuencia Reacciones adversas Peor Grado NCI por paciente
()

Todos los
grados
Grado 3-4
Infección neutropénica 3,8 3,8 Frecuente
Infecciones (virales,
bacterianas, fúngicas)
6,9 2,7
Infecciones e
infestaciones
Poco frecuente Sepsis neutropénica 0,2 0,2
Neutropenia 79,6 54,6
Leucopenia 84,5 45,2
Anemia 92,8 17,3
Muy frecuente
Trombocitopenia 53,5 4,9
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Frecuente Neutropenia febril 6,7 6,7
Trastornos del sistema
inmunológico
Frecuente Hipersensibilidad 1,8 0,2
Hiponatremia 39,8 11,7 Trastornos del
metabolismo y de la
Muy frecuente
Anorexia 34,4 2,7
10
nutrición Frecuente Deshidratación 4,4 2,0
Trastornos
psiquiátricos
Frecuente Insomnio 5,1 0,2
Neuropatía sensorial
periférica
9,8 0,9
Síncope 1,1 1,1
Cefalea 6,2 0,7
Mareos 5,3 0,4
Neuralgia 6,0 0,4
Disgeusia 3,1 0
Frecuente

Neuropatía 1,8 0
Poco frecuente Neuropatía periférica
motora
0,7

0

Trastornos del sistema
nervioso
Rara Síndrome de
Encefalopatía Posterior
Reversible
a

0,03
b
0,03
b

Trastornos oculares Poco frecuente Alteración visual 0,4 0
Frecuente Dolor de oído 1,3 0
Vértigo 0,9 0,4
Trastornos del oído y
del laberinto Poco frecuente
Tinitus 0,9 0
Frecuente Taquicardia 1,8 0,2
Isquemia miocárdica 0,7 0,7
Trastornos cardíacos
Poco frecuente
Infarto de miocardio 0,2 0,2
Hipertensión 3,3 1,8
Trombosis venosa 3,3 0,4
Flebitis 2,2 0
Trastornos vasculares Frecuente
Hipotensión 1,1 0,2
Disnea 4,2 0,4 Frecuente
Tos 2,2 0
Síndrome de
insuficiencia
respiratoria aguda
0,2 0,2
Trastornos
respiratorios, torácicos
y mediastínicos Poco frecuente
Dolor faringolaríngeo 0,9 0
Estreñimiento 54,9 15,3
Dolor abdominal 21,6 4,7
Vómitos 27,3 2,9
Náuseas 40,9 2,9
Estomatitis 26,9 2,7
Muy frecuente
Diarrea 12,9 0,9
Íleo 2,7 2,2
Disfagia 2,0 0,4
Trastornos bucales 4,7 0,2
Frecuente
Dispepsia 5,6 0,2
Odinofagia 0,4 0,2
Trastornos gástricos 0,9 0
Esofagitis 0,4 0,2
Trastornos
gastrointestinales
Poco frecuente
Trastornos gingivales 0,7 0
Neoplasias benignas,
malignas y no
especificadas
No conocida Dolor tumoral
a

-

-
11
Trastornos endocrinos Poco frecuente Síndrome de Secreción
Inadecuada de la
Hormona Antidiurética
(SIADH)
a

0.4
b
0.4
b

Muy frecuente Alopecia 28,7 NA
Erupción 1,6 0
Urticaria 1,3 0
Prurito 1,3 0
Frecuente
Hiperhidrosis 1,1 0
Piel seca 0,9 0
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Poco frecuente
Eritema 0,4 0
Muy frecuente Mialgia 16,4 3,1
Debilidad muscular 2,2 0,9
Artralgia 8,0 0,7
Dolor de espalda 4,9 0,4
Dolor en la mandíbula 3,3 0,0
Dolor en las
extremidades
3,3 0
Dolor óseo 2,4 0
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Frecuente
Dolor
musculoesquelético
2,0 0
Trastornos renales y
urinarios
Poco frecuente Insuficiencia renal 0,2 0,2
Astenia/Cansancio 55,3 15,8
Reacción en el lugar de
la inyección
27,6 0,4
Muy frecuente
Pirexia 10,9 0,4
Dolor en el pecho 4,4 0,9
Escalofríos 2,2 0,2
Dolor 3,6 0,2
Frecuente
Edema 1,3 0
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración
Poco frecuente Extravasación 0,7 0
Muy frecuente Pérdida de peso 24,0 0,4
Aumento de las
transaminasas
0,4 0
Exploraciones
complementarias Poco frecuente
Aumento de peso 0,2 0
a
reacciones adversas notificadas en la experiencia post-comercialización
b
frecuencia calculada en base a ensayo clínico no TCCU

Reacciones adversas en todas las indicaciones
Se describen a continuación las reacciones adversas potencialmente graves producidas en pacientes con
carcinoma de células transicionales del urotelio y en pacientes con otra enfermedad distinta a la de esta
indicación, así como las reacciones adversas que son efectos de clase de los alcaloides de la vinca:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se observó neutropenia de Grado 3/4 en el 50,2 de los pacientes. La anemia grave y la trombocitopenia
fueron menos frecuentes (10,4 y 3,5, respectivamente). La neutropenia febril definida como RAN
1.000/mm
3
y fiebre = 38,5ºC de origen desconocido sin infección clínica y microbiológicamente
documentada (NCI CTC versión 2.0) fue observada en el 5,3 de los pacientes. La infección con
neutropenia de Grado 3/4 se observó en un 3,3 de los pacientes.
En total, 7 pacientes (0,5 de la población tratada) murieron a causa de la infección como complicación
producida durante la neutropenia.
12

Trastornos gastrointestinales
El estreñimiento es un efecto de clase de los alcaloides de la vinca: el 12 de los pacientes sufrieron
estreñimiento grave durante el tratamiento con vinflunina. El íleo de Grado 3/4 observado en el 1,8 de
los pacientes fue reversible cuando hubo intervención médica. El estreñimiento debe ser tratado mediante
atención médica (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso
La neuropatía periférica sensorial es un efecto de clase de los alcaloides de la vinca. Fue notificada de
Grado 3 en un 0,1 de los pacientes. Todos los casos remitieron durante el ensayo.
Se han notificado casos raros de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (ver sección 4.4).

Trastornos cardiacos
Los efectos cardíacos son un efecto de clase conocido de los alcaloides de la vinca. Se produjo infarto de
miocardio o isquemia en un 0,6 de los pacientes, la mayoría de ellos con enfermedad cardiovascular pre-
existente o factores de riesgo. Un paciente falleció después de un infarto de miocardio y otro debido a una
parada cardiorrespiratoria.
Tras la administración de vinflunina, se ha observado en pocas ocasiones una prolongación del intervalo
QT.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se produjo disnea en un 3,3 de los pacientes pero fue grave en raras ocasiones (Grado 3/4: 1,2).
Se notificó broncoespasmo en un paciente tratado con vinflunina pero en una patología diferente a la de la
indicación.

4.9 Sobredosis

El efecto tóxico principal ocasionado por una sobredosis de vinflunina es la mielosupresión con riesgo de
infección grave.
No se conoce antídoto para la sobredosis por vinflunina. En caso de sobredosis, el paciente deberá
permanecer en una unidad especializada y sus funciones vitales deberán ser cuidadosamente
monitorizadas. Deben adoptarse otras medidas adecuadas, como transfusiones de sangre, administración
de antibióticos y factores de crecimiento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Alcaloides de la vinca y análogos, código ATC: L01CA05

Mecanismo de acción
La vinflunina se une a la tubulina en los lugares de unión de la vinca o en sus proximidades inhibiendo su
polimerización en microtúbulos, lo que conduce a la supresión del fenómeno denominado “treadmilling”
(flujo de subunidades de los filamentos y microtúbulos a lo largo de los polímeros), alteración de la
dinámica de los microtúbulos, detención de la mitosis y apoptosis. In vivo, la vinflunina presenta actividad
antitumoral significativa contra un amplio espectro de xenoinjertos humanos en ratones, tanto por lo que
respecta a prolongación de supervivencia como a la inhibición del crecimiento del tumor.

Clínica, eficacia y seguridad
Un ensayo de fase III y dos de fase II justifican el uso de Javlor para el tratamiento del carcinoma
avanzado o metastásico de células transicionales del urotelio como tratamiento de segunda línea tras el
fracaso de un régimen previo que haya incluido derivados del platino.
13

En los dos ensayos clínicos de fase II, multicéntricos, abiertos, con un único brazo de tratamiento, fueron
tratados con vinflunina un total de 202 pacientes.

En el ensayo clínico de fase III, multicéntrico, abierto y controlado, 253 pacientes fueron aleatorizados a
recibir vinflunina + MTS (mejor tratamiento de soporte) y 117 al brazo de MTS.
La mediana de supervivencia global fue de 6,9 meses (vinflunina + MTS) frente a 4,6 meses (MTS), pero
la diferencia no fue estadísticamente significativa: hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95 0,69; 1,12). Sin
embargo, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión
(SLP). La mediana de SLP fue de 3,0 meses (vinflunina + MTS) frente a 1,5 meses (MTS) (p=0,0012).

Además, un análisis multivariante especificado realizado en la población ITT demostró que la vinflunina
tenía un efecto estadísticamente significativo (p = 0,036) en términos de supervivencia global cuando los
factores pronósticos (estado funcional, afectación visceral, fosfatasas alcalinas, hemoglobina, irradiación
pélvica) eran considerados; hazard ratio de 0,77 (IC 95 0,61; 0,98). También se observó una diferencia
estadísticamente significativa en la supervivencia global (p = 0,040) en la población elegible (que excluyó
a 13 pacientes con violaciones del protocolo en el periodo inicial clínicamente significativas, y que no
eran candidatos para el tratamiento); hazard ratio de 0,78 (IC 95 0,61; 0,99). Ésta se considera la
población más relevante para el análisis de eficacia, ya que es la que refleja más adecuadamente la
población propuesta para el tratamiento.

La eficacia fue demostrada en pacientes que habían sido o no previamente tratados con cisplatino.
En la población elegible, al hacer un análisis por subgrupos según el uso previo de cisplatino frente a MTS
en la supervivencia global (SG) se observó un HR (IC 95) = [0,64 (0,40 - 1,03); p = 0,0821] en ausencia
de tratamiento previo con cisplatino, y un HR (IC 95) = [0,80 (0,60 - 1,06); p = 0,1263] cuando se había
administrado previamente cisplatino. Cuando se realizó un ajuste en función de factores pronóstico, el
análisis de SG en los subgrupos de pacientes con o sin uso previo de cisplatino mostró un HR (IC 95) =
[0,53 (0,32 - 0,88); p = 0,0143] y un HR (95 IC) = [0,70 (0,53 - 0,94), p = 0,0174], respectivamente.
En el análisis de subgrupos según el uso previo de cisplatino frente a MTS para la supervivencia libre de
progresión (SLP), los resultados fueron: HR (95 IC) = [0,55 (0,34 - 0,89), p = 0,0129], en ausencia de
tratamiento previo con cisplatino, y un HR (IC 95) = [0,64 (0,48 - 0,85); p = 0,0040] cuando se había
administrado previamente cisplatino. Cuando se realizó un ajuste en función de los factores de pronóstico,
el análisis de SLP en los subgrupos de pacientes con o sin uso previo de cisplatino mostró un HR (IC
95) = [0,51 (0,31 - 0,86);, p = 0,0111] y un HR (95 IC) = [0,63 (0,48 - 0,84); p = 0,0016],
respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de vinflunina es lineal en el intervalo de dosis administradas (desde 30 mg/m
2
hasta
400 mg/ m
2
) en pacientes con cáncer.
La exposición sanguínea a vinflunina (AUC) se correlacionó de forma significativa con la gravedad de la
leucopenia, neutropenia y cansancio.

Distribución
Vinflunina se une de forma moderada a proteínas plasmáticas humanas (67,2 ± 1,1) con una relación
entre concentración plasmática y en sangre total de 0,80 ± 0,12. Las proteínas que intervienen en la unión
son principalmente lipoproteínas de alta densidad y albúmina sérica, siendo la unión no saturable en el
intervalo de concentraciones de vinflunina observado en pacientes. La unión a la alfa-1 glicoproteína ácida
y a las plaquetas es insignificante ( 5).
El volumen terminal de distribución es elevado, 2.422 ± 676 litros (aproximadamente 35 l/kg), lo que
sugiere una extensa distribución en los tejidos.

14
Biotransformación
Todos los metabolitos identificados son producidos por el isoenzima CYP3A4 del citocromo, excepto en
el caso de 4-O-desacetilvinflunina (DVFL), el único metabolito activo y principal metabolito en la sangre
el cual se produce tras la acción de múltiples esterasas.

Eliminación
Vinflunina se elimina siguiendo una disminución de la concentración multiexponencial, con una vida
media terminal (t
1/2
) cercana a 40 h. DVFL se forma lentamente y se elimina más lentamente que
vinflunina (t
1/2
de aproximadamente 120 h).
Vinflunina y sus metabolitos son excretados a través de las heces (2/3) y la orina (1/3).
En un análisis farmacocinético poblacional en 372 pacientes (656 perfiles farmacocinéticos), el
aclaramiento en sangre total fue de 40 l/h con una variabilidad inter e intraindividual baja (25 y 8,
respectivamente, expresada como coeficiente de variación).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática
No se observó ningún cambio en la farmacocinética de vinflunina y DVFL en 25 pacientes con distintos
grados de alteración de la función hepática, en comparación con pacientes con función hepática normal.
Esta observación se confirmó posteriormente por el análisis farmacocinético poblacional (ausencia de
relación entre el aclaramiento de vinflunina y los marcadores biológicos de alteración de la función
hepática). Sin embargo, se recomienda realizar un ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la
función hepática (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
Se realizó un ensayo farmacocinético de fase I en 2 grupos de pacientes con insuficiencia renal
clasificados según los valores calculados del aclaramiento de creatinina (CrCl): grupo 1 (n=13 pacientes)
con insuficiencia moderada (40 ml/min ? CrCl ? 60 ml/min) y grupo 2 (n=20 pacientes) con insuficiencia
grave (20 ml/min ? CrCl ? 40 ml/min). Los resultados farmacocinéticas de este estudio indicaron una
reducción del aclaramiento de vinflunina cuando disminuye el aclaramiento de creatinina. Estos datos han
sido confirmados posteriormente por el análisis de farmacocinética poblacional (56 pacientes con CrCl
entre 20 ml/min y 60 ml/min), demostrando que el aclaramiento de vinflunina está influenciado por el
valor de aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft y Gault). Se recomienda realizar un ajuste de la
dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada ( ? 75 años)
Se realizó un estudio farmacocinético de fase I con vinflunina en pacientes de edad avanzada (n=46). La
dosis de vinflunina se ajustó en función de 3 grupos de edad como se muestra a continuación:

Edad (a)
Número de
pacientes
Vinflunina (mg/m²)
[ 70 – 75 [ 17 320
[ 75 – 80 [ 15 280
= 80 14 250

El aclaramiento de la vinflunina estaba significativamente disminuido en pacientes ? 80 años comparado
con un grupo control de pacientes más jóvenes 70 años.
La farmacocinética de vinflunina no fue modificada para los pacientes de 70 ? edad 75 años y 75 ? edad
80 años.
Basándose tanto en la farmacocinética como en los datos de seguridad, se recomienda reducir la dosis en
los grupos de edad avanzada: 75 ? edad 80 años; y edad ? 80 años.
15
Para los demás ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad (ver sección 4.2).

Otros
De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, ni el género ni el estado funcional (escala
ECOG) influyeron en el aclaramiento de vinflunina que es directamente proporcional al área de superficie
corporal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de distribución con imágenes tras la administración de vinflunina radioactiva en ratas
pusieron de manifiesto que en pulmones, riñones, hígado, glándulas salivares y endocrinas, y tracto
gastrointestinal se alcanzaban rápidamente niveles más altos del compuesto que en sangre.

Los datos preclínicos mostraron la presencia de neutropenia de moderada a grave y anemia leve en todas
las especies estudiadas, con toxicidad hepática en perros y ratas (caracterizada por aumentos dosis
dependiente en las transaminasas hepáticas y necrosis hepática/alteraciones hepatocelulares a altas dosis).
Estos efectos tóxicos fueron dosis dependientes y completa o parcialmente reversibles tras un período de
recuperación de un mes. Vinflunina no produjo neuropatía periférica en animales.

Vinflunina demostró ser clastogénica (induce rotura cromosómica) en el ensayo in vivo de micronúcleos
en ratas así como mutagénica y clastogénica en un ensayo de mutación de la células de linfoma de ratón
(sin activación metabólica).

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de vinflunina.
En estudios de reproducción, vinflunina mostró ser embrioletal y teratogénica en conejos y teratogénica en
ratas. Durante el estudio realizado en ratas sobre el desarrollo pre y postnatal, vinflunina indujo
malformaciones del útero y vagina en 2 hembras, afectó negativamente al apareamiento y/o la
implantación del óvulo y disminuyó de forma importante el número de concepciones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial cerrado: 3 años.
Solución diluida: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para el medicamento diluido
como se indica a continuación:
? protegida de la luz, en bolsas de perfusión de polietileno o de cloruro de polivinilo durante
períodos de hasta 6 días en nevera (2ºC–8 ºC) o hasta 24 horas a 25ºC.
? expuesta a la luz en equipos de perfusión de polietileno o cloruro de polivinilo a 25ºC durante un
período de hasta 1 hora.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente después de la dilución.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento de la solución en uso antes de
16
la administración son responsabilidad del usuario y no deberían superar normalmente las 24 horas a 2ºC -
8ºC, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC-8ºC).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Javlor se presenta en viales transparentes de vidrio tipo I cerrados con un tapón de goma gris de butilo o
negro de clorobutilo protegido por un precinto de aluminio sellado y una cápsula, que contienen 2 ml
(50 mg de vinflunina como ditartrato), 4 ml (100 mg de vinflunina como ditartrato) o 10 ml (250 mg
vinflunina como ditartrato) de concentrado para solución para perfusión.

Tamaño de envase de 1 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales para la preparación y administración
Vinflunina es un medicamento antineoplásico citotóxico y, como sucede con otros compuestos
potencialmente tóxicos, Javlor debe manipularse con precaución. Deben tenerse en cuenta los
procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos. Todos los
procedimientos de transferencia requieren el seguimiento estricto de técnicas asépticas, usando
preferentemente una cabina de seguridad de flujo laminar vertical. Se recomienda el uso de guantes, gafas
protectoras y ropa protectora.
En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada inmediata y abundantemente con agua y jabón.
En caso de contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Javlor
solución para perfusión únicamente puede ser preparado y administrado por personal con la formación
adecuada y experiencia en las técnicas de manipulación de agentes citotóxicos. Las mujeres de la plantilla
que estén embarazadas no deben manipular este medicamento. Javlor es para un solo uso.

Dilución del concentrado
El volumen de Javlor (concentrado) correspondiente a la dosis calculada de vinflunina debe mezclarse en
una bolsa de 100 ml de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9). También puede
utilizarse solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5). La solución diluida debe protegerse de la luz
hasta su administración (ver sección 6.3).

Forma de administración
Para uso SÓLO por vía intravenosa.
Tras la disolución del concentrado de Javlor, la solución para perfusión de Javlor se administrará de la
forma siguiente:
? Se establecerá un acceso venoso para una bolsa de 500 ml de solución para perfusión de cloruro
sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5):
? parte superior del antebrazo o vena central del brazo,
? deben evitarse las venas del dorso de la mano y las cercanas a las articulaciones.
? La perfusión intravenosa debe iniciarse con la mitad de una bolsa de 500 ml de solución para
perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5),
es decir, 250 ml, a una velocidad de flujo adecuada para irrigar la vena.
17
? La solución para perfusión de Javlor debe perfundirse mediante un dispositivo de infusión intravenosa
en “Y” en el puerto más cercano posible a la bolsa de 500 ml para diluir más el medicamento durante
la administración.
? La solución para perfusión de Javlor debe perfundirse durante 20 minutos.
? Se controlará la ausencia de obstrucción frecuentemente y se deberán mantener las precauciones de
extravasación a lo largo de la perfusión.
? Una vez terminada la perfusión con Javlor, los 250 ml restantes de la bolsa con solución para
perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o con solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5)
deben perfundirse a un flujo de 300 ml/h. Para irrigar la vena, la administración de Javlor debe ir
siempre seguida por la administración de al menos un volumen igual de solución para infusión de
cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para infusión de glucosa 50 mg/ml (5).

Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local relativa a la eliminación de medicamentos citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament
Place Abel Gance, 45
F-92100 Boulogne
Francia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/550/001-012


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de Septiembre de 2009.


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
18


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN


19
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Pierre Fabre Médicament Production
Etablissement Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn
F-64320 Idron
France


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Resumen de las Características del
Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Sistema de Farmacovigilancia
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de
Farmacovigilancia, presentado en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté
instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que
permanezca en el mercado.

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC se compromete a realizar las actividades de farmacovigilancia detalladas en el Plan de
Farmacovigilancia, de acuerdo con el Plan de Gestión de Riesgos (PGR) incluido en el Módulo
1.8.2. de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordada
por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos
de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).

Además, se debe presentar un PGR actualizado:
Cuando se reciba nueva información que podría afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al
Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos.
Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización de riesgos).
A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.


? CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA
Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

20
ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
21


A. ETIQUETADO
22

INFORMACION QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Javlor 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión
vinflunina


2. PRINCIPIO ACTIVO

Un ml de concentrado contiene 25 mg de vinflunina (como ditartrato).

Un vial de 2 ml contiene 50 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 4 ml contiene 100 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 10 ml contiene 250 mg de vinflunina (como ditartrato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Agua para preparaciones inyectables


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de 2 ml
10 viales de 2 ml
1 vial de 4 ml
10 viales de 4 ml
1 vial de 10 ml
10 viales de 10 ml

50 mg /2 ml
100 mg /4 ml
250 mg /10 ml


5. FORMA Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

SÓLO para uso por vía intravenosa, tras su dilución.
Si se administra por vía intratecal puede resultar mortal.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
23

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Citotóxico: manipular con precaución.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:
Leer el prospecto para la caducidad del medicamento diluido.


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local relativa a la eliminación de medicamentos citotóxicos.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament
45, Place Abel Gance
F-92100 Boulogne
France


12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/550/001 (envase que contiene 1 vial de 2 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/002 (envase que contiene 10 viales de 2 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/003 (envase que contiene 1 vial de 4 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/004 (envase que contiene 10 viales de 4 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/005 (envase que contiene 1 vial de 10 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/006 (envase que contiene 10 viales de 10 ml con tapón gris)
EU/1/09/550/007 (envase que contiene 1 vial de 2 ml con tapón negro)
EU/1/09/550/008 (envase que contiene 10 viales de 2 ml con tapón negro)
EU/1/09/550/009 (envase que contiene 1 vial de 4 ml con tapón negro)
EU/1/09/550/010 (envase que contiene 10 viales de 4 ml con tapón negro)
EU/1/09/550/011 (envase que contiene 1 vial de 10 ml con tapón negro)
24
EU/1/09/550/012 (envase que contiene 10 viales de 10 ml con tapón negro)


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCTIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

25
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Javlor 25 mg/ml concentrado estéril
vinflunina
SÓLO para uso IV, tras su dilución


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Ver prospecto


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot:


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMENO O EN UNIDADES

50 mg/2 ml
100 mg/4 ml
250 mg/10 ml


6. OTROS


26


B. PROSPECTO
27

PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Javlor 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión
vinflunina
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto

1. Qué es Javlor y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Javlor
3. Cómo usar Javlor
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Javlor
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Javlor y para qué se utiliza

Javlor contiene el principio activo vinflunina, que pertenece al grupo de medicamentos anticancerígenos
denominado alcaloides de la vinca. Estos medicamentos afectan al crecimiento de las células cancerígenas
deteniendo la división celular, lo que da lugar a la muerte de la célula (citotoxicidad).

Javlor se utiliza para tratar el cáncer de vejiga y del tracto urinario en una fase avanzada o metastásica,
cuando el tratamiento previo con medicamentos que hayan incluido derivados del platino ha fracasado.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Javlor

No use JAVLOR

- si es alérgico al principio activo (vinflunina) o a otros alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina,
vindesina, vinorelbina),
- si ha sufrido una infección (hace menos de 2 semanas) o sufre una infección grave en la actualidad,
- si está en período de lactancia,
- si sus niveles de glóbulos blancos y/o plaquetas son demasiado bajos.

Advertencias y precauciones
Informe a su médico:
- si tiene problemas de hígado, riñones o corazón,
- si padece cualquiera de los síntomas neurológicos tales como dolor de cabeza, cambios del estado
mental que pueden conducir a confusión y coma, convulsiones, visión borrosa y presión arterial alta
puede ser necesario dejar de tomar este medicamento,
- si está tomando algún medicamento mencionado a continuación en “Uso de otros medicamentos”,
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- si tiene estreñimiento, o si está siendo tratado con medicamentos contra el dolor (opioides), o si ha
tenido cáncer abdominal, o le han sometido a cirugía abdominal,
- si tiene intención de concebir un niño (ver “Embarazo y lactancia” a continuación).

Su médico controlará de forma regular los recuentos de sus células sanguíneas antes y durante su
tratamiento, puesto que la disminución de los recuentos de células sanguíneas es un efecto adverso
frecuente del tratamiento con Javlor.

Javlor no debe ser utilizado en niños.

Uso de Javlor con otros medicamentos
Informe a su médico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro
medicamento.

Concretamente, informe a su médico si está tomando algún medicamento que contenga cualquiera de las
sustancias activas siguientes:
- ketoconazol e itraconazol, utilizados en caso de infecciones por hongos,
- ritonavir, utilizado para tratar la infección por el virus del VIH,
- doxorrubicina y doxorrubicina pegilada liposomal, utilizado para tratar ciertos tipos de cáncer,
- rifampicina, utilizada para el tratamiento de la tuberculosis o la meningitis,
- preparaciones a base de plantas que contengan Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) que se
utiliza para el tratamiento de la depresión leve o moderada.

Javlor con alimentos y bebidas
Informe a su médico si consume zumo de pomelo.
Le pueden administrar laxantes para prevenir el estreñimiento, que es un efecto adverso muy frecuente
producido a consecuencia del tratamiento con Javlor. También debe beber agua y comer alimentos de alto
contenido en fibra.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico si no está segura.
No debería recibir Javlor si está embarazada, a menos que sea absolutamente necesario.

Si es una mujer o un hombre en edad fértil, debería usar un método anticonceptivo adecuado durante el
tratamiento y durante los 3 meses posteriores a su última dosis de Javlor. Si quisiera tener hijos, consulte
con su médico. Quizás quiera pedir consejo sobre bancos de esperma antes de empezar el tratamiento.

No debe dar el pecho durante el tratamiento con Javlor.

Conducción y uso de máquinas

No se han estudiado los posibles efectos de Javlor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si
experimenta efectos adversos frecuentes, como mareos o síncope, que afectan a su capacidad para
concentrarse y reaccionar, no conduzca ni utilice máquinas.


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3. Cómo usar Javlor

Dosis

La dosis normal en pacientes adultos es de 320 mg/m
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de superficie corporal (lo calculará el médico de
acuerdo con su peso y altura). El tratamiento se repetirá cada 3 semanas.

Su médico ajustará la dosis de Javlor en función de su edad y condiciones físicas y en situaciones
específicas:
- si ha sido sometido previamente a irradiación de la pelvis,
- si experimenta determinados efectos adversos,
- si tiene un problema moderado o grave en los riñones,
- si tiene problemas de hígado.

Cómo se administra Javlor
JAVLOR le será administrado en perfusión intravenosa (goteo en vena) durante 20 minutos, por un
profesional sanitario con experiencia. Javlor es un concentrado que debe ser diluido antes de la
administración.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Javlor puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente si presenta cualquiera de los siguientes efectos adversos graves
mientras está siendo tratado con Javlor:
- fiebre y/o escalofríos que podrían ser signos de una infección,
- dolor en el pecho que podría ser signo de un ataque cardíaco,
- estreñimiento que no responde al tratamiento con laxantes,
- dolor de cabeza, cambios del estado mental que pueden conducir a confusión y coma, convulsiones,
visión borrosa y presión arterial alta, que podrían ser signo de un trastorno neurológico (ver sección 2
“advertencias y precauciones”).

Otros efectos adversos pueden incluir:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)

- dolor abdominal, náuseas, vómitos,
- estreñimiento, diarrea,
- inflamación de la mucosa de la boca,
- cansancio, dolor muscular,
- pérdida de peso, pérdida del apetito,
- pérdida de pelo,
- dolor en el lugar de inyección,
- fiebre.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- escalofríos, sudoración excesiva,
- alergia, deshidratación, dolor de cabeza, erupción cutánea, picor,
- problemas digestivos, dolor en la boca, en la lengua y dolor dental, alteración del gusto,
- debilidad muscular, dolor en la mandíbula, dolor en los brazos y las piernas, dolor de espalda, dolor
en las articulaciones, dolor muscular, dolor en los huesos, dolor en el oído,
- mareos, insomnio,
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- dificultad para realizar movimientos corporales, falta de sensibilidad en el tacto,
- latido del corazón rápido, aumento de la presión sanguínea, disminución de la presión sanguínea,
- dificultad para respirar, tos, dolor torácico,
- hinchazón de brazos, manos, pies, tobillos, piernas u otras partes de su cuerpo.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- alteraciones de la vista, sequedad en los ojos,
- sequedad en la piel, enrojecimiento de la piel,
- trastornos de la contracción muscular,
- dolor de garganta, trastornos gingivales,
- aumento de peso,
- problemas urinarios.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- dolor tumoral.

Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico. Esto incluye cualquier otro efecto adverso
posible no listado en este prospecto. Su médico puede reducir la dosis de Javlor o interrumpir el
tratamiento.


5. Conservación de Javlor

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y en el
envase después de la abreviatura CAD.

Es muy poco probable que se le pida a usted que almacene este medicamento.
Las condiciones de conservación se detallan en la sección destinada a médicos o profesionales del sector
sanitario.
Vial cerrado:
Conservar en nevera (2ºC a 8ºC).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Solución diluida
La solución diluida debe usarse inmediatamente.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Javlor
- El principio activo es vinflunina. Cada ml de concentrado contiene 25 mg de vinflunina (como
ditartrato).
Un vial de 2 ml contiene 50 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 4 ml contiene 100 mg de vinflunina (como ditartrato).
Un vial de 10 ml contiene 250 mg de vinflunina (como ditartrato).

- El otro componente es agua para inyectables.

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Aspecto del producto y contenido del envase

Javlor es una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta. Se presenta en viales transparentes
de vidrio que contienen 2 ml, 4 ml ó 10 ml de concentrado, cerrados mediante un tapón de goma. Cada
envase contiene 1 ó 10 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Titular de la autorización de comercialización

Pierre Fabre Médicament
Place Abel Gance, 45
F-92100 Boulogne
Francia

Responsable de la fabricación

Pierre Fabre Médicament Production
Etablissement Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn
F-64320 Idron
Francia

Para cualquier información sobre este medicamento, por favor contactar con el Titular de la Autorización
de Comercialización.

Fecha de la última revisión de este prospecto: MM/AAAA.

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.


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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

INSTRUCCIONES DE USO

Precauciones generales para la preparación y administración
Vinflunina es un medicamento antineoplásico citotóxico y, como sucede con otros compuestos
potencialmente tóxicos, Javlor debe manipularse con precaución. Deben tenerse en cuenta los
procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos. Todos los
procedimientos de transferencia requieren el seguimiento estricto de técnicas asépticas, usando
preferentemente una cabina de seguridad de flujo laminar vertical. Se recomienda el uso de guantes, gafas
protectoras y ropa protectora.
En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada inmediatamente con agua en abundancia y
jabón. En caso de contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua.
Javlor solución para perfusión únicamente puede ser preparado y administrado por personal con la
formación adecuada y experiencia en las técnicas de manipulación de agentes citotóxicos. Las mujeres de
la plantilla que estén embarazadas no deben manipular Javlor . Javlor es para un solo uso.

Dilución del concentrado
El volumen de Javlor (concentrado) correspondiente a la dosis calculada de vinflunina debe mezclarse en
una bolsa de 100 ml de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9). También puede
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utilizarse solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5). La solución diluida debe protegerse de la luz
hasta su administración.

Forma de administración
Para uso SÓLO por vía intravenosa.
Tras la disolución del concentrado de Javlor, la solución para perfusión de Javlor se administrará de la
forma siguiente:
? Se establecerá un acceso venoso para una bolsa de 500 ml de solución para perfusión de cloruro
sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5):
? parte superior del antebrazo o vena central del brazo,
? deben evitarse las venas del dorso de la mano y las cercanas a las articulaciones.
? La perfusión intravenosa debe iniciarse con la mitad de una bolsa de 500 ml de solución para
perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5),
es decir, 250 ml, a un flujo adecuado para irrigar la vena.
? La solución para perfusión de Javlor debe perfundirse mediante un dispositivo de infusión intravenosa
en “Y” en el puerto más cercano posible a la bolsa de 500 ml para diluir más el medicamento durante
la administración.
? La solución para perfusión de Javlor debe perfundirse durante 20 minutos
? Se controlará la ausencia de obstrucción frecuentemente y se deberán mantener las precauciones de
extravasación a lo largo de la perfusión.
? Una vez terminada la perfusión con Javlor, los 250 ml restantes de la bolsa con solución para
perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o con solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5)
deben perfundirse a un flujo de 300 ml/h. Para irrigar la vena, la administración de Javlor debe ir
siempre seguida por la administración de al menos un volumen igual de solución para infusión de
cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) o de solución para infusión de glucosa 50 mg/ml (5).

Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local relativa a la eliminación de medicamentos citotóxicos.

Condiciones de conservación:
Viales cerrados:
Conservar en nevera (2ºC a 8ºC).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Solución diluida:
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para la solución diluida:
? protegida de la luz, en bolsas de perfusión de polietileno o de cloruro de polivinilo durante
períodos de hasta 6 días en nevera (2ºC – 8ºC) o hasta 24 horas a 25ºC.
? expuestos a la luz, en equipos de perfusión de polietileno o cloruro de polivinilo a 25ºC durante un
período de hasta 1 hora.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente después de la dilución.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento de la solución en uso antes de
la administración son responsabilidad del usuario y no deberían superar normalmente las 24 horas a
2°C – 8ºC, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.