Prospecto e instrucciones de KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales, compuesto por los principios activos PALIFERMINA.

1. ¿Qué es KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales?
2. ¿Para qué sirve KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales?
3. ¿Cómo se toma KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

Compartir

Ficha técnica de KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales

Nº Registro: 5314001
Descripción clinica: Palifermina 6,25 mg inyectable 6 viales
Descripción dosis medicamento: 6,25 mg
Forma farmacéutica: POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE
Tipo de envase: Vial
Contenido: 6 viales
Principios activos: PALIFERMINA
Excipientes: MANITOL, POLISORBATO 20, SACAROSA
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 05-01-2007
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 20-02-2006
Fecha de último cambio de situación de registro: 20-02-2006
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 20-02-2006
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/05314001/05314001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/05314001/05314001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: BIOVITRUM AB (PUBL)
Dirección: -
CP: SE-112 76
Localidad: Stockholm
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM S.L.
Dirección: C/ Principe de Vergara, 12 1ª Planta
CP: 28001
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de KEPIVANCE 6,25 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE, 6 viales

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kepivance 6,25 mg polvo para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 6,25 mg de palifermina.

Palifermina es un factor de crecimiento queratinocítico (KGF) humano, producido mediante
tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli.

Una vez reconstituido, Kepivance contiene 5 mg/ml de palifermina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable).

Polvo blanco liofilizado.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kepivance está indicado en la disminución de la incidencia, duración y gravedad de la mucositis oral
en pacientes adultos con neoplasias hematológicas sometidos a tratamiento de radio-quimioterapia
mielosupresora asociado a una incidencia elevada de mucositis grave, y que precisen tratamiento
complementario con células madre hematopoyéticas autólogas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Kepivance debe estar supervisado por un médico con experiencia en el uso de
tratamientos antineoplásicos.

Posología

Adultos
La dosis recomendada de Kepivance es de 60 microgramos/kg/día, administrados en forma de
inyección intravenosa rápida durante tres días consecutivos antes y tres días consecutivos después del
tratamiento mielosupresor hasta obtener un total de seis dosis (ver abajo).

Antes del tratamiento mielosupresor: Las tres primeras dosis deben administrarse antes del
tratamiento mielosupresor, y la tercera dosis debe administrarse entre 24 y 48 horas antes del
tratamiento mielosupresor.

Después del tratamiento mielosupresor: Las tres últimas dosis deben administrarse después del
tratamiento mielosupresor. La primera de estas dosis debe administrarse después de la infusión de
hemocitoblastos, durante el mismo día, y más de cuatro días, de la anterior dosis de Kepivance (ver
sección 4.4).

Población pediátrica 3
No se han establecido la seguridad y la eficacia de Kepivance en niños de 0 a 18 años. Los datos
actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una
recomendación posológica.

Insuficiencia renal
No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con alteración renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con deterioro hepático (ver sección 5.2). Deben
tomarse precauciones al administrar una dosis a pacientes con deterioro hepático.

Pacientes de edad avanzada
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Los datos
actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una
recomendación sobre el ajuste de la dosis.

Forma de administración

Uso intravenoso.
Kevipance no se debe administrar por vía subcutánea debido a la baja tolerabilidad local.

Kepivance reconstituido no debe se dejar a temperatura ambiente durante más de una hora y se debe
proteger de la luz. Inspeccione visualmente la solución para descartar la decoloración o la presencia
de partículas antes de la administración; ver sección 6.6.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver
sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a
proteínas derivadas de Escherichia coli.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso con quimioterapia

Kepivance no debe administrarse dentro de las 24 horas previas, durante, o dentro de las 24 horas
posteriores a la administración de una quimioterapia citotóxica. En un ensayo clínico, la
administración de Kepivance dentro de las 24 horas posteriores a la quimioterapia se asoció a un
aumento de la gravedad y duración de la mucositis oral.

Uso simultáneo con heparina

Si se utiliza heparina para mantener la permeabilidad de una vía intravenosa, debe utilizarse solución
de cloruro sódico para aclarar la vía antes y después de la administración de Kepivance, ver
sección 6.2.

Agudeza visual

Se sabe que los receptores de KGF se manifiestan en el cristalino ocular. No se pueden excluir los
efectos cataratogénicos de la palifermina (ver sección 5.1). Se desconocen los efectos a largo plazo.

Seguridad a largo plazo

La seguridad a largo plazo de Kepivance no ha sido evaluada plenamente en lo que se refiere a la
supervivencia global, supervivencia libre de progresión y neoplasias secundarias.

Neoplasias no hematológicas

Kepivance es un factor de crecimiento que estimula la proliferación de células epiteliales que
manifiestan receptores de KGF. La seguridad y la eficacia de Kepivance no han sido establecidas en
pacientes con neoplasias no hematológicas que expresan receptores de KGF. Por tanto, no debe
administrase palifermina a pacientes con neoplasias no hematológicas conocidas o sospechadas.

Régimen de acondicionamiento con una dosis elevada de melfalan

En un ensayo clínico posterior a la comercialización con pacientes con mieloma múltiple que
recibían 200 mg/m
2
de melfalan como régimen de acondicionamiento, la administración de
palifermina con un intervalo de cuatro días entre la última dosis previa y la primera dosis posterior no
mostró ningún beneficio clínico ni en la frecuencia, ni en la duración de la mucositis oral grave en
comparación con el placebo. Por lo tanto, la palifermina no debe utilizarse en combinación con un
régimen de acondicionamiento mielosupresor sólo con quimioterapia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Al ser un fármaco de base proteica, el riesgo de interacción de Kepivance con otros medicamentos es
bajo.

Los datos in-vitro e in-vivo sugieren que la palifermina se une tanto a heparinas de bajo peso
molecular como a heparinas no fraccionadas. En dos estudios en voluntarios sanos, la administración
conjunta de Kepivance y heparina se tradujo en una exposición sistémica a la palifermina unas 5
veces mayor, debido a su menor volumen de distribución. El efecto farmacodinámico de la
palifermina, medido por el cambio en la expresión del gen Ki67, tendió a ser menor cuando se
administraba con heparina, aunque la relevancia clínica de estos resultados no está clara. Sin
embargo, la administración de palifermina no modificó el efecto anticoagulante de la heparina en las
condiciones del ensayo (dosis única, régimen posológico subterapéutico). Debido a que se dispone de
datos limitados en pacientes, las heparinas se deben utilizar con precaución en aquellos pacientes que
reciban palifermina, y se les deben realizar las pruebas de coagulación necesarias para el control del
tratamiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre la utilización de Kepivance en mujeres embarazadas.
Estudios realizados en animales han evidenciado toxicidad reproductiva y del desarrollo (ver
sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el embrión o feto humano. Kepivance no debe
administrarse durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si Kepivance se excreta en la leche humana. Por lo tanto, Kepivance no debe
administrarse a mujeres en período de lactancia.

Fertilidad

En estudios con ratas no se han observado efectos adversos en los parámetros de
reproducción/fertilidad con dosis de hasta 100 microgramos/kg/día. Se observaron toxicidad sistémica
(signos clínicos y/o cambios en el peso corporal) y efectos adversos en los parámetros de fertilidad 5
masculina y femenina con dosis = 300 microgramos/kg/día (5 veces superiores que la dosis
recomendada para humanos).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad se basan en pacientes con neoplasias hematológicas incluidos en ensayos
clínicos aleatorizados y controlados con placebo, incluido un estudio de farmacocinética, y en la
experiencia posterior a la comercialización.

Las reacciones adversas al medicamento informadas con más frecuencia (detectadas en
1/10 pacientes) concuerdan con la acción farmacológica de Kepivance sobre la piel y el epitelio
bucal; p. ej., edema, incluido el edema periférico, y la hipertrofia de las estructuras bucales. Estas
reacciones revistieron una gravedad principalmente de leve a moderada y fueron reversibles. La
mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6 días aproximadamente contados a partir de la primera
de las 3 dosis diarias consecutivas de Kepivance, con una duración media de 5 días aproximadamente.
Las reacciones adversas de dolor y artralgia en pacientes tratados con Kepivance se correspondieron
con una menor analgesia opioide recibida por estos pacientes en comparación con los pacientes
tratados con placebo (ver Tabla 2). También se ha asociado la hipersensibilidad, incluidas reacciones
anafilácticas, a la palifermina.

Tabla 1. Reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Las frecuencias de las reacciones adversas incluidas a continuación se definen según la siguiente
convención: muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a 1/10), frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos
(SOC)
Frecuencia Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no
conocida:


Reacción anafiláctica/hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente
Frecuente
Disgeusia
Parestesia oral

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente


Frecuencia no
conocida
Hipertrofia de la mucosa bucal /
hipertrofia de las papilas de la lengua,
cambio de color de la boca/lengua
Trastornos de la lengua (ej.
enrojecimiento, bultos),
Edema de la lengua

Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo


Muy frecuente
Frecuente
Frecuencia no
conocida
Erupción, prurito y eritema
Hiperpigmentación de la piel
Síndrome de eritrodisestesia palmo-
plantar (disestesia eritema, edema en
plantas y palmas)

Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo

Trastornos del aparato reproductor y de
la mama
Muy frecuente


Frecuencia no
conocida
Artralgia


Edema vaginal y eritema vulvovaginal 6

Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración
Exploraciones complementarias

Muy frecuente
Frecuente
Frecuencia no
conocida

Muy frecuente
Edema, edema periférico, dolor y
pirexia
Hinchazón labial, edema palpebral
Edema de cara, edema de la boca


Amilasa y lipasa elevadas en sangre
1

1
Kepivance puede provocar el aumento de los niveles de lipasa y amilasa en algunos pacientes, con o
sin síntomas de dolor abdominal o de espalda. No se han notificado casos manifiestos de pancreatitis
en esta población de pacientes. El fraccionamiento de los niveles aumentados de amilasa reveló que el
incremento era predominantemente de origen salival.

La recuperación hematopoyética después de la infusión de CPSP fue similar en los pacientes tratados
con Kepivance y los que recibieron placebo, y no se observaron diferencias en la progresión de la
enfermedad o la supervivencia.
Se observó toxicidad limitante de la dosis en el 36 (5 de 14) de los pacientes que recibieron 6 dosis
de 80 microgramos/kg/día administradas por vía intravenosa a lo largo de un período de 2 semanas
(3 dosis antes y tres dosis después del tratamiento mielosupresor). Estos episodios concordaban con
los observados con la dosis recomendada pero, generalmente, revestían mayor gravedad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia con dosis de Kepivance superiores a 80 microgramos/kg/día administradas por
vía intravenosa a los pacientes a lo largo de un período de 2 semanas (3 dosis antes y 3 dosis después
del tratamiento mielosupresor).

Para consultar la información sobre la toxicidad limitante de la dosis, ver sección 4.8.
Se ha administrado por vía intravenosa una dosis única de 250 microgramos/kg a 8 voluntarios sanos
sin observar reacciones adversas severas o graves.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos, código
ATC: V03AF08.

Palifermina es una proteína de 140 aminoácidos con un peso molecular de 16,3 kD. Se diferencia del
KGF humano endógeno por la eliminación de los 23 primeros aminoácidos del extremo N-terminal
para mejorar la estabilidad de la proteína.

Mecanismo de acción

El KGF es una proteína que se une a receptores específicos en la superficie de las células epiteliales,
estimulando la proliferación, diferenciación y regulación al alza de mecanismos citoprotectores (p.ej.
inducción de enzimas antioxidantes). El KGF endógeno es un factor de crecimiento específico de las 7
células epiteliales producido por las células mesenquimales y se regula de forma natural al alza en
respuesta a lesiones del tejido epitelial.

Efectos farmacodinámicos

Se valoró en sujetos sanos la proliferación de células epiteliales mediante tinción inmunohistoquímica
para Ki67. Se observó un incremento al triple o más de la tinción Ki67 en 3 de 6 biopsias bucales
obtenidas de sujetos sanos que recibieron palifermina a una dosis de 40 microgramos/kg/día por vía
intravenosa durante 3 días, medida 24 horas después de la tercera dosis. Se observó, 48 horas después
de la administración, una proliferación de las células epiteliales dependiente de la dosis en sujetos
sanos que recibieron dosis intravenosas únicas de 120 a 250 microgramos/kg.

Eficacia clínica y seguridad

El programa clínico de palifermina en el marco del tratamiento mielotóxico complementario con
células madre hematopoyéticas incluyó a 650 pacientes con neoplasias hematológicas reclutados
en 3 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo y un estudio farmacocinético.

Se establecieron la eficacia y la seguridad de palifermina en un ensayo aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo en el que los pacientes recibieron tratamiento citotóxico a altas dosis
consistente en ICT fraccionada (dosis total: 12 Gy), etopósido a dosis alta (60 mg/kg) y
ciclofosfamida a dosis alta (100 mg/kg) seguidos de soporte de CMSP para el tratamiento de
neoplasias hematológicas (linfoma no hodgkiniano (LNH), enfermedad de Hodgkin, leucemia
mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide crónica (LMC),
leucemia linfocítica crónica (LLC) o mieloma múltiple). En este ensayo, 212 pacientes fueron
asignados de manera aleatoria para recibir palifermina o placebo. Palifermina se administró en forma
de inyección intravenosa diaria de 60 microgramos/kg durante 3 días consecutivos antes de iniciar el
tratamiento citotóxico y durante 3 días consecutivos después de la infusión de células madre de sangre
periférica.

El criterio de valoración principal del estudio fue el número de días durante los cuales los pacientes
experimentaron mucositis oral grave (grado 3/4 en la escala de la Organización Mundial de la Salud
(OMS)). Otros criterios de valoración estudiados incluyeron la incidencia, duración y gravedad de la
mucositis oral y la necesidad de analgesia opioide. No hubo evidencia de una demora en el tiempo
hasta la recuperación hematopoyética en los pacientes tratados con palifermina en comparación con
los pacientes tratados con placebo. Los resultados de la eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Mucositis oral y secuelas clínicas relacionadas - Ensayo de trasplante de células madre
hematopoyéticas

Placebo
n = 106
Palifermina
(60 microgramos/kg/día)
n = 106
Valor p
*

Mediana (percentil 25, 75) de días de
mucositis oral Grado 3/4 de la OMS
**

9 (6, 13) 3 (0, 6) 0,001
Incidencia de mucositis oral
Grado 3/4 de la OMS
98 63 0,001
Mediana (percentil 25, 75) de días de
mucositis oral Grado 3/4 de la OMS en
pacientes afectados
9 (6, 13)
(n = 104)
6 (3, 8)
(n = 67)

Incidencia de mucositis oral Grado 4 de
la OMS
62 20 0,001
Mediana (percentil 25, 75) de días de
mucositis oral Grado 2/3/4 de la OMS
14 (11, 19) 8 (4, 12) 0,001 8
Placebo
n = 106
Palifermina
(60 microgramos/kg/día)
n = 106
Valor p
*

Analgesia opioide para mucositis oral:
Mediana (percentil 25, 75) Días

11 (8, 14)

7 (1, 10)

0,001
Mediana (percentil 25, 75)
Dosis acumulativa
(equivalentes de mg de morfina)
535
(269, 1429)
212
(3, 558)
0,001
Incidencia de nutrición parenteral total
(NPT)
55 31 0,001
Incidencia de neutropenia febril 92 75 0,001
* Utilizando el test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por centro.
** Escala de mucositis oral de la OMS: grado 1 = dolor/eritema; grado 2 = eritema, úlceras,
puede ingerir alimentos sólidos; grado 3 = úlceras, sólo puede ingerir líquidos;
grado 4 = alimentación no posible.

En este ensayo clínico en fase 3, los pacientes tratados con palifermina demostraron beneficios
significativos en la frecuencia de dolor de boca y garganta referido por el paciente y su impacto sobre
las actividades de tragar, beber, comer y hablar. Estos resultados referidos por los pacientes estaban
estrechamente correlacionados con la graduación de la mucositis oral realizada por el médico
utilizando la escala de la OMS.

Se llevó a cabo un ensayo post-autorización doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para
evaluar la eficacia de palifermina administrada antes o antes y después de la quimioterapia (QT). El
ensayo incluía tres grupos de tratamiento y fue diseñado para comparar cada uno de los brazos de
tratamiento con palifermina (o bien antes o bien antes y después) frente al placebo.
En este ensayo (n = 281) los pacientes con mieloma múltiple recibieron régimen de
acondicionamiento con melfalan (200 mg/m
2
) antes del transplante de células madre autólogas
hematopoyéticas.

La incidencia de mucositis ulcerativa oral fue de 57,9 en el grupo placebo, de 68,7 en el grupo
antes/después de la QT y de 51,4 en el grupo antes de la QT. En ninguno de los dos regímenes de
dosificación se obtuvieron resultados estadísticamente significativos frente a placebo. La incidencia
de mucositis oral grave, (grados 3 y 4) en los 3 grupos - placebo, antes/después de la QT y antes de la
QT,- fue de 36,8, 38,3 y 23,9 respectivamente, sin que se alcanzara significación estadística. Se
notificaron reacciones adversas en relación con infecciones durante el tratamiento en
un 24,6, 49,5 y 46,8 para los grupos de placebo, antes/después de la QT y antes de la QT,
respectivamente.

Los efectos cataratogénicos de la palifermina no se pueden excluir según los resultados de los
exámenes oftalmológicos en un subconjunto de pacientes (n = 66; 14 en el grupo de placebo, 52 en el
grupo de palifermina) a los que se realizó un seguimiento de 12 meses tras la fase aguda del estudio
de post- aprobación anterior. Para el criterio principal de valoración, que era la incidencia del
desarrollo o la progresión de cataratas a los 12 meses (definido como un aumento del = 0,3 en la
puntuación LOCS III), una proporción mayor de pacientes experimentaron un desarrollo de cataratas
en el grupo de palifermina en comparación con el grupo de placebo (28,6 del grupo de placebo
frente al 48,1 del grupo de palifermina). Esta diferencia no era significativa estadísticamente. La
agudeza visual no se vio afectada a los 6 o 12 meses en ningún grupo de tratamiento. Hubo un
desequilibrio en la distribución de edades, con pacientes de mayor edad ( 65 años) en el grupo de
palifermina.

Población pediátrica

Se realizó un estudio de fase 1 con escalada de dosis en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad,
en el cual se aleatorizó a un total de 27 participantes con leucemia a recibir 40, 60 u 80
microgramos/kg/día de palifermina durante 3 días antes y después del trasplante de células madre 9
hematopoyéticas (HSCT). El régimen de acondicionamiento consistió en irradiación corporal total
(TBI), etopósido y ciclofosfamida. La incidencia de mucositis oral grave fue más baja en los pacientes
que recibieron 80 microgramos/kg/día, pero no afectó a la incidencia de casos agudos de enfermedad
del injerto contra el huésped (GVHD). Aunque la palifermina fue segura a todas las dosis probadas, la
incidencia de reacciones cutáneas aumentó con la dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de palifermina en voluntarios sanos y pacientes con neoplasias
hematológicas. Tras dosis intravenosas únicas de 20 a 250 microgramos/kg (voluntarios sanos)
y 60 microgramos/kg (pacientes oncológicos), palifermina presentó una distribución extravascular
rápida. En pacientes con neoplasias hematológicas, el V
ss
medio era de 5 l/kg y el aclaramiento medio
alrededor de 1300 ml/hora/kg con una semivida terminal media de aproximadamente 4,5 horas. Se
observó una farmacocinética aproximadamente lineal con la dosis en voluntarios sanos después de la
administración de una dosis única de hasta 250 microgramos/kg. No se produjo acumulación de
palifermina después de 3 dosis diarias consecutivas de 20 y 40 microgramos/kg (voluntarios sanos)
o 60 microgramos/kg (pacientes adultos) o 40 a 80 microgramos/kg (pacientes pediátricos). La
variabilidad entre sujetos es alta, con un CV de cerca del 50 para CL y 60 para V
ss
.

No se observaron diferencias de género en la farmacocinética de palifermina. La farmacocinética de
palifermina no fue influenciada por insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de
creatinina 30-80 ml/min). En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina
30 ml/min), el aclaramiento disminuyó un 22 (n = 5). En pacientes con alteración renal crónica
terminal (requiriendo diálisis), el aclaramiento de palifermina disminuyó un 10 (n = 6). No se ha
valorado el perfil farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de dosis única, el aclaramiento de palifermina fue aproximadamente un 30 inferior en
8 voluntarios sanos de 66 a 73 años, tras la administración de 90 microgramos/kg, que en sujetos más
jóvenes (= 65 años) tras la administración de 180 microgramos/kg. Basándose en estos datos
limitados, no se pueden hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis.

Población pediátrica

En un estudio de dosis múltiples con pacientes pediátricos (1 a 16 años) que recibieron 40, 60 u
80 microgramos/kg/día durante 3 días antes y después del HSCT, no se constataron efectos de la edad
sobre la farmacocinética de palifermina, aunque se observó una gran variabilidad en los parámetros
calculados. La exposición sistémica no pareció incrementarse con la dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los hallazgos más destacados en los estudios toxicológicos realizados con ratas y monos
generalmente eran atribuibles a la actividad farmacológica de palifermina, concretamente, la
proliferación de tejidos epiteliales.

En estudios de toxicidad reproductiva general/de la fertilidad realizados con ratas, el tratamiento con
palifermina se asoció a toxicidad sistémica (signos clínicos y/o cambios en el peso corporal) y efectos
adversos en los parámetros de reproducción/fertilidad de los animales macho y hembra con dosis de
= 300 microgramos/kg/día. No se observaron efectos adversos sobre los parámetros de
reproducción/fertilidad con dosis de hasta 100 microgramos/kg/día. Estas dosis de nivel sin efecto
adverso observado (NOAEL) se asociaron a exposiciones sistémicas hasta 2,5 veces superiores a la
exposición clínica prevista.

En estudios de toxicidad de desarrollo embriofetal realizados con ratas y conejos, el tratamiento con
palifermina se asoció a toxicidad de desarrollo (aumento de las pérdidas postimplantación, reducción
del tamaño de la camada y/o reducción del peso fetal) con dosis de 500 y 150 microgramos/kg/día, 10
respectivamente. El tratamiento con estas dosis también se asoció a efectos maternos (signos clínicos
y/o cambios en el peso corporal/consumo de alimento), lo que sugiere la ausencia de una toxicidad
selectiva del desarrollo de palifermina en las dos especies. No se observaron efectos adversos sobre el
desarrollo con ratas y conejos a dosis de hasta 300 y 60 microgramos/kg/día, respectivamente. Estas
dosis NOAEL se asociaron a exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) hasta 9,7 y 2,1 veces,
respectivamente, superiores a la exposición clínica prevista. No se ha estudiado el desarrollo peri- y
postnatal.

Palifermina es un factor de crecimiento que estimula principalmente las células epiteliales a través del
receptor de KGF. Las neoplasias hematológicas no expresan el receptor de KGF. Sin embargo, los
pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia presentan un riesgo superior de desarrollar
tumores secundarios, algunos de los cuales pueden expresar receptores de KGF y, teóricamente, ser
estimulados por ligandos de receptores de KGF. En un estudio en el que se evaluaba el potencial
carcinogénico en ratones transgénicos rasH2, no se observó un aumento de la incidencia de lesiones
neoplásicas relacionadas con el tratamiento.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-Histidina
Manitol
Sacarosa
Polisorbato 20
Ácido clorhídrico diluido

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros .

Si se utiliza heparina para mantener una vía intravenosa, debe utilizarse una solución de cloruro
sódico para aclarar la vía antes y después de la administración de Kepivance, ya que se ha demostrado
que palifermina se une a la heparina in vitro.

6.3 Periodo de validez

6 años.

Después de la reconstitución: 24 horas a 2 °C – 8 °C, protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6,25 mg de polvo en un vial (vidrio Tipo I) con tapón de goma, precinto de aluminio y cápsula de
plástico tipo “flip-off”.

Caja con 6 viales.
11
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Kepivance es un producto estéril sin conservantes de un solo uso.

Kepivance debe reconstituirse con 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables. El diluyente debe
inyectarse lentamente en el vial de Kepivance. El contenido debe removerse suavemente durante la
disolución. No agitar vigorosamente el vial.

Generalmente, Kepivance se disuelve en menos de 5 minutos. La solución debe inspeccionarse
visualmente para descartar la decoloración o la presencia de partículas antes de la administración.
Kepivance no debe administrarse si se observa decoloración o partículas.

Antes de inyectarlo‚ puede dejarse que Kepivance alcance la temperatura ambiente durante un
máximo de 1 hora, protegido de la luz. Kepivance debe desecharse si se deja a temperatura ambiente
durante más de 1 hora.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Estocolmo
Suecia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/314/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Octubre 2005
Fecha de la última renovación: 23 de Septiembre 2010


10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/ 12


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
BIOLÓGICO(S) Y FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACION SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO 13
A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y
FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del(de los) principio(s) activo(s) biológico(s)

Amgen Inc
5550 Airport Boulevard
Boulder, Colorado 80301
USA

Amgen Inc
4000 Nelson Road
Longmont, Colorado 80503
USA

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Estocolmo
Suecia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACION
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, 14
o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización
de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente. 15


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 16


A. ETIQUETADO 17

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kepivance 6,25 mg polvo para solución inyectable
Palifermina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 6,25 mg de palifermina.
Kevipance reconstituido contiene 5 mg/ml de palifermina.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

L-Histidina, manitol, sacarosa, polisorbato 20 y ácido clorhídrico diluido


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

6 viales que contienen polvo para solución inyectable


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Para administración intravenosa


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

18
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Una vez reconstituido, conservar en nevera y utilizar dentro de las 24 horas siguientes.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Estocolmo
Suecia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/314/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

19
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Kepivance 6,25 mg polvo para inyección
Palifermina
IV


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

6,25 mg


6. OTROS
20


B. PROSPECTO 21
Prospecto: información para el usuario

Kepivance 6,25 mg polvo para solución inyectable
Palifermina


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto
1. Qué es Kepivance y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Kepivance
3. Cómo usar Kepivance
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Kepivance
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Kepivance y para qué se utiliza

Kepivance contiene el principio activo palifermina, que es una proteína producida mediante
biotecnología en una bacteria llamada Escherichia coli. Palifermina estimula el crecimiento de células
específicas llamadas células epiteliales que forman el tejido que recubre la boca y tracto digestivo,
además de otros tejidos como la piel. Palifermina actúa del mismo modo que el factor de crecimiento
queratinocítico (KGF), que es sintetizado de forma natural por el organismo en cantidades pequeñas.

Kevipance se usa para tratar la mucositis oral (dolor, sequedad e inflamación de la boca) que se da
como efecto adverso de los tratamientos de la leucemia.

Para tratar la leucemia puede que esté recibiendo quimioterapia, radioterapia y transplante de células
madre hematopoyéticas autólogas (células de su propia sangre que producen células sanguíneas). Uno
de los efectos adversos de este tratamiento es la mucositis oral. Kevipance se usa para reducir la
frecuencia, duración y gravedad de los síntomas de la mucositis oral.

Kepivance sólo debe utilizarse en adultos mayores de 18 años.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Kepivance

No use Kepivance:
- si es alérgico a la palifermina‚ proteínas derivadas de Escherichia coli o a cualquiera de los
demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Niños y adolescentes
No se recomienda la administración de Kepivance a niños y adolescentes (de 0 a 18 años).

Uso de Kepivance con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar cualquier otro medicamento. Kepivance puede interactuar con un medicamento llamado
heparina. Informe a su médico si recibe o ha recibido heparina recientemente.

Embarazo y lactancia 22
Kepivance no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. Es importante informar a su médico si:
- está embarazada;
- cree que puede estar embarazada, o
- planea ser madre.

No tome Kepivance si está embarazada a no ser que sea estrictamente necesario.

Se desconoce si Kepivance está presente en la leche humana. No utilice Kepivance si se encuentra en
período de lactancia.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.


3. Cómo usar Kepivance

Kevipance le será administrado por un médico o enfermero experto en la aplicación de tratamientos
contra el cáncer.

La dosis recomendada es de 60 microgramos por kilogramo de peso corporal al día. Esta dosis se
administra en forma de inyección intravenosa (en una vena).

Cuándo se administrará Kevipance
Kevipance se administrará durante tres días seguidos antes de la quimioterapia y/o radioterapia y
durante tres días seguidos después de la quimioterapia y/o radioterapia, lo que da un total de seis
dosis.

La última de las tres dosis administradas antes de la quimioterapia/radioterapia se debe administrar
como mínimo de 24 a 48 horas antes de que empiece la quimioterapia/radioterapia. La primera de las
tres dosis administradas después de la quimioterapia/radioterapia se debe administrar pasados más de
cuatro días después de la última dosis de Kepivance.

Para obtener información acerca de la preparación y administración de Kepivance, consulte la
información destinada a los profesionales del sector sanitario al final de este prospecto.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Kepivance puede producir efectos adversos, aunque no todas
las personas los sufran.

Los efectos adversos muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes) son:
• erupción cutánea, picazón y enrojecimiento (prurito y eritema);
• engrosamiento de la boca o la lengua;
• cambio de color de la boca o la lengua;
• hinchazón generalizada (edema);
• hinchazón en manos, tobillos o pies;
• dolor;
• fiebre;
• dolor en articulaciones (artralgia); y
• gusto alterado.
• aumento de los niveles de lipasa y amilasa (enzimas digestivas) en la sangre (que no necesitan
tratamiento y suele normalizarse después de interrumpir el tratamiento con Kepivance).

Los efectos adversos frecuentes (afectan a hasta 1 de cada 10 pacientes) son:
• hormigueo en la boca 23
• oscurecimiento de alguna zona de la piel (hiperpigmentación)
• hinchazón del párpado
• hinchazón labial

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
• enrojecimiento, bultos o hinchazón de la lengua;
• hinchazón (edema) de la cara o boca;
• hinchazón o enrojecimiento de la vagina
• reacción cutánea en pies y manos (hormigueo en las palmas de las manos o las plantas de los
pies, entumecimiento, dolor, hinchazón o enrojecimiento)
• reacciones alérgicas.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se trata
de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Kepivance

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en la
etiqueta del vial, después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (2 °C – 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Kepivance
- El principio activo es palifermina. Cada vial contiene 6,25 mg de palifermina.
- Los demás componentes son manitol, sacarosa, l-histidina, polisorbato 20 y ácido clorhídrico
diluido.

Aspecto del producto y contenido del envase
Kepivance se presenta en forma de polvo blanco en viales. Cada caja contiene 6 viales.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Estocolmo
Suecia

Fecha de la última revisión de este prospecto:

24
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

Kepivance es un producto estéril sin conservantes de un solo uso.

Kepivance debe reconstituirse con 1,2 ml de agua para inyectables. El diluyente debe inyectarse
lentamente en el vial de Kepivance. El contenido debe removerse suavemente durante la disolución.
No agitar vigorosamente el vial.

Generalmente, Kepivance se disuelve en menos de 5 minutos. La solución debe inspeccionarse
visualmente para descartar la decoloración o la presencia de partículas antes de la administración.
Kepivance no debe administrarse si se observa decoloración o partículas.

Antes de inyectarlo‚ puede dejarse que Kepivance alcance la temperatura ambiente durante un
máximo de 1 hora, protegido de la luz. Kepivance se debe desechar si se deja a temperatura ambiente
durante más de 1 hora.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.