Prospecto e instrucciones de MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres, compuesto por los principios activos TACROLIMUS MONOHIDRATO.

1. ¿Qué es MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres?
2. ¿Para qué sirve MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres?
3. ¿Cómo se toma MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres

Nº Registro: 9523002
Descripción clinica: Tacrolimus 1 mg solución/suspensión oral 50 sobres
Descripción dosis medicamento: 1 mg
Forma farmacéutica: GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL
Tipo de envase: Sobre
Contenido: 50 sobres
Principios activos: TACROLIMUS MONOHIDRATO
Excipientes: LACTOSA MONOHIDRATO, CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 22-06-2011
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 30-07-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 30-07-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 30-07-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/09523002/09523002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/09523002/09523002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V.
Dirección: Elisabethhof, 19
CP: NL-2353
Localidad: Leiderdorp
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ASTELLAS PHARMA, S.A.
Dirección: Paseo del Club Deportivo, 1 Bloque 14
CP: 28223
Localidad: Pozuelo de Alarcón (Madrid)
CIF:

Prospecto e instrucciones de MODIGRAF 1 mg GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL, 50 sobres

ANEXO I

FICHA TÉCNICA Ó RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensión oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:
Cada sobre contiene 99,4 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para suspensión oral.
Gránulos blancos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y pediátricos de aloinjertos renales,
hepáticos o de corazón.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos
inmunosupresores en pacientes adultos y pediátricos.

4.2 Posología y forma de administración

Sólo un médico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con
trasplantes, puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores.
Modigraf es una formulación en gránulos de tacrolimus para su administración dos veces al día. El
tratamiento con Modigraf requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente
cualificado y equipado.

Posología
Las dosis iniciales recomendadas indicadas más adelante tienen fines orientativos. Modigraf se
administra habitualmente en combinación con otros agentes inmunosupresores en el periodo
postoperatorio inicial. La dosis puede variar dependiendo del régimen inmunosupresor elegido. La
dosis de Modigraf debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de
cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver más
adelante en “Monitorización terapéutica del medicamento”). En caso de que se observen síntomas
clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor.

Se recomienda realizar una monitorización de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en
las primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposición adecuada al fármaco en el periodo
post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los
ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios días antes de alcanzar el estado
estacionario (ver más adelante en “Monitorización terapéutica del medicamento” y sección 5.2).

No debe cambiarse Modigraf por las cápsulas de liberación prolongada (Advagraf ) puesto que no se
puede excluir una diferencia clínicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos
formulaciones. En general, un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las

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formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o de liberación prolongada es peligroso. Esto
puede conducir a un rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de reacciones adversas,
incluyendo una baja o elevada inmunosupresión, debido a importantes diferencias clínicas en la
exposición sistémica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de
tacrolimus con la posología correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la
formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver
secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a cualquier formulación alternativa debe realizarse una
monitorización del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la
exposición sistémica a tacrolimus.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de riñón
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,20–0,30 mg/kg/día administrada,
dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de
las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía.
Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de la situación clínica del paciente,
debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,05–0,10 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado
para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Pacientes pediátricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y
por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral, debe administrarse una
dosis intravenosa inicial de 0,075–0,100 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución
para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada
en tacrolimus. Cambios en el estado del paciente después del trasplante puede afectar a la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de hígado
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,10–0,20 mg/kg/día administrado dividido en 2
dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse aproximadamente 12
horas después de que haya finalizado la cirugía.
Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de la situación clínica del paciente,
debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01–0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado
para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Pacientes pediátricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y
por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral, debe administrarse una
dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para
perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en
tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar a la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazón
Adultos
Modigraf puede usarse con inducción con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento
con tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clínicamente estables sin inducción con anticuerpos.

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Tras el tratamiento de inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una
dosis de 0,075 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración
debe iniciarse en los 5 días siguientes a la finalización de la cirugía, tan pronto como la situación
clínica del paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de
la situación clínica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/día
(con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.
Se publicó una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas
post-trasplante. Esta estrategia se reservó para pacientes sin disfunción orgánica (p. ej., disfunción
renal). En este caso, se usó una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al día en combinación con
micofenolato de mofetilo y corticosteroides, o en combinación con sirolimus y corticoesteroides.

Pacientes pediátricos
Tacrolimus se ha utilizado con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de corazón en pacientes
pediátricos.
En los pacientes sin inducción con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por vía
intravenosa, la dosis inicial recomendada es de 0,03–0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml
concentrado para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas dirigida a conseguir
concentraciones de tacrolimus en sangre total de 15 a 25 ng/ml. Los pacientes deben cambiarse a
tratamiento oral tan pronto como sea clínicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe
ser de 0,30 mg/kg/día empezando de 8 a 12 horas después de interrumpir el tratamiento intravenoso.
Tras el tratamiento de inducción con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis
inicial recomendada es de 0,10–0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la
noche).

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejoría en el
estado del paciente después del trasplante puede afectar a la farmacocinética de tacrolimus y hacer
necesarios posteriores ajustes de dosis.

Conversión entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf
En individuos sanos, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente
un 18 superior que para Prograf cápsulas cuando se administraba como dosis únicas. No se dispone
de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o
Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con
Modigraf granulado que requieren el cambio a Prograf cápsulas, deben cambiarse en una relación 1:1
mg:mg de dosis diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber
redondearse al alza a la cantidad más próxima posible, administrándose la dosis más alta por la
mañana y la menor por la noche.

De forma similar, para la conversión de pacientes de Prograf cápsulas a Modigraf granulado, la dosis
diaria total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es
posible la conversión a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la
baja a la dosis diaria total más próxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.
La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible
utilizar dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis más alta por la mañana y la dosis más baja
por la noche. No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.

Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cápsulas administrada como 1 mg por la mañana y 0,5 mg por la
noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la
mañana y 0,6 mg por la noche.

Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversión y en la primera semana tras la
misma. Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposición
sistémica similar.


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Conversión de ciclosporina a tacrolimus
Se debe tener precaución cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a
otro basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administración combinada de
ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse después de evaluar las
concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Cuando los niveles de
ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administración. En la práctica, el tratamiento
con tacrolimus se inicia 12-24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La
monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a
que puede afectarse la eliminación de ciclosporina.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento
suplementario con corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales.
Si se observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver sección 4.8),
puede ser necesario reducir la dosis de Modigraf.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después del trasplante de riñón o hígado: pacientes adultos y
pediátricos
En la conversión de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al día, el tratamiento debe
comenzar con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después del tratamiento del trasplante corazón: pacientes
adultos y pediátricos
En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,15 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche).
En pacientes pediátricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,20-0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche).

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de otros aloinjertos
Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos
limitados de ensayos clínicos prospectivos con la formulación Prograf. Prograf se ha utilizado en
pacientes con trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, en pacientes con
trasplante pancreático a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en el trasplante intestinal a una dosis
oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Monitorización terapéutica del medicamento
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente
individualmente con la ayuda de la monitorización de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.

Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para
determinar la concentración de tacrolimus en sangre total. La comparación de las concentraciones que
se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe
evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica
clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con métodos de inmunoensayo. La relación
entre los niveles valle de tacrolimus (C
12
) y la exposición sistémica (AUC
0-12
) es similar entre las 2
formulaciones, Modigraf granulado y Prograf cápsulas.

Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los
niveles valle de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas después de la
administración de Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la
monitorización frecuente del nivel valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una
monitorización periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben
controlarse al menos dos veces por semana durante el periodo post-trasplante inicial y, a continuación,
periódicamente durante el tratamiento de mantenimiento. También deben controlarse estrechamente
los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen signos clínicos de toxicidad o rechazo
agudo, tras la conversión de Modigraf granulado a Prograf cápsulas, después de ajustes de dosis,
cambios en el tratamiento inmunosupresor o administración simultánea de sustancias que pueden

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alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver sección 4.5). La frecuencia del control de
los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Debido a que tacrolimus es una
sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden tardar
varios días en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver sección 5.2).

Los datos de los ensayos clínicos indican que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con
éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario
tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la práctica
clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con
trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el
periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe
intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con trasplante
hepático, renal y cardiaco.

Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para
mantener los niveles valle en sangre dentro de los límites recomendados.

Insuficiencia renal
La función renal no afecta a la farmacocinética de tacrolimus (ver sección 5.2), por lo que no es
necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se
recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la
concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la
producción de orina).

Raza
Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles
valle similares en comparación con los pacientes de raza caucásica.

Sexo
No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar
niveles valle similares.

Pacientes pediátricos
En general, los pacientes pediátricos requieren dosis 1½-2 veces mayores que en los adultos para
conseguir niveles sanguíneos similares.

Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en
los pacientes de edad avanzada.

Método de administración
Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la
mañana y por la noche).

El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por vía oral. Si es necesario, la administración de
tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensión en agua,
a través de una sonda nasogástrica.

Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos 1 hora antes ó
2-3 horas después de la ingesta de alimentos, para obtener la máxima absorción (ver sección 5.2).

La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el número mínimo posible de
sobres. Utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una
suspensión (hasta un máximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No usar material
que contenga PVC (ver sección 6.2). Se añade el granulado al agua y se agita. No se aconseja usar

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ningún líquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensión se puede tomar con una jeringa o el
paciente la puede tragar directamente. El sabor es dulce debido a la lactosa. A continuación, se
enjuaga la taza una vez con la misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensión debe
administrarse inmediatamente tras su preparación.

En pacientes incapaces de tomar medicamentos por vía oral durante el periodo inmediato post-
trasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía intravenosa (ver ficha técnica de
Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión) a una dosis de aproximadamente 1/5 de la
dosis oral recomendada para esa indicación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes incluidos en sección 6.1.
Hipersensibilidad a otros macrólidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a
partir de Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clínicamente
relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicación
incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de
tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada. Esto ha conducido a reacciones
adversas graves, incluyendo rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser
consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a tacrolimus. Se debe mantener a
los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente;
solamente deben producirse modificaciones de las formulaciones o de la posología bajo una estrecha
supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros de
manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucosa en sangre
en ayunas, niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal,
parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En caso de
que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste del régimen
inmunosupresor.

Los niveles de tacrolimus en sangre deberían monitorizarse cuando se combine con sustancias con
potencial para interaccionar (ver sección 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como
telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina)
o inductores de CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis
para mantener una exposición similar a tacrolimus.

Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de
San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminución
tanto de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus como del efecto clínico de tacrolimus (ver
sección 4.5).

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución
cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones
4.2 y 4.5).

Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección
4.5).

La combinación de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad
o neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver sección 4.5).

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Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas
pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales
Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la
perforación gastrointestinal es un evento médico importante que puede ser potencialmente mortal o una
condición grave, se deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente después de que ocurran
sospechas de síntomas o signos.

Debido a que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los
episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de tacrolimus
durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos
Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum,
notificados como miocardiopatías. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron
principalmente con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho más elevadas que los niveles
máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas
condiciones clínicas incluyen patología cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensión,
disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Por tanto, los pacientes de
alto riesgo, especialmente los niños pequeños y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor
importante deben ser controlados, utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes
y después del trasplante (por ejemplo inicialmente, a los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses).
En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de Modigraf o el
cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y
puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con
factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con historia clínica personal o
familiar de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y
desequilibrios electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se
sospecha el Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o prolongación del intervalo QT adquirido
o pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce desequilibrios
electrolíticos o que se sabe que aumenta la exposición a tacrolimus (ver sección 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias
Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas
asociadas al virus Epstein-Barr (VEB) (ver sección 4.8). Cuando se administra de forma concomitante
una combinación de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocíticos (por ej. basiliximab,
daclizumab), aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito
que los pacientes negativos al VEB-VCA (Antígeno de la cápside viral) presentan un mayor riesgo de
desarrollar alteraciones linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse
la serología VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con Modigraf. Durante el tratamiento se
recomienda una monitorización cuidadosa con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede
persistir durante meses, y no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es
desconocido (ver sección 4.8).

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas
de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora
adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.

Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido Modigraf, presentan un
mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias). Entre
estas condiciones se encuentran la nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal
progresiva (LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada

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carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que
los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que
presenten una función renal deteriorada o síntomas neurológicos.

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía
posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan síntomas que indican
PRES, como dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones ó alteraciones visuales, se
debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja
un control adecuado de la presión sanguínea y de las convulsiones, y la suspensión inmediata del
tacrolimus sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las
medidas apropiadas.

Aplasia Eritrocitaria Pura
En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En
todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infección parvovirus B19,
enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.

Poblaciones especiales
Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucásica y en pacientes con elevado riesgo
inmunológico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, PRA).

En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver
sección 4.2).

Excipientes
Modigraf granulado contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deberían tomar
este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza a través del CYP3A4 hepático. También existe
evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso
concomitante de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo
de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguíneo.

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguíneos de tacrolimus, así
como la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas,
cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de
CYP3A4 o influir de alguna manera en los niveles en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de
forma apropiada la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar a tacrolimus (ver
secciones 4.2 y 4.4).

Inhibidores potenciales de CYP3A4 que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en
sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguíneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol,
itraconazol y voriconazol, el antibiótico macrólido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH
(por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo,
telaprevir, boceprevir). El uso concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de
tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.
Estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos es principalmente
un resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del
metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.
Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino,
nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.

10
Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de
tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína,
miconazol, midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguíneo de tacrolimus, y por lo tanto debe
evitarse.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por
CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.

Otras interacciones potenciales que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles
interacciones con otros medicamentos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (por
ejemplo, AINEs, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).
Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposición sistémica de tacrolimus incluye
agentes procinéticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidróxido de magnesio-
aluminio.

Inductores potenciales de CYP3A4 que conducen a una disminución de los niveles de tacrolimus en
sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguíneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína o Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.
También se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital. Se ha
demostrado que las dosis de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguíneos de
tacrolimus.

Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo
agudo pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con
medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar al
metabolismo de dichos medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus.
Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se
recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra
tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides
conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando
se decidan los métodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos
clínicos sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la
administración concomitante de tacrolimus. Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede
disminuir potencialmente el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Otras interacciones que conducen a efectos clínicos perjudiciales
El uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotóxicos o neurotóxicos
puede elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa,
vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la administración de anfotericina B e
ibuprofeno junto con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la
hiperkalemia previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (por
eje., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4).

11

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas
pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
vivas atenuadas (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles
limitados acerca de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento
del riesgo de reacciones adversas a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con
otros fármacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos. A fecha
de hoy, no se dispone de datos epidemiológicos pertinentes adicionales. El tratamiento en mujeres
embarazadas puede ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa más segura y cuando los
beneficios justifiquen el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición in utero, se recomienda
monitorizar acontecimientos adversos potenciales de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los
efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro ( 37 semanas) (incidencia en 66 de 123
nacimientos, i.e. 53,7; sin embargo, los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos al
nacer tenían un peso normal para su tiempo de gestación) así como de hiperkalemia en el recién
nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir 7,2), que sin embargo se normaliza de forma
espontánea.
En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la
madre (ver sección 5.3). Tacrolimus afecta a la fertilidad en ratas macho (ver sección 5.3).

Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible
descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben dar el pecho a sus
hijos mientras estén bajo tratamiento con tacrolimus.

Fertilidad
Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor
número de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede potenciarse si se
ingiere alcohol junto con tacrolimus.

No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus (Modigraf) sobre la capacidad para conducir
y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con
frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto
de otros medicamentos.

Las reacciones adversas comunicadas mas frecuentemente (afectan a 10 de los pacientes) son
temblor, insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, infecciones, hipertensión
e insomnio.

La frecuencia, de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes
(= 1/100 a 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100); raras (= 1/10.000 a 1/1.000); muy raras
( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las
reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.


12
Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con
tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas,
protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse
infecciones generalizadas y localizadas. Se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así
como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes
tratados con inmunosupresores, incluido Modigraf.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han
notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados
con VEB y neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis de hematíes anormal,
leucocitosis
poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, análisis de coagulación y
hemorragia anormales
raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia
frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica

Trastornos del sistema inmunológico
Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver
sección 4.4).

Trastornos endocrinos
raras: hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
muy frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperkalemia
frecuentes: anorexia, acidosis metabólica, otras anomalías electrolíticas, hiponatremia,
sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia,
hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipofosfatemia
poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia

Trastornos psiquiátricos
muy frecuentes: insomnio
frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones,
alteraciones mentales, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas
poco frecuentes: alteraciones psicóticas

Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes: dolor de cabeza, temblor
frecuentes: alteraciones del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia,
neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la
escritura
poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes
cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parálisis y
paresia, amnesia
raras: hipertonía
muy raras: miastenia

Trastornos oculares
frecuentes: alteraciones oculares, visión borrosa, fotofobia
poco frecuentes: cataratas
raras: ceguera

13

Trastornos del oído y del laberinto
frecuentes: tinnitus
poco frecuentes: hipoacusia
raras: sordera neurosensorial
muy raras: dificultad de audición

Trastornos cardiacos
frecuentes: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia
poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias
supraventriculares, cardiomiopatías, ECG anormal, hipertrofia ventricular,
palpitaciones, frecuencia cardiaca y pulso anormales
raras: derrame pericárdico
muy raras: ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado,
Torsades de Pointes

Trastornos vasculares
muy frecuentes: hipertensión
frecuentes: sucesos tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares hipotensoras,
hemorragias, alteraciones vasculares periféricas
poco frecuentes: trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
frecuentes: alteraciones del parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, resfriado,
faringitis, congestión nasal e inflamaciones
poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma
raras: síndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes: diarrea, náusea
frecuentes: signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolores gastrointestinales y
abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias
gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis
y úlceras, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, hinchazón y distensión,
diarrea
poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, peritonitis, aumento de amilasa sanguínea, íleo
paralítico, enfermedad del reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado
gástrico
raras: pseudoquiste pancreático, subileus

Trastornos hepatobiliares
muy frecuentes: alteración de las pruebas de función hepática
frecuentes: estenosis del conducto biliar, daño hepatocelular y hepatitis, colestasis e
ictericia
raras: enfermedad hepática venooclusiva, trombosis arterial hepática
muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuentes: rash, prurito, alopecia, acné, aumento de la sudoración
poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad
raras: necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muy raras: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuentes: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades
poco frecuentes: alteraciones de las articulaciones


14
Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes: insuficiencia renal
frecuentes: fallo renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal,
alteraciones urinarias, oliguria, síntomas de la vejiga y de la uretra
poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria
muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes: alteraciones febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteración de la
percepción de la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en
sangre, aumento de peso
poco frecuentes: disminución de peso, enfermedad semejante a la gripe, aumento de la lactato
deshidrogenasa sanguínea, nerviosismo, sentirse raro, fallo multiorgánico,
sensación de presión en el pecho, intolerancia a la temperatura
raras: caída, úlcera, opresión del pecho, disminución de la movilidad, sed
muy raras: incremento del tejido graso

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
frecuentes: disfunción primaria del injerto

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de
sobredosis accidental con tacrolimus; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y
vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico en
sangre, de creatinina en suero y de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No existe un antídoto específico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben
implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y
los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en
plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las
concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso
de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína
citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo
FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto
produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo
que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas.

15
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos
tanto in vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales
responsables del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la proliferación
de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como
las interleucinas 2, 3 y ?-interferón) y la expresión del receptor de la interleucina-2.

Eficacia clínica y seguridad de tacrolimus administrado dos veces al día en trasplantes primarios de
órganos
En estudios prospectivos publicados se investigó tacrolimus oral (administrado como Prograf
cápsulas) como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después del trasplante de
pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante
intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrolimus oral en estos estudios publicados parecía ser
similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus como tratamiento primario
en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los
estudios más extensos en cada indicación.

Trasplante de pulmón
El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se aleatorizaron
en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inició en perfusión intravenosa
continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a
0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes
tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5 comparado con 22,6) y
una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86 comparado
con 8,57), en el primer año después del trasplante. La supervivencia de pacientes a un año fue de
80,8 en el grupo de tacrolimus y 83 en el grupo de ciclosporina.

Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes
en el grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como una perfusión intravenosa continua en una
dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/kg/día con
ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/ml.
La supervivencia de pacientes a 1 año fue del 83 en el grupo de tacrolimus y del 71 en el grupo de
ciclosporina; las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76 y 66, respectivamente. Los episodios
de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus
(0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció
en el 21,7 de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0 de los pacientes en el
grupo de ciclosporina (p = 0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con
ciclosporina (n = 13) requirió un cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con
tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).

En otro estudio realizado en 2 centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24
pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como perfusión intravenosa
continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a
0,3 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo
de 12 a 15 ng/ml. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1 en el grupo de tacrolimus
comparado con 79,2 en el grupo de ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron
superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7 comparado con 45,8) y en 1 año después del
trasplante pulmonar (50 comparado con 33,3).
Los 3 estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron
numéricamente inferiores con tacrolimus en los 3 estudios, y uno de los estudios notificó una
incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.

Trasplante de páncreas
Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas
simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral
inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta
concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ml

16
después del Mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con
tacrolimus: 91,3 comparado con 74,5 con ciclosporina (p0,0005), mientras que la supervivencia
del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de
ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un
tratamiento alternativo.

Trasplante intestinal
La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus oral como tratamiento
de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155
pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y
prednisona fue del 75 en 1 año, 54 en 5 años y 42 en 10 años. En los primeros años la dosis oral
inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la
experiencia a lo largo de 11 años. Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz
de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario
del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con
concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ml, y más recientemente la irradiación
del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del
tiempo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido.
Modigraf granulado es una formulación de liberación inmediata de tacrolimus para su administración
dos veces al día. Tras la administración oral de Modigraf granulado, las concentraciones máximas
(C
máx
) de tacrolimus en sangre se alcanzan como promedio en aproximadamente 2 a 2,5 horas.
La absorción de tacrolimus es variable. Los resultados de un estudio de bioequivalencia de dosis única
con voluntarios adultos sanos mostraron que Modigraf granulado era aproximadamente un 20 más
biodisponible que Prograf cápsulas. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la
formulación Prograf cápsulas) está en el intervalo de 20 – 25 (intervalo individual en pacientes
adultos, 6 – 43; en pacientes pediátricos con trasplante de riñón, 3 – 77). La biodisponibilidad oral
de tacrolimus se redujo cuando se administró después de una comida.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorción de tacrolimus, y en consecuencia, el tratamiento
con Modigraf granulado puede iniciarse por vía oral.
En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse de forma continua durante un periodo prolongado,
produciendo un perfil de absorción relativamente plano.

La tasa y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de ayunas. La presencia de
alimento reduce tanto la tasa como el grado de absorción de tacrolimus, observándose el efecto más
pronunciado después de una comida con alto contenido en grasas. El efecto de una comida con alto
contenido en hidratos de carbono es menos pronunciado.
En pacientes con trasplante hepático estable, la biodisponibilidad oral de tacrolimus se reducía cuando
se administraba después de una comida con un contenido moderado en grasas (34 de calorías).
Fueron evidentes las reducciones en el AUC (27) y C
máx
(50) y un aumento en el t
máx
(173) en
sangre total.
En un estudio en pacientes con trasplante renal estable a los que se administró tacrolimus
inmediatamente después de un desayuno continental convencional, el efecto de la biodisponibilidad
oral fue menos pronunciado. Fueron evidentes las reducciones en el AUC (2 a 12) y C
máx
(15 a 38)
y un aumento en el t
máx
(38 a 80) en sangre total.
Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario
para Modigraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena
estimación de la exposición sistémica.

Distribución
En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la perfusión intravenosa puede considerarse
bifásica.

17
En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un
cociente de distribución de concentraciones en sangre total/plasma de aproximadamente 20:1. En el
plasma, tacrolimus se une principalmente (98,8) a las proteínas del plasma, en particular a la
albúmina sérica y a la glicoproteína ácido a-1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado
estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos
sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media
de 47,6 l.

Metabolismo
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4.
Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios
metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad
inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve
actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los
metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la
actividad farmacológica de tacrolimus.

Excreción
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total
del organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre total fue de 2,25 l/h. En pacientes
adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo
de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y
proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del
metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas
de aclaramiento observadas después del trasplante.

La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de
eliminación en sangre total fue de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos con
trasplante hepático, el promedio fue de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con
las 15,6 horas en receptores adultos con trasplante renal. Las tasas de aclaramiento elevadas
contribuyen a disminuir la semivida observada en receptores de trasplante.

Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con
14
C, la mayor parte de la marca
radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2 de la radiactividad se eliminó en la orina.
En la orina y heces se detectó menos del 1 de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus
se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

Datos pediátricos
En los pacientes pediátricos con trasplante hepático, la biodisponibilidad oral media de tacrolimus
(investigado con Modigraf granulado) es del 26 ± 23 (intervalo individual en pacientes pediátricos
con trasplante hepático, 4 – 80). No se dispone de los datos de biodisponibilidad oral de Modigraf en
otras indicaciones.
Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) a pacientes pediátricos con trasplante hepático, las
concentraciones en estado estacionario de tacrolimus se alcanzaron dentro de los 3 días en la mayoría
de pacientes.
En los pacientes pediátricos con trasplante hepático y renal, se han observado valores de aclaramiento
total del organismo de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg y de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg, respectivamente. En
investigaciones clínicas limitadas a pacientes pediátricos, especialmente en la infancia temprana, se
observó una alta variabilidad dependiente de la edad en el aclaramiento total del organismo y la
semivida.
La semivida en pacientes pediátricos trasplantados tiene un promedio de aproximadamente 12 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad
realizados en ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y

18
los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron efectos
cardiotóxicos reversibles.
Se ha observado prolongación del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra
tacrolimus intravenoso como infusión rápida/inyección de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las
concentraciones en sangre máximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 ng/ml, que es
más de 6 veces la media de las concentraciones máximas observadas con Modigraf en trasplante
clínico.
Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una
toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función
reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento,
viabilidad y pesos reducidos al nacer.
En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento
espermático y motilidad reducidas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Croscarmelosa sódica (E468)

6.2 Incompatibilidades

Tacrolimus no es compatible con plásticos de PVC (cloruro de polivinilo). El material empleado para
preparar y administrar la suspensión, por ejemplo, recipientes para beber, tazas o tubos, no deben
contener PVC.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Después de la preparación, la suspensión debe administrarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los sobres que contienen los gránulos están constituidos por capas de polietilentereftalato (PET),
aluminio (Al) y polietileno (PE).

Tamaño del envase: caja de cartón que contiene 50 sobres.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos

19


8. NÚMERO/S DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/523/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de Mayo de 2009


10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

20
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 1 mg granulado para suspensión oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:
Cada sobre contiene 497 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para suspensión oral.
Gránulos blancos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y pediátricos de aloinjertos renales,
hepáticos o de corazón.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos
inmunosupresores en pacientes adultos y pediátricos.

4.2 Posología y forma de administración

Sólo un médico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con
trasplantes, puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores.
Modigraf es una formulación en gránulos de tacrolimus para su administración dos veces al día. El
tratamiento con Modigraf requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente
cualificado y equipado.

Posología
Las dosis iniciales recomendadas indicadas más adelante tienen fines orientativos. Modigraf se
administra habitualmente en combinación con otros agentes inmunosupresores en el periodo
postoperatorio inicial. La dosis puede variar dependiendo del régimen inmunosupresor elegido. La
dosis de Modigraf debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de
cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver más
adelante en “Monitorización terapéutica del medicamento”). En caso de que se observen síntomas
clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor.

Se recomienda realizar una monitorización de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en
las primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposición adecuada al fármaco en el periodo
post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los
ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios días antes de alcanzar el estado
estacionario (ver más adelante en “Monitorización terapéutica del medicamento” y sección 5.2).

No debe cambiarse Modigraf por las cápsulas de liberación prolongada (Advagraf) puesto que no se
puede excluir una diferencia clínicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos
formulaciones. En general, un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las

21
formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o de liberación prolongada es peligroso. Esto
puede conducir a un rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de reacciones adversas,
incluyendo una baja o elevada inmunosupresión, debido a importantes diferencias clínicas en la
exposición sistémica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de
tacrolimus con la posología correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la
formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver
secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a cualquier formulación alternativa debe realizarse una
monitorización del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la
exposición sistémica a tacrolimus.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de riñón
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,20–0,30 mg/kg/día administrada,
dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de
las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía.
Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de la situación clínica del paciente,
debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,05–0,10 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado
para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Pacientes pediátricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y
por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral, debe administrarse una
dosis intravenosa inicial de 0,075–0,100 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución
para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada
en tacrolimus. Cambios en el estado del paciente después del trasplante puede afectar a la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de hígado
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,10–0,20 mg/kg/día administrado dividido en 2
dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse aproximadamente 12
horas después de que haya finalizado la cirugía.
Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de la situación clínica del paciente,
debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01–0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado
para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Pacientes pediátricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y
por la noche). Si la situación clínica del paciente impide la administración oral, debe administrarse una
dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para
perfusión) como perfusión continua de 24 horas.

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en
tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar a la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazón
Adultos
Modigraf puede usarse con inducción con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento
con tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clínicamente estables sin inducción con anticuerpos.

22
Tras el tratamiento de inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una
dosis de 0,075 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración
debe iniciarse en los 5 días siguientes a la finalización de la cirugía, tan pronto como la situación
clínica del paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por vía oral como consecuencia de
la situación clínica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/día
(con Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas.
Se publicó una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas
post-trasplante. Esta estrategia se reservó para pacientes sin disfunción orgánica (p. ej., disfunción
renal). En este caso, se usó una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al día en combinación con
micofenolato de mofetilo y corticosteroides, o en combinación con sirolimus y corticoesteroides.

Pacientes pediátricos
Tacrolimus se ha utilizado con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de corazón en pacientes
pediátricos.
En los pacientes sin inducción con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por vía
intravenosa, la dosis inicial recomendada es de 0,03–0,05 mg/kg/día (con Prograf 5 mg/ml
concentrado para solución para perfusión) como perfusión continua de 24 horas dirigida a conseguir
concentraciones de tacrolimus en sangre total de 15 a 25 ng/ml. Los pacientes deben cambiarse a
tratamiento oral tan pronto como sea clínicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe
ser de 0,30 mg/kg/día empezando de 8 a 12 horas después de interrumpir el tratamiento intravenoso.
Tras el tratamiento de inducción con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis
inicial recomendada es de 0,10–0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la
noche).

Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y pediátricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejoría en el
estado del paciente después del trasplante puede afectar a la farmacocinética de tacrolimus y hacer
necesarios posteriores ajustes de dosis.

Conversión entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf
En individuos sanos, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente
un 18 superior que para Prograf cápsulas cuando se administraba como dosis únicas. No se dispone
de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o
Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con
Modigraf granulado que requieren el cambio a Prograf cápsulas, deben cambiarse en una relación 1:1
mg:mg de dosis diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber
redondearse al alza a la cantidad más próxima posible, administrándose la dosis más alta por la
mañana y la menor por la noche.

De forma similar, para la conversión de pacientes de Prograf cápsulas a Modigraf granulado, la dosis
diaria total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es
posible la conversión a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la
baja a la dosis diaria total más próxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.
La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible
utilizar dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis más alta por la mañana y la dosis más baja
por la noche. No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.

Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cápsulas administrada como 1 mg por la mañana y 0,5 mg por la
noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la
mañana y 0,6 mg por la noche.

Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversión y en la primera semana tras la
misma. Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposición
sistémica similar.


23
Conversión de ciclosporina a tacrolimus
Se debe tener precaución cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a
otro basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administración combinada de
ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse después de evaluar las
concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Cuando los niveles de
ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administración. En la práctica, el tratamiento
con tacrolimus se inicia 12-24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La
monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a
que puede afectarse la eliminación de ciclosporina.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento
suplementario con corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales.
Si se observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver sección 4.8),
puede ser necesario reducir la dosis de Modigraf.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después del trasplante de riñón o hígado: pacientes adultos y
pediátricos
En la conversión de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al día, el tratamiento debe
comenzar con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después del tratamiento del trasplante corazón: pacientes
adultos y pediátricos
En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,15 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche).
En pacientes pediátricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,20-0,30 mg/kg/día dividida en 2 dosis (p. ej., por la mañana y por la noche).

Tratamiento del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de otros aloinjertos
Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos
limitados de ensayos clínicos prospectivos con la formulación Prograf. Prograf se ha utilizado en
pacientes con trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, en pacientes con
trasplante pancreático a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en el trasplante intestinal a una dosis
oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Monitorización terapéutica del medicamento
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente
individualmente con la ayuda de la monitorización de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.

Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para
determinar la concentración de tacrolimus en sangre total. La comparación de las concentraciones que
se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe
evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica
clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con métodos de inmunoensayo. La relación
entre los niveles valle de tacrolimus (C
12
) y la exposición sistémica (AUC
0-12
) es similar entre las 2
formulaciones, Modigraf granulado y Prograf cápsulas.

Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los
niveles valle de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas después de la
administración de Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la
monitorización frecuente del nivel valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una
monitorización periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben
controlarse al menos dos veces por semana durante el periodo post-trasplante inicial y, a continuación,
periódicamente durante el tratamiento de mantenimiento. También deben controlarse estrechamente
los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen signos clínicos de toxicidad o rechazo
agudo, tras la conversión de Modigraf granulado a Prograf cápsulas, después de ajustes de dosis,
cambios en el tratamiento inmunosupresor o administración simultánea de sustancias que pueden

24
alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver sección 4.5). La frecuencia del control de
los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Debido a que tacrolimus es una
sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden tardar
varios días en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver sección 5.2).

Los datos de los ensayos clínicos indican que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con
éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario
tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la práctica
clínica, los niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con
trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el
periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe
intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con trasplante
hepático, renal y cardiaco.

Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para
mantener los niveles valle en sangre dentro de los límites recomendados.

Insuficiencia renal
La función renal no afecta a la farmacocinética de tacrolimus (ver sección 5.2), por lo que no es
necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se
recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la
concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la
producción de orina).

Raza
Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles
valle similares en comparación con los pacientes de raza caucásica.

Sexo
No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar
niveles valle similares.

Pacientes pediátricos
En general, los pacientes pediátricos requieren dosis 1½-2 veces mayores que en los adultos para
conseguir niveles sanguíneos similares.

Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en
los pacientes de edad avanzada.

Método de administración
Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la
mañana y por la noche).

El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por vía oral. Si es necesario, la administración de
tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensión en agua,
a través de una sonda nasogástrica.

Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos 1 hora antes ó
2-3 horas después de la ingesta de alimentos, para obtener la máxima absorción (ver sección 5.2).

La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el número mínimo posible de
sobres. Utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una
suspensión (hasta un máximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No usar material
que contenga PVC (ver sección 6.2). Se añade el granulado al agua y se agita. No se aconseja usar

25
ningún líquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensión se puede tomar con una jeringa o el
paciente la puede tragar directamente. El sabor es dulce debido a la lactosa. A continuación, se
enjuaga la taza una vez con la misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensión debe
administrarse inmediatamente tras su preparación.

En pacientes incapaces de tomar medicamentos por vía oral durante el periodo inmediato post-
trasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía intravenosa (ver ficha técnica de
Prograf 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión) a una dosis de aproximadamente 1/5 de la
dosis oral recomendada para esa indicación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes listados en ver sección 6.1.
Hipersensibilidad a otros macrólidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a
partir de Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.

No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clínicamente
relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicación
incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de
tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada. Esto ha conducido a reacciones
adversas graves, incluyendo rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser
consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a tacrolimus. Se debe mantener a
los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente;
solamente deben producirse modificaciones de las formulaciones o de la posología bajo una estrecha
supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros de
manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucosa en sangre
en ayunas, niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal,
parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En caso de
que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste del régimen
inmunosupresor.

Los niveles de tacrolimus en sangre deberían monitorizarse cuando se combine con sustancias con
potencial para interaccionar (ver sección 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como
telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina)
o inductores de CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis
para mantener una exposición similar a tacrolimus.

Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de
San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminución
tanto de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus como del efecto clínico de tacrolimus (ver
sección 4.5).

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución
cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones
4.2 y 4.5).

Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección
4.5).

La combinación de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad
o neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver sección 4.5).

26

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas
pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales
Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la
perforación gastrointestinal es un evento médico importante que puede ser potencialmente mortal o una
condición grave, se deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente después de que ocurran
sospechas de síntomas o signos.

Debido a que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los
episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de tacrolimus
durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos
Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum,
notificados como miocardiopatías. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron
principalmente con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho más elevadas que los niveles
máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas
condiciones clínicas incluyen patología cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensión,
disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Por tanto, los pacientes de
alto riesgo, especialmente los niños pequeños y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor
importante deben ser controlados, utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes
y después del trasplante (por ejemplo inicialmente, a los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses).
En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de Modigraf o el
cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y
puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con
factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con historia clínica personal o
familiar de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y
desequilibrios electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se
sospecha el Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o prolongación del intervalo QT adquirido
o pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce desequilibrios
electrolíticos o que se sabe que aumenta la exposición a tacrolimus (ver sección 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias
Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas
asociadas al virus Epstein-Barr (VEB) (ver sección 4.8). Cuando se administra de forma concomitante
una combinación de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocíticos (por ej. basiliximab,
daclizumab), aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito
que los pacientes negativos al VEB-VCA (Antígeno de la cápside viral) presentan un mayor riesgo de
desarrollar alteraciones linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse
la serología VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con Modigraf. Durante el tratamiento se
recomienda una monitorización cuidadosa con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede
persistir durante meses, y no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es
desconocido (ver sección 4.8).

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas
de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora
adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.

Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido Modigraf, presentan un
mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias). Entre
estas condiciones se encuentran la nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal
progresiva (LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada

27
carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que
los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que
presenten una función renal deteriorada o síntomas neurológicos.

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía
posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan síntomas que indican
PRES, como dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones ó alteraciones visuales, se
debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja
un control adecuado de la presión sanguínea y de las convulsiones, y la suspensión inmediata del
tacrolimus sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las
medidas apropiadas.

Aplasia Eritrocitaria Pura
En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En
todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infección parvovirus B19,
enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.

Poblaciones especiales
Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucásica y en pacientes con elevado riesgo
inmunológico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, PRA).

En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver
sección 4.2).

Excipientes
Modigraf granulado contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deberían tomar
este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza a través del CYP3A4 hepático. También existe
evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso
concomitante de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo
de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguíneo.

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguíneos de tacrolimus, así
como la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas,
cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de
CYP3A4 o influir de alguna manera en los niveles en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de
forma apropiada la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar a tacrolimus (ver
secciones 4.2 y 4.4).

Inhibidores potenciales de CYP3A4 que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en
sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguíneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol,
itraconazol y voriconazol, el antibiótico macrólido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH
(por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo,
telaprevir, boceprevir). El uso concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de
tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.
Estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos es principalmente
un resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del
metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.
Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino,
nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.

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Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de
tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína,
miconazol, midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguíneo de tacrolimus, y por lo tanto debe
evitarse.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por
CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.

Otras interacciones potenciales que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles
interacciones con otros medicamentos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (por
ejemplo, AINEs, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).
Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposición sistémica de tacrolimus incluye
agentes procinéticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidróxido de magnesio-
aluminio.

Inductores potenciales de CYP3A4 que conducen a una disminución de los niveles de tacrolimus en
sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguíneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína o Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.
También se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital. Se ha
demostrado que las dosis de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguíneos de
tacrolimus.

Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo
agudo pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con
medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar al
metabolismo de dichos medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus.
Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se
recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra
tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides
conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando
se decidan los métodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos
clínicos sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la
administración concomitante de tacrolimus. Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede
disminuir potencialmente el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Otras interacciones que conducen a efectos clínicos perjudiciales
El uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotóxicos o neurotóxicos
puede elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa,
vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la administración de anfotericina B e
ibuprofeno junto con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la
hiperkalemia previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (por
eje., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4).

29

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas
pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
vivas atenuadas (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles
limitados acerca de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento
del riesgo de reacciones adversass a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con
otros fármacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos. A fecha
de hoy, no se dispone de datos epidemiológicos pertinentes adicionales. El tratamiento en mujeres
embarazadas puede ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa más segura y cuando los
beneficios justifiquen el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición in utero, se recomienda
monitorizar acontecimientos adversos potenciales de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los
efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro ( 37 semanas) (incidencia en 66 de 123
nacimientos, i.e. 53,7; sin embargo, los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos al
nacer tenían un peso normal para su tiempo de gestación) así como de hiperkalemia en el recién
nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir 7,2), que sin embargo se normaliza de forma
espontánea.
En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la
madre (ver sección 5.3). Tacrolimus afecta a la fertilidad en ratas macho (ver sección 5.3).

Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible
descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben dar el pecho a sus
hijos mientras estén bajo tratamiento con tacrolimus.

Fertilidad
Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor
número de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede potenciarse si se
ingiere alcohol junto con tacrolimus.

No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus (Modigraf) sobre la capacidad para conducir
y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con
frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto
de otros medicamentos.

Las reacciones adversas comunicadas mas frecuentemente (afectan a 10 de los pacientes) son
temblor, insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, infecciones, hipertensión
e insomnio.

La frecuencia, de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes
(= 1/100 a 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100); raras (= 1/10.000 a 1/1.000); muy raras
( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las
reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.


30
Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con
tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas,
protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse
infecciones generalizadas y localizadas. Se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así
como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes
tratados con inmunosupresores, incluido Modigraf.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han
notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados
con VEB y neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis de hematíes anormal,
leucocitosis
poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, análisis de coagulación y
hemorragia anormales
raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia
frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica

Trastornos del sistema inmunológico
Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver
sección 4.4).

Trastornos endocrinos
raras: hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
muy frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperkalemia
frecuentes: anorexia, acidosis metabólica, otras anomalías electrolíticas, hiponatremia,
sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia,
hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipofosfatemia
poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia

Trastornos psiquiátricos
muy frecuentes: insomnio
frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones,
alteraciones mentales, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas
poco frecuentes: alteraciones psicóticas

Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes: dolor de cabeza, temblor
frecuentes: alteraciones del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia,
neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la
escritura
poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes
cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parálisis y
paresia, amnesia
raras: hipertonía
muy raras: miastenia

Trastornos oculares
frecuentes: alteraciones oculares, visión borrosa, fotofobia
poco frecuentes: cataratas
raras: ceguera

31

Trastornos del oído y del laberinto
frecuentes: tinnitus
poco frecuentes: hipoacusia
raras: sordera neurosensorial
muy raras: dificultad de audición

Trastornos cardiacos
frecuentes: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia
poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias
supraventriculares, cardiomiopatías, ECG anormal, hipertrofia ventricular,
palpitaciones, frecuencia cardiaca y pulso anormales
raras: derrame pericárdico
muy raras: ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado,
Torsades de Pointes

Trastornos vasculares
muy frecuentes: hipertensión
frecuentes: sucesos tromboembólicos e isquémicos, alteraciones vasculares hipotensoras,
hemorragias, alteraciones vasculares periféricas
poco frecuentes: trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
frecuentes: alteraciones del parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, resfriado,
faringitis, congestión nasal e inflamaciones
poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma
raras: síndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes: diarrea, náusea
frecuentes: signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolores gastrointestinales y
abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias
gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis
y úlceras, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, hinchazón y distensión,
diarrea
poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, peritonitis, aumento de amilasa sanguínea, íleo
paralítico, enfermedad del reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado
gástrico
raras: pseudoquiste pancreático, subileus

Trastornos hepatobiliares
muy frecuentes: alteración de las pruebas de función hepática
frecuentes: estenosis del conducto biliar, daño hepatocelular y hepatitis, colestasis e
ictericia
raras: enfermedad hepática venooclusiva, trombosis arterial hepática
muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuentes: rash, prurito, alopecia, acné, aumento de la sudoración
poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad
raras: necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muy raras: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuentes: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades
poco frecuentes: alteraciones de las articulaciones


32
Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes: insuficiencia renal
frecuentes: fallo renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal,
alteraciones urinarias, oliguria, síntomas de la vejiga y de la uretra
poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria
muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes: alteraciones febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteración de la
percepción de la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en
sangre, aumento de peso
poco frecuentes: disminución de peso, enfermedad semejante a la gripe, aumento de la lactato
deshidrogenasa sanguínea, nerviosismo, sentirse raro, fallo multiorgánico,
sensación de presión en el pecho, intolerancia a la temperatura
raras: caída, úlcera, opresión del pecho, disminución de la movilidad, sed
muy raras: incremento del tejido graso

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
frecuentes: disfunción primaria del injerto

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de
sobredosis accidental con tacrolimus; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y
vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico en
sangre, de creatinina en suero y de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No existe un antídoto específico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben
implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y
los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en
plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las
concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso
de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína
citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo
FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto
produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo
que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas.

33
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos
tanto in vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales
responsables del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la proliferación
de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como
las interleucinas 2, 3 y ?-interferón) y la expresión del receptor de la interleucina-2.

Eficacia clínica y seguridad de tacrolimus administrado dos veces al día en trasplantes primarios de
órganos
En estudios prospectivos publicados se investigó tacrolimus oral (administrado como Prograf
cápsulas) como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después del trasplante de
pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante
intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrolimus oral en estos estudios publicados parecía ser
similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus como tratamiento primario
en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los
estudios más extensos en cada indicación.

Trasplante de pulmón
El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se aleatorizaron
en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inició en perfusión intravenosa
continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a
0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes
tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5 comparado con 22,6) y
una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86 comparado
con 8,57), en el primer año después del trasplante. La supervivencia de pacientes a un año fue de
80,8 en el grupo de tacrolimus y 83 en el grupo de ciclosporina.

Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes
en el grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como una perfusión intravenosa continua en una
dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/kg/día con
ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/ml.
La supervivencia de pacientes a 1 año fue del 83 en el grupo de tacrolimus y del 71 en el grupo de
ciclosporina; las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76 y 66, respectivamente. Los episodios
de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus
(0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció
en el 21,7 de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0 de los pacientes en el
grupo de ciclosporina (p = 0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con
ciclosporina (n = 13) requirió un cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con
tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).

En otro estudio realizado en 2 centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24
pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como perfusión intravenosa
continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a
0,3 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo
de 12 a 15 ng/ml. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1 en el grupo de tacrolimus
comparado con 79,2 en el grupo de ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron
superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7 comparado con 45,8) y en 1 año después del
trasplante pulmonar (50 comparado con 33,3).
Los 3 estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron
numéricamente inferiores con tacrolimus en los 3 estudios, y uno de los estudios notificó una
incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.

Trasplante de páncreas
Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas
simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral
inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta
concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ml

34
después del Mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con
tacrolimus: 91,3 comparado con 74,5 con ciclosporina (p0,0005), mientras que la supervivencia
del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de
ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un
tratamiento alternativo.

Trasplante intestinal
La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus oral como tratamiento
de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155
pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y
prednisona fue del 75 en 1 año, 54 en 5 años y 42 en 10 años. En los primeros años la dosis oral
inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la
experiencia a lo largo de 11 años. Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz
de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario
del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con
concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ml, y más recientemente la irradiación
del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del
tiempo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido.
Modigraf granulado es una formulación de liberación inmediata de tacrolimus para su administración
dos veces al día. Tras la administración oral de Modigraf granulado, las concentraciones máximas
(C
máx
) de tacrolimus en sangre se alcanzan como promedio en aproximadamente 2 a 2,5 horas.
La absorción de tacrolimus es variable. Los resultados de un estudio de bioequivalencia de dosis única
con voluntarios adultos sanos mostraron que Modigraf granulado era aproximadamente un 20 más
biodisponible que Prograf cápsulas. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la
formulación Prograf cápsulas) está en el intervalo de 20 – 25 (intervalo individual en pacientes
adultos, 6 – 43; en pacientes pediátricos con trasplante de riñón, 3 – 77). La biodisponibilidad oral
de tacrolimus se redujo cuando se administró después de una comida.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorción de tacrolimus, y en consecuencia, el tratamiento
con Modigraf granulado puede iniciarse por vía oral.
En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse de forma continua durante un periodo prolongado,
produciendo un perfil de absorción relativamente plano.

La tasa y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de ayunas. La presencia de
alimento reduce tanto la tasa como el grado de absorción de tacrolimus, observándose el efecto más
pronunciado después de una comida con alto contenido en grasas. El efecto de una comida con alto
contenido en hidratos de carbono es menos pronunciado.
En pacientes con trasplante hepático estable, la biodisponibilidad oral de tacrolimus se reducía cuando
se administraba después de una comida con un contenido moderado en grasas (34 de calorías).
Fueron evidentes las reducciones en el AUC (27) y C
máx
(50) y un aumento en el t
máx
(173) en
sangre total.
En un estudio en pacientes con trasplante renal estable a los que se administró tacrolimus
inmediatamente después de un desayuno continental convencional, el efecto de la biodisponibilidad
oral fue menos pronunciado. Fueron evidentes las reducciones en el AUC (2 a 12) y C
máx
(15 a 38)
y un aumento en el t
máx
(38 a 80) en sangre total.
Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario
para Modigraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena
estimación de la exposición sistémica.

Distribución
En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la perfusión intravenosa puede considerarse
bifásica.

35
En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un
cociente de distribución de concentraciones en sangre total/plasma de aproximadamente 20:1. En el
plasma, tacrolimus se une principalmente (98,8) a las proteínas del plasma, en particular a la
albúmina sérica y a la glicoproteína ácido a-1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado
estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos
sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media
de 47,6 l.

Metabolismo
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4.
Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios
metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad
inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve
actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los
metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la
actividad farmacológica de tacrolimus.

Excreción
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total
del organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre total fue de 2,25 l/h. En pacientes
adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo
de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y
proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del
metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas
de aclaramiento observadas después del trasplante.

La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de
eliminación en sangre total fue de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos con
trasplante hepático, el promedio fue de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con
las 15,6 horas en receptores adultos con trasplante renal. Las tasas de aclaramiento elevadas
contribuyen a disminuir la semivida observada en receptores de trasplante.

Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con
14
C, la mayor parte de la marca
radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2 de la radiactividad se eliminó en la orina.
En la orina y heces se detectó menos del 1 de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus
se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

Datos pediátricos
En los pacientes pediátricos con trasplante hepático, la biodisponibilidad oral media de tacrolimus
(investigado con Modigraf granulado) es del 26 ± 23 (intervalo individual en pacientes pediátricos
con trasplante hepático, 4 – 80). No se dispone de los datos de biodisponibilidad oral de Modigraf en
otras indicaciones.
Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) a pacientes pediátricos con trasplante hepático, las
concentraciones en estado estacionario de tacrolimus se alcanzaron dentro de los 3 días en la mayoría
de pacientes.
En los pacientes pediátricos con trasplante hepático y renal, se han observado valores de aclaramiento
total del organismo de 2,3 ± 1,2 ml/min/kg y de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg, respectivamente. En
investigaciones clínicas limitadas a pacientes pediátricos, especialmente en la infancia temprana, se
observó una alta variabilidad dependiente de la edad en el aclaramiento total del organismo y la
semivida.
La semivida en pacientes pediátricos trasplantados tiene un promedio de aproximadamente 12 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad
realizados en ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y

36
los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron efectos
cardiotóxicos reversibles.
Se ha observado prolongación del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra
tacrolimus intravenoso como infusión rápida/inyección de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las
concentraciones en sangre máximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 ng/ml, que es
más de 6 veces la media de las concentraciones máximas observadas con Modigraf en trasplante
clínico.
Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una
toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función
reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento,
viabilidad y pesos reducidos al nacer.
En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento
espermático y motilidad reducidas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Croscarmelosa sódica (E468)

6.2 Incompatibilidades

Tacrolimus no es compatible con plásticos de PVC (cloruro de polivinilo). El material empleado para
preparar y administrar la suspensión, por ejemplo, recipientes para beber, tazas o tubos, no deben
contener PVC.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Después de la preparación, la suspensión debe administrarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los sobres que contienen los gránulos están constituidos por capas de polietilentereftalato (PET),
aluminio (Al) y polietileno (PE).

Tamaño del envase: caja de cartón que contiene 50 sobres.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos

37


8. NÚMERO/S DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/523/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de Mayo de 2009


10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


38


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO



39
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry
Irlanda


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de gestión de riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de
nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil
beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante
(farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

40


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

41


A. ETIQUETADO



42

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensión oral
tacrolimus


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada sobre contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene lactosa. Leer el prospecto para más información.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

50 sobres que contienen granulado para suspensión oral.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Disolver el granulado en agua.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Después de la preparación, la suspensión debe administrarse inmediatamente.


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN



43
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMERO/S DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/523/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

modigraf 0,2 mg

44

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
SOBRE DE PAPEL DE ALUMINIO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensión oral
tacrolimus
vía oral


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


6. OTROS



45

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 1 mg granulado para suspensión oral
tacrolimus


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada sobre contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene lactosa. Leer el prospecto para más información.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

50 sobres que contienen granulado para suspensión oral.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Disolver el granulado en agua.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Después de la preparación, la suspensión debe administrarse inmediatamente.


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN



46
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMERO/S DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/523/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

modigraf 1 mg

47

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
SOBRE DE PAPEL DE ALUMINIO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Modigraf 1 mg granulado para suspensión oral
tacrolimus
vía oral


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


6. OTROS



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B. PROSPECTO



49
Prospecto: Información para el usuario

Modigraf 0,2 mg, granulado para suspensión oral
Modigraf 1 mg, granulado para suspensión oral
Tacrolimus

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto
1. Qué es Modigraf y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Modigraf
3. Cómo tomar Modigraf
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Modigraf
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Modigraf y para qué se utiliza

Modigraf contiene el princio activo tacrolimus. Es un inmunosupresor. Tras su trasplante de órgano (p.
ej., hígado, riñón, corazón), el sistema inmunitario de su organismo intentará rechazar el nuevo
órgano. Modigraf se utiliza para controlar la respuesta inmune de su cuerpo, permitiéndole aceptar el
órgano trasplantado.

También puede recibir Modigraf para tratar un rechazo que se esté produciendo de su hígado, riñón,
corazón u otro órgano trasplantado o si cualquier tratamiento previo que estuviera siguiendo no
consigue controlar esta respuesta inmunitaria después de su trasplante.

Modigraf se usa en adultos y niños.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Modigraf

No tome Modigraf
- Si es alérgico a tacrolimus o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).
- Si es alérgico (hipersensible) a sirolimus (otra sustancia utilizada para prevenir el rechazo de su
órgano trasplantado) o a cualquier antibiótico macrólido (p. ej., eritromicina, claritromicina,
josamicina).

Advertencias y Precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Modigraf:
- si está tomando algún medicamento mencionado abajo en “Uso de Modigraf con otros
medicamentos”
- si tiene o ha tenido problemas de hígado
- si ha tenido diarrea durante más de un día
- si siente fuerte dolor abdominal acompañado o no de otros síntomas, como escalofríos, fiebre,
náuseas o vómitos
- si tiene una alteración de la actividad electrolítica de su corazón llamada “prolongación del
intervalo QT”.

50

Su médico puede necesitar ajustarle su dosis de Modigraf.

Debe mantenerse en contacto habitual con su médico. De vez en cuando, para establecer la dosis
adecuada de Modigraf, es posible que su médico necesite realizarle un análisis de sangre y orina,
pruebas cardíacas, pruebas oculares.

Debe limitar su exposición a la luz solar y a la UV (ultravioleta) mientras toma Modigraf. Esto es
porque los inmunosupresores pueden aumentar el riesgo de cáncer de piel. Lleve ropa protectora
adecuada, y use un protector solar con un factor de protección solar elevado.

Uso de Modigraf con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento.

No está recomendado el uso de Modigraf con ciclosporina (otro medicamento empleado para la
prevención del rechazo del trasplante de órganos).

Los niveles sanguíneos de Modigraf pueden modificarse debido a otros medicamentos que esté
tomando, y los niveles sanguíneos de otros medicamentos pueden modificarse por la administración de
Modigraf, lo que puede requerir la interrupción, aumento o disminución de la dosis de Modigraf. En
particular, debe informar a su médico si está tomando o ha tomado recientemente medicamentos
como:
- antifúngicos y antibióticos, especialmente los llamados antibióticos macrólidos, empleados para
el tratamiento de infecciones, por ej., ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol,
clotrimazol, eritromicina, claritromicina, josamicina y rifampicina
- inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), utilizados para
tratar infecciones por el VIH
- inhibidores de la proteasa del VHC (por ej. telaprevir, boceprevir), utilizados para tratar la
infección por hepatitis C.
- medicamentos para úlcera de estómago y reflujo ácido (p. ej., omeprazol, lansoprazol o
cimetidina)
- antieméticos, utilizados para tratar náuseas y vómitos (p. ej., metoclopramide)
- cisaprida o el antiácido hidróxido de magnesio-aluminio, utilizados para tratar la acidez
- la píldora anticonceptiva, tratamientos hormonales con etinilestradiol o tratamientos hormonales
con danazol
- fármacos empleados para tratar la hipertensión arterial o problemas cardíacos (p. ej., nifedipino,
nicardipino, diltiazem y verapamilo)
- fármacos antiarrítmicos (amiodarona) utilizados para controlar la arritmia (latido irregular del
corazón)
- los medicamentos conocidos como “estatinas” empleados para tratar el colesterol y los
triglicéridos elevados
- fenitoína o fenobarbital, empleados para tratar la epilepsia
- los corticoides prednisolona o metilprednisolona, pertenecientes a la clase de los
corticosteroides utilizados para tratar inflamaciones o suprimir el sistema inmune (por ej.
rechazo del trasplante)
- nefazodona, empleada para tratar la depresión
- preparados a base de plantas que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Informe a su médico si está tomando o necesita tomar ibuprofeno (utilizado para tratar la fiebre, la
inflamación y el dolor), anfotericina B (utilizado para tratar infecciones bacterianas) o antivíricos
(utilizados para tratar infecciones víricas p. ej., aciclovir). Estos medicamentos pueden empeorar
problemas renales o del sistema nervioso cuando se toman conjuntamente con Modigraf.

Su médico también necesita saber si está tomando suplementos de potasio o ciertos diuréticos
utilizados para insuficiencia cardíaca, hipertensión y nefropatía, (p. ej., amilorida, triamtereno o
espironolactona), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, p. ej., ibuprofeno) utilizados para

51
fiebre, inflamación y dolor, anticoagulantes (diluyentes sanguíneos), o medicamentos orales para el
tratamiento de diabetes, mientras toma Modigraf.

Si tiene previsto vacunarse, consulte a su médico.

Toma de Modigraf con alimentos y bebidas
Evite el pomelo (también en zumo) mientras está en tratamiento con Modigraf, puesto que puede
afectar a sus niveles en la sangre.

Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarzada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
Modigraf pasa a la leche materna. Por tanto, no debe dar de mamar mientras tome Modigraf.

Conducción y uso de máquinas
No conduzca y no maneje herramientas o máquinas si se siente mareado o somnoliento, o tiene
problemas para ver con claridad después de tomar Modigraf. Estos efectos son más frecuentes si
también toma alcohol.

Modigraf contiene lactosa
Modigraf contiene lactosa (azúcar de la leche). Si su médico le ha indicado que padece una
intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.


3. Cómo tomar Modigraf

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Asegúrese de que recibe el mismo medicamento con tacrolimus cada vez que recoja su prescripción
médica, a menos que su especialista en trasplante haya acordado cambiar a otro medicamento diferente
con tacrolimus.

Este medicamento debe tomarse dos veces al día. Si el aspecto de este medicamento no es el mismo de
siempre, o si las instrucciones de dosificación han cambiado, consulte a su médico o farmacéutico lo
antes posible para asegurarse de que tiene el medicamento correcto.

La dosis inicial para prevenir el rechazo de su órgano trasplantado será fijada por su médico
calculándola según su peso corporal. Las dosis iniciales justo después del trasplante estarán
generalmente dentro del intervalo de 0,075 – 0,30 mg por kg de peso corporal y por día, dependiendo
del órgano trasplantado. Para el tratamiento del rechazo, se puede emplear la misma dosis.

Su dosis depende de sus condiciones generales, y de otra medicación inmunosupresora que pueda estar
tomando.

Tras el inicio de su tratamiento con Modigraf, su médico le realizará análisis sanguíneos frecuentes
para definir la dosis correcta y para ajustar la dosis de vez en cuando. Su médico disminuirá
habitualmente su dosis de Modigraf una vez que su situación se haya estabilizado. Su médico le dirá
exactamente cuántos sobres debe tomar.

Usted va a necesitar tomar Modigraf todos los días hasta que siga necesitando inmunosupresión para
prevenir rechazo de su órgano transplantado. Debe mantenerse en contacto habitual con su médico.

Modigraf se toma por vía oral dos veces al día, normalmente por la mañana y por la noche. Tome
Modigraf con el estómago vacío o de 2 a 3 horas después de una comida. Espere al menos una hora
hasta la siguiente comida.


52
Cómo preparar los sobres de Modigraf para su uso
Su médico le aconsejará sobre el número de sobres que tiene que abrir y el volumen de agua necesaria
para hacer la suspensión. Para medir con precisión el volumen de agua puede utilizar una jeringa o un
recipiente graduado.
Abra cuidadosamente el número de sobres prescritos, por ejemplo, con unas tijeras.
Vierta el volumen prescrito de agua (a temperatura ambiente) en un vaso o taza, hasta un máximo de
50 ml. Coloque la taza con el agua sobre una superficie estable. No utilice tazas ni cucharas hechas de
PVC (polivinilcloruro) para preparar Modigraf porque el principio activo del Modigraf puede
adherirse al PVC.
Abra el sobre por el punto indicado con una flecha. Sostenga el sobre abierto entre los dedos pulgar e
índice sobre la taza con el lado abierto del sobre hacia abajo. Dé ligeros golpecitos en el extremo
cerrado del sobre y vierta el contenido de cada una de los sobres en el vaso o taza con agua. No utilice
ningún utensilio ni líquidos para vaciar el sobre. Si sigue estas instrucciones, obtendrá la cantidad
correcta del granulado del sobre. Es normal que quede algo del granulado en el interior; el sobre está
diseñado para eso.
Agite o remueva suavemente hasta que el granulado esté en suspensión por completo. La suspensión
se puede coger con una jeringa o el paciente lo puede tomar directamente. El líquido tiene un sabor
dulce. Enjuague el vaso o la taza una vez con la misma cantidad de agua y bébaselo también. El
líquido debe beberse inmediatamente tras su preparación.

Si toma más Modigraf del que debiera
Si por accidente toma más Modigraf del que debiera, contacte con su médico o acuda al servicio de
urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Modigraf
No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales olvidadas.
Si se le ha olvidado tomar Modigraf, espere hasta que sea la hora de la dosis siguiente y continúe
entonces como antes.

Si interrumpe el tratamiento con Modigraf
La suspensión de su tratamiento con Modigraf puede aumentar el riesgo de rechazo de su órgano
trasplantado.
No suspenda el tratamiento a no ser que su médico se lo diga.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Modigraf reduce los mecanismos de defensa de su cuerpo (sistema inmune), el cual no funcionará tan
bien a la hora de luchar contra las infecciones. Por lo tanto, si usted está tomando Modigraf, será más
propenso a sufrir infecciones.

Pueden producirse efectos graves, incluidas reacciones alérgicas y anafilácticas (un tipo muy grave de
reacción alérgica con lipotimia y dificultad para respirar, que requiere atención médica inmediata). Se
han comunicado tumores benignos y malignos después del tratamiento con Modigraf.

Se han comunicado casos de aplasia eritrocitaria pura (una reducción muy grave del recuento de
glóbulos rojos), agranulocitosis (una disminución grave en el número de glóbulos blancos) y anemia
hemolítica (disminución del número de glóbulos rojos debido a una rotura anormal de éstos).

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- Aumento del azúcar en la sangre, diabetes mellitus, aumento del potasio en la sangre
- Dificultad para dormir

53
- Temblores, dolor de cabeza
- Aumento de la presión arterial
- Anomalías en las pruebas de función del hígado
- Diarrea, náuseas
- Problemas renales

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- Reducción de los recuentos de células sanguíneas (plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos),
aumento del recuento de glóbulos blancos, cambios en los recuentos de glóbulos rojos (ver
análisis de sangre)
- Reducción del magnesio, el fosfato, el potasio, el calcio o el sodio en la sangre, sobrecarga de
líquidos, aumento del ácido úrico o los lípidos en la sangre, disminución del apetito, aumento de
la acidez de la sangre, otros cambios en las sales de la sangre (ver análisis de sangre)
- Síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, cambios en el estado de ánimo,
pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales
- Convulsiones, trastornos del nivel de conciencia, hormigueos y entumecimiento (a veces
doloroso) en las manos y los pies, mareos, disminución de la capacidad para escribir, trastornos
del sistema nervioso
- Visión borrosa, aumento de la sensibilidad a la luz, trastornos oculares
- Zumbidos en los oídos
- Reducción del flujo sanguíneo en los vasos cardíacos, latido cardíaco más rápido
- Sangrado, bloqueo parcial o completo de los vasos sanguíneos, reducción de la presión arterial
- Falta de aliento, cambios en el tejido pulmonar, acumulación de líquido alrededor de los
pulmones, inflamación de la garganta, tos, síntomas de tipo gripal
- Problemas estomacales tales como, inflamación o úlcera que producen dolor abdominal o
diarrea, sangrado en el estómago, inflamación o úlceras en la boca, acumulación de líquido en la
tripa, vómitos, dolor abdominal, indigestión, estreñimiento, gases, hinchazón abdominal, heces
sueltas
- Trastornos del conducto biliar, coloración amarillenta de la piel debido a problemas hepáticos,
daño tisular hepático e inflamación hepática
- Picor, erupción, pérdida de pelo, acné, aumento de la sudoración
- Dolor en las articulaciones, las extremidades o la espalda, calambres musculares
- Función insuficiente de los riñones, reducción de la producción de orina, trastornos o dolor al
orinar
- Debilidad general, fiebre, acumulación de líquido en el organismo, dolor y molestias, aumento
de la enzima fosfatasa alcalina en la sangre, aumento de peso, sensación de temperatura alterada
- Función insuficiente de su órgano trasplantado

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- Cambios en la coagulación sanguínea, reducción en el número de todos los tipos de células
sanguíneas (ver análisis de sangre)
- Deshidratación, incapacidad para orinar
- Resultados de los análisis de sangre anormales: reducción de las proteínas o el azúcar, aumento
del fosfato, aumento de la enzima lactato deshidrogenasa
- Coma, sangrado cerebral, ictus, parálisis, trastornos cerebrales, anomalías del habla y el
lenguaje, problemas de memoria
- Opacidad del cristalino, deterioro de la audición
- Latido irregular, parada del latido cardíaco, disminución del rendimiento del corazón, trastornos
del músculo cardíaco, aumento de tamaño del músculo cardíaco, latido más fuerte, ECG
anormal, frecuencia cardiaca y pulso anormales
- Coágulo sanguíneo de una vena de un miembro, shock
- Dificultades para respirar, trastornos de las vías respiratorias, asma
- Obstrucción del intestino, aumento del nivel sanguíneo de la enzima amilasa, reflujo del
contenido del estómago en su garganta, retraso en el vaciamiento del estómago
- Inflamación de la piel, sensación de quemadura a la luz del sol
- Trastornos articulares
- Menstruación dolorosa y sangrado menstrual anormal

54
- Fallo multiorgánico, enfermedad tipo gripal, aumento de la sensibilidad al calor y al frío,
sensación de presión en el tórax, inquietud o sentimientos anormales, pérdida de peso

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):
- Pequeños sangrados de la piel por coágulos sanguíneos
- Aumento de la rigidez muscular
- Ceguera, sordera
- Acumulación de líquido alrededor del corazón
- Falta de aliento aguda
- Formación de quistes en el páncreas
- Problemas con el flujo sanguíneo en el hígado
- Enfermedad grave con formación de vesículas en la piel, la boca, los ojos y los genitales;
aumento de la vellosidad
- Sed, caídas, sensación de opresión en el pecho, disminución de la movilidad, úlcera

Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
- Debilidad muscular
- Ecografía cardiaca anormal
- Insuficiencia hepática
- Dolor al orinar, con sangre en la orina
- Aumento del tejido graso

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Modigraf

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el sobre
después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Después de la preparación, la suspensión debe administrarse inmediatamente.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Modigraf
- El principio activo es tacrolimus.
Cada sobre de Modigraf 0,2 mg granulado contiene 0,2 mg de tacrolimus (como
monohidrato).
Cada sobre de Modigraf 1 mg granulado contiene 1 mg de tacrolimus (como
monohidrato).
- Los demás componentes son: lactosa monohidrato, hipromelosa (E464) y croscarmelosa
sódica (E468).


55
Aspecto de Modigraf y contenido del envase
Modigraf granulado para suspensión oral son gránulos blancos suministrados en sobres.
Se comercializan cajas con 50 sobres.

Titular de la Autorización de Comercialización
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos

Responsable de la fabricación
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin
County Kerry
Irlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel. +45 43 430355

????????
??????? ????? ????
Te?.: + 359 2 862 53 72


Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Ceská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 236 080300

Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: + 45 43 430355

Malta
E.J. Busuttil Ltd.
Tel: +356 21447184

Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti
Astellas Pharma a/s
Taani
Tel: +45 43 430355

Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46 00

????da
Astellas Pharmaceuticals AEBE
???: +30 210 8189900

Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 (0)1 8772668

España
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91 4952700

Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 (0) 225451 111


56
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01 02
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92

Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel: +421 2 4444 2157

Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 (0)2 921381

Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

??p???
Astellas Pharmaceuticals AEBE
????da
???: +30 210 8189900

Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel: + 45 43 430355

United Kingdom
Astellas Pharma Ltd.
Tel: + 44 (0) 203 379 8700


Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA} {mes AAAA}


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/