Prospecto e instrucciones de ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas, compuesto por los principios activos NITISINONA.

1. ¿Qué es ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas?
2. ¿Para qué sirve ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas?
3. ¿Cómo se toma ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas

Nº Registro: 4303003
Descripción clinica: Nitisinona 10 mg 60 cápsulas
Descripción dosis medicamento: 10 mg
Forma farmacéutica: CÁPSULA DURA
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 60 cápsulas
Principios activos: NITISINONA
Excipientes: LECITINA DE SOJA, ALMIDON DE MAIZ PREGELATINIZADO
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 28-06-2005
Fecha de último cambio de situación de registro: 28-06-2005
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 28-06-2005
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/04303003/04303003_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/04303003/04303003_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
Dirección: Drottninggatan 98
CP: S-111 60
Localidad: Estocolmo
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL SPAIN SL
Dirección: C/ Principe de Vergara, 12 1ª Planta
CP: 28001
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de ORFADIN 10 mg CAPSULAS DURAS, 60 cápsulas

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 2 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación “NTBC 2mg” en negro en el cuerpo de la cápsula.
Las cápsulas contienen un polvo entre blanco y blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada en la población pediátrica y adulta es de 1 mg/kg de peso corporal al día
y dividida en 2 tomas administradas por vía oral.

Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).

3
Poblaciones especiales

No existen recomendaciones de dosificación específicas para los pacientes de edad avanzada o los
pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica
La seguridad y el efecto de la nitisinona se han estudiado en la población pediátrica. La
recomendación de dosificación en mg/kg de peso corporal es la misma en niños/niñas que en adultos.

Forma de administración

La cápsula puede abrirse y su contenido puede dispersarse en una pequeña cantidad de agua o
suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Las madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Control de los niveles plasmáticos de tirosina
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
4
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.

Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Si el paciente sufre reacciones adversas que afecten a la visión, debe evaluarse su capacidad para
conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. La frecuencia se define como muy frecuente (= 1/10), frecuente (de = 1/100 a
1/10), poco frecuente (de = 1/1.000 a 1/100), rara (de = 1/10.000 a 1/1.000), muy rara
( 1/10.000), desconocida (no es posible realizar ninguna estimación a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencias.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis

Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.

5

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y metabólicos, varios productos del
tracto alimentario y metabólicos, código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90 de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del
tratamiento o diagnóstico
Probabilidad de supervivencia
Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años
2 meses 82 -- 28 --
2-6 meses 95 95 51 34
6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al
tratamiento con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento
reducía adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se
iniciaba antes de los 12 meses).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.

En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
6

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).

Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de
5 mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.

En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
de síntesis de DNA no programada en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de
carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula
almidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)

Impresión
óxido de hierro negro (E 172),
goma laca,
propilenglicol
ammoniumhydroksyd.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación
7

Ninguna especial.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Estocolmo
Suecia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/02/2005
Fecha de la última renovación: 21/02/2010


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
8
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 5 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación “NTBC 5mg” en negro en el cuerpo de la cápsula.
Las cápsulas contienen un polvo entre blanco y blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada en la población pediátrica y adulta es de 1 mg/kg de peso corporal al día
y dividida en 2 tomas administradas por vía oral.

Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.

Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).
9

Poblaciones especiales

No existen recomendaciones de dosificación específicas para los pacientes de edad avanzada o los
pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica
La seguridad y el efecto de la nitisinona se han estudiado en la población pediátrica. La
recomendación de dosificación en mg/kg de peso corporal es la misma en niños/niñas que en adultos.

Forma de administración

La cápsula puede abrirse y su contenido puede dispersarse en una pequeña cantidad de agua o
suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.


4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Las madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Control de los niveles plasmáticos de tirosina.
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
10

No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.

Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Si el paciente sufre reacciones adversas que afecten a la visión, debe evaluarse su capacidad para
conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. La frecuencia se define como muy frecuente (= 1/10), frecuente (de = 1/100 a
1/10), poco frecuente (de = 1/1.000 a 1/100), rara (de = 1/10.000 a 1/1.000), muy rara
( 1/10.000), desconocida (no es posible realizar ninguna estimación a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis

Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente:dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
11
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y metabólicos, varios productos del
tracto alimentario y metabólicos, código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90 de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del
tratamiento o diagnóstico
Probabilidad de supervivencia
Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años
2 meses 82 -- 28 --
2-6 meses 95 95 51 34
6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al
tratamiento con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento
reducía adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se
iniciaba antes de los 12 meses).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.

12
En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de
5 mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.
En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
de síntesis de DNA no programada en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de
carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula
almidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)

Impresión
óxido de hierro negro (E 172),
goma laca,
propilenglicol
ammoniumhydroksyd.

6.2 Incompatibilidades

Noprocede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.

6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente

Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.
13

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Estocolmo
Suecia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/02/2005
Fecha de la última renovación: 21/02/2010


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
14
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 10 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.
Cápsulas blancas opacas con la estampación “NTBC 10mg” en negro en el cuerpo de la cápsula.
Las cápsulas contienen un polvo entre blanco y blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo I (TH-1) en
combinación con dieta restrictiva de tirosina y fenilalanina.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con nitisinona será iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con TH-1. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad deberá
iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia global y evitar complicaciones, como
insuficiencia hepática, cáncer hepático y enfermedad renal. Conjuntamente con el tratamiento con
nitisinona, se requiere una dieta pobre en fenilalanina y tirosina, que se monitorizará controlando los
aminoácidos plasmáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

La dosis de nitisinona deberá ajustarse individualmente en cada caso.

La dosis inicial recomendada en la población pediátrica y adulta es de 1 mg/kg de peso corporal al día
y dividida en 2 tomas administradas por vía oral.

Ajuste de la dosis
Durante la monitorización periódica se deben hacer determinaciones de la succinilacetona en orina,
pruebas de la función hepática y medir las concentraciones de alfa-fetoproteína (ver la sección 4.4). Si
un mes después de iniciar el tratamiento con nitisinona se sigue detectando succinilacetona en orina,
deberá aumentarse la dosis de nitisinona hasta 1,5 mg/kg de peso corporal al día dividida en 2 tomas.
Dependiendo de la evaluación de todos los parámetros bioquímicos, podría ser necesaria una dosis de
2 mg/kg de peso corporal al día. Esta dosis deberá considerarse como la dosis máxima para todos los
pacientes.
Si la respuesta bioquímica es satisfactoria, deberá ajustarse la dosis sólo en función del aumento de
peso corporal.

Sin embargo, además de las pruebas citadas más arriba, durante la iniciación del tratamiento o si existe
deterioro, puede ser necesario controlar más exhaustivamente todos los parámetros bioquímicos (es
decir, succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato (ALA) en orina y la actividad de la
porfobilinógeno (PBG) sintasa en eritrocitos).

15
Poblaciones especiales

No existen recomendaciones de dosificación específicas para los pacientes de edad avanzada o los
pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica
La seguridad y el efecto de la nitisinona se han estudiado en la población pediátrica. La
recomendación de dosificación en mg/kg de peso corporal es la misma en niños/niñas que en adultos.

Forma de administración

La cápsula puede abrirse y su contenido puede dispersarse en una pequeña cantidad de agua o
suplemento dietético inmediatamente antes de tomarla.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Las madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos (ver las secciones 4.6 y 5.3).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Control de los niveles plasmáticos de tirosina.
Se recomienda la exploración oftalmológica con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento
con nitisinona. Cualquier paciente que muestre trastornos visuales durante el tratamiento con
nitisinona deberá ser examinado inmediatamente por un oftalmólogo. Se establecen como condiciones
la adherencia del paciente al régimen dietético y la determinación de la concentración plasmática de
tirosina. En el caso de que la concentración de tirosina plasmática supere los 500 micromoles/l, deberá
establecerse una dieta más restrictiva en tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la
concentración plasmática de tirosina reduciendo o suspendiendo la nitisinona, puesto que el defecto
metabólico podría provocar el deterioro del estado clínico del paciente.

Control hepático
La función hepática deberá controlarse periódicamente mediante las pruebas de la función hepática y
técnicas de imagen del hígado. También se recomienda controlar la concentración de alfa-fetoproteína
sérica. El aumento de la concentración de alfafetoproteína sérica puede ser un signo de tratamiento
inadecuado. Los pacientes con niveles crecientes de alfa-fetoproteína o con signos de nódulos
hepáticos deberán ser evaluados para descartar un proceso hepático maligno.

Control de las plaquetas y leucocitos
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos, ya que se han
observado algunos casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles durante la exploración clínica.

Deberán realizarse visitas de revisión cada seis meses; en caso de producirse reacciones adversas se
recomienda reducir los intervalos entre las visitas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos.

La nitisinona se metaboliza in vitro por la CYP 3A4, por lo que puede ser necesario hacer un ajuste de
la dosis cuando la nitisinona se administra conjuntamente con inhibidores o inductores de esta enzima.

A partir de los estudios realizados in vitro, no es previsible que la nitisinona inhiba el metabolismo
mediado por CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

16
No se han realizado estudios formales de interacción con alimentos. No obstante, la nitisinona se ha
administrado junto con alimentos durante la generación de datos de eficacia y seguridad. Por lo tanto,
se recomienda que si se emplea el tratamiento de nitisinona con alimentos, se mantenga de manera
rutinaria.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de nitisinona en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en
seres humanos. La nitisinona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente
necesario.

Lactancia
Se desconoce si la nitisinona se excreta a través de la leche materna. Los estudios con animales han
mostrado efectos adversos postnatales por la exposición a nitisinona en la leche. Por lo tanto, las
madres que reciben nitisinona no deben amamantar a sus hijos ya que no puede descartarse el riesgo
para los lactantes (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Si el paciente sufre reacciones adversas que afecten a la visión, debe evaluarse su capacidad para
conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y
por frecuencia absoluta. La frecuencia se define como muy frecuente (= 1/10), frecuente (de = 1/100 a
1/10), poco frecuente (de = 1/1.000 a 1/100), rara (de = 1/10.000 a 1/1.000), muy rara
( 1/10.000), desconocida (no es posible realizar ninguna estimación a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Poco frecuente: leucocitosis

Trastornos oculares
Frecuente: conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular
Poco frecuente: blefaritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente: dermatitis exfoliativa, exantema eritematoso, prurito

El tratamiento con nitisinona está asociado a elevadas concentraciones de tirosina. Se ha asociado la
presencia de elevadas concentraciones de tirosina con opacidad corneal y lesiones hiperqueratósicas.
La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad asociada a este tipo de
tirosinemia (ver la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. La ingestión accidental de nitisinona por individuos que toman
dietas normales no restrictivas de tirosina y fenilalanina tendrá como consecuencia concentraciones
elevadas de tirosina. Un nivel alto de tirosina se ha asociado con efectos tóxicos para los ojos, la piel y
el sistema nervioso. La restricción de tirosina y fenilalanina en la dieta debería limitar la toxicidad
17
asociada a este tipo de tirosinemia. No se dispone de información sobre el tratamiento específico de la
sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y metabólicos, varios productos del
tracto alimentario y metabólicos, código ATC: A16A X04.

El defecto bioquímico en la tirosinemia hereditaria tipo 1 (TH-1) es un déficit de la
fumarilacetoacetato hidrolasa, que es la enzima final de la ruta catabólica de la tirosina. La nitisinona
es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa, una enzima anterior a la
fumarilacetoacetato hidrolasa en la ruta catabólica de la tirosina. Mediante la inhibición del
catabolismo normal de la tirosina en pacientes con TH-1, la nitisinona impide la acumulación de los
productos intermedios tóxicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En pacientes con TH-1, estos
productos intermedios se convierten en los metabolitos tóxicos succinilacetona y succinilacetoacetato.
La succinilacetona inhibe la ruta de la síntesis de la porfirina y conduce a la acumulación del 5-
aminolevulinato.
El tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de la porfirina, la actividad de la PBG sintasa
eritrocítica y 5-ALA en orina son normales, se reduce la excreción urinaria de succinilacetona,
aumenta la concentración plasmática de tirosina y aumenta la excreción urinaria de ácidos fenólicos.
Los datos obtenidos en un estudio clínico indican que en más del 90 de los pacientes la
succinilacetona en orina se normalizó durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de
nitisinona está adecuadamente ajustada, no se debería detectar succinilacetona en plasma ni en orina.

Efectos sobre la supervivencia global
Cuando se comparan con los datos de los controles históricos, se puede ver que el tratamiento con
nitisinona junto con la dieta restrictiva mejora la probabilidad de supervivencia en todos los fenotipos
TH-1. Esto se puede ver en la siguiente tabla:

Edad al inicio del
tratamiento o diagnóstico
Probabilidad de supervivencia
Tratamiento con nitisinona Control de la dieta*

5 años 10 años 5 años 10 años
2 meses 82 -- 28 --
2-6 meses 95 95 51 34
6 meses 92 86 93 59
* Tomado de la Figura 1, Van Spronsen et al., 1994

También se observó que el tratamiento con nitisinona reducía el riesgo de desarrollo de carcinoma
hepatocelular (2,3 a 3,7 veces) en comparación con los datos históricos correspondientes al
tratamiento con dieta restrictiva exclusivamente. Se observó que la iniciación temprana del tratamiento
reducía adicionalmente el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular (13,5 veces cuando se
iniciaba antes de los 12 meses).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han realizado estudios formales de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de
nitisinona. En 10 voluntarios sanos varones, después de la administración de una dosis única (1 mg/kg
de peso corporal) de cápsulas de nitisinona, la semivida terminal (mediana) de nitisinona en plasma
fue 54 horas. El análisis farmacocinético poblacional se ha realizado en un grupo de 207 pacientes con
TH-1. El aclaramiento y la semivida fueron de 0,0956 l/kg/de peso corporal al día y 52,1 horas
respectivamente.

18
En los estudios in vitro utilizando microsomas de hepatocito humano y la expresión de cADN de
enzimas P450, se ha determinado el metabolismo mediado por CYP 3A4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad embriofetal por nitisinona en ratón y conejo con dosis clínicamente
importantes. En el conejo, la nitisinona produjo un aumento, dependiente de la dosis, de
malformaciones (hernia umbilical y gastrosquisis) a partir de una dosis 2,5 veces superior al máximo
de la dosis humana recomendada (2 mg/kg/día).
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en el ratón, mostró una reducción
estadísticamente considerable de la supervivencia y del crecimiento de las crías durante el período de
destete con unos niveles de exposición de 125 y 25 veces, respectivamente, la dosis humana máxima
recomendada, con un efecto tendencia en la supervivencia de las crías empezando desde la dosis de
5 mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche produjo en las crías una reducción del peso
medio y lesiones corneales.

En los estudios in vitro no se observó actividad mutagénica, aunque sí una débil actividad
clastogénica. No hubo evidencia de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón y ensayo
de síntesis de DNA no programada en hepatocito de ratón). No se ha realizado ningún estudio de
carcinogenicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)

Cubierta de la cápsula
gelatina
dióxido de titanio (E 171)

Impresión
óxido de hierro negro (E 172),
goma laca,
propilenglicol
ammoniumhydroksyd.

6.2 Incompatibilidades

Noprocede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el período de validez, el paciente puede conservar el producto terminado durante un único
período de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el
producto.

6.5 Naturaleza y contenido del envaserecipiente

19
Frasco de polietileno de alta densidad con un tapón de polietileno de baja densidad con cierre
inviolable. Cada frasco contiene 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las
normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Estocolmo
Suecia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/003


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/02/2005
Fecha de la última renovación: 21/02/2010


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
20


ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

21
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suecia


B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características
del producto, 4.2).


• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.


• OTRAS CONDICIONES

El informe periódico de seguridad (PSUR) deberá ser presentado anualmente mientras el CHMP no
especifique otra cosa

22


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
23


A. ETIQUETADO
24

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 2 mg cápsulas duras
Nitisinona


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 2 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)


25
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/001


13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 2 mg
26

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 2 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera:


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot


7. CONTENIDO EN UNIDADES

60 cápsulas
27

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orfadin 5 mg cápsulas duras
Nitisinona


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 5 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
28
COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/002


13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 5 mg
29

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 5 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera:


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot


7. CONTENIDO EN UNIDADES

60 cápsulas
30

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR/CARTONAJE


1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Orfadin 10 mg cápsulas duras
Nitisinona


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 10 mg de nitisinona


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 cápsulas duras


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)


31
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/303/003


13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACION EN BRAILLE

Orfadin 10 mg
32

INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS

ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO/ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Orfadin 10 mg cápsulas duras
nitisinona
Vía oral.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan Biovitrum International AB


4. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


5. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera. Orfadin cápsulas pueden conservarse durante un único período de 3 meses a una
temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
Fecha en la que se sacó de la nevera:


6. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lot


7. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

60 cápsulas
33


B. PROSPECTO
34
PROSPECTO: INFORMACION PARA EL USUARIO

Orfadin 2 mg cápsulas duras
Orfadin 5 mg cápsulas duras
Orfadin 10 mg cápsulas duras

Nitisinona

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas. Puede
perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.
- Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de los
efectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:
1. Qué es Orfadin y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Orfadin
3. Cómo tomar Orfadin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Orfadin
6. Información adicional


1. QUÉ ES ORFADIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El principio activo de Orfadin es la nitisinona. Orfadin se utiliza para el tratamiento de una
enfermedad poco común denominada tirosinemia hereditaria tipo 1.

En esta enfermedad, su organismo no puede degradar totalmente el aminoácido tirosina (los
aminoácidos son los elementos fundamentales de las proteínas), formándose sustancias tóxicas. Estas
sustancias se acumulan en su organismo.
Orfadin bloquea la degradación de la tirosina, y las sustancias tóxicas no se forman.

Debe seguir una dieta especial mientras que tome Orfadin, porque la tirosina seguirá estando en su
organismo. Dicha dieta se basa en un bajo contenido de tirosina y fenilalanina.


2. ANTES DE TOMAR ORFADIN

No tome Orfadin
- si es alérgico (hipersensible) a la nitisinona o a cualquiera de los demás componentes de Orfadin
(ver sección 6).

Tenga especial cuidado con Orfadin
- si advierte enrojecimiento de los ojos o si advierte cualquier otro efecto en los ojos. Póngase en
contacto inmediatamente con su médico para que le realice una exploración oftalmológica. Los
problemas oculares pueden ser un indicio de un control inadecuado de la dieta.

Durante el tratamiento se le extraerán muestras de sangre con el fin de controlar si el tratamiento es el
adecuado y para asegurarse de que no existen efectos secundarios causantes de alteraciones
sanguíneas.

Se le harán controles hepáticos periódicos porque la enfermedad afecta al hígado.

35
Su médico debe realizar un seguimiento cada 6 meses. Si sufre algún efecto adverso, es recomendable
utilizar intervalos de tiempo más cortos.

Uso de otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Administración de Orfadin con alimentos y bebidas
Si comienza a tomar Orfadin junto con alimentos, se recomienda seguir este régimen a lo largo de todo
el tratamiento.

Embarazo y lactancia
No se ha estudiado la seguridad de Orfadin en mujeres embarazadas y en mujeres que amamantan.
Consulte a su médico si tiene previsto quedarse embarazada. Si se queda embarazada deberá consultar
a su médico inmediatamente.

No amamante mientras esté tomando este medicamento.

Conducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Si experimenta efectos adversos que afecten a la visión, debe evaluar su capacidad para conducir o
utilizar máquinas.


3. CÓMO TOMAR ORFADIN

El tratamiento con nitisinona debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el
tratamiento de pacientes con tirosinemia hederitaria tipo-1 (HT-1).

Siga exactamente las instrucciones de administración de Orfadin de su médico. Consulte a su médico o
farmacéutico si tiene dudas.

La dosis normal diaria es 1 mg/kg de peso corporal por día dividida en 2 dosis. Su médico ajustará la
dosis individualmente.
Si tiene problemas para tragar las cápsulas, puede abrir las cápsulas y mezclar el polvo con una
pequeña cantidad de agua o de suplemento dietético, antes de tomarlo.

Si toma más Orfadin del que debiera
Si ha tomado más cantidad de este medicamento del que debiera, comuníqueselo inmediatamente a su
médico o farmacéutico.

Si olvidó tomar Orfadin
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si ha olvidado tomar una dosis,
comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

Si deja de tomar Orfadin
Si estima que la acción de Orfadin no es la adecuada, comuníqueselo a su médico. No cambie la dosis
ni suspenda el tratamiento sin hablar primero con su médico.

Si tiene alguna pregunta sobre el uso de este producto, consulte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Orfadin puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

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Si aprecia cualquier efecto adverso relacionado con los ojos, comuníqueselo inmediatamente a su
médico para que le realice una exploración oftalmológica.

La frecuencia de los posibles efectos adversos indicados a continuación se define mediante la
convención siguiente:
Muy frecuente: Afecta a más de 1 de cada 10 pacientes.
Frecuente: Afecta a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes.
Poco frecuente: Afecta a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes.
Rara: Afecta a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes.
Muy rara: Afecta a menos de 1 de cada 10.000 pacientes.
Desconocida: No es posible estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles.

Efectos adversos frecuentes
- Distintos síntomas oculares: conjuntivitis (inflamación en el ojo), opacidad e inflamación en la
córnea, sensibilidad a la luz, dolor ocular
- disminución del número de plaquetas y leucocitos, reducción de determinados tipos de leucocitos
(granulocitopenia)

Efectos adversos poco frecuentes
- inflamación del párpado
- aumento del número de leucocitos
- prurito, inflamación de la piel (dermatitis exfoliativa), sarpullido

Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos
descritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE ORFADIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No use este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el bote y el cartón después
de “EXP” y “CAD” respectivamente. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Orfadin cápsulas se pueden sacar de la nevera durante un único período de 3 meses y conservarse a
una temperatura no superior a 25ºC, después de lo cual deberá desechar el producto.
No olvide anotar en el frasco la fecha en la que lo sacó de la nevera.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
desechar los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composicion de Orfadin
El principio activo es:
- nitisinona.
Cada cápsula contiene 2 mg, 5 mg o 10 mg de nitisinona.

Los demás componentes (excipientes) son:
Contenido de la cápsula:
almidón pregelatinizado (de maíz)
Cubierta de la cápsula:
gelatina
dióxido de titanio (E 171)
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Impresión:
óxido de hierro (E 172)
goma laca
propilenglicol
ammoniumhydroksyd


Aspecto del producto y contenido del envase
Orfadin cápsulas son cápsulas de gelatina duras blancas y opacas, tienen impreso “NTBC” y la dosis
“2 mg”, “5 mg” o “10 mg” en negro. La cápsula contiene un polvo que puede ser blanco o grisáceo.

Las cápsulas vienen envasadas en frascos de plástico con cierres a prueba de niños. Cada frasco
contiene 60 cápsulas.

Titular de la autorización de comercialización
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Estocolmo
Suecia

Fabricante
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suecia


Este prospecto ha sido aprobado el
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/