Prospecto e instrucciones de PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g, compuesto por los principios activos ALITRETINOINA.

1. ¿Qué es PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g?
2. ¿Para qué sirve PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g?
3. ¿Cómo se toma PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g

Nº Registro: 149001
Descripción clinica: Alitretinoína 1 mg/g gel 60 g 1 tubo
Descripción dosis medicamento: 1 mg/g
Forma farmacéutica: GEL
Tipo de envase: Tubo
Contenido: 1 tubo de 60 g
Principios activos: ALITRETINOINA
Excipientes: BUTILHIDROXITOLUENO, ALCOHOL ETILICO (ETANOL)
Vias de administración: USO CUTÁNEO
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 17-01-2001
Fecha de último cambio de situación de registro: 17-01-2001
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 17-01-2001
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/00149001/00149001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/00149001/00149001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: EISAI LTD
Dirección: Mosquito Way
CP: AL10 9SN
Localidad: Hatfield-Herts
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: EISAI FARMACÉUTICA, S.A.
Dirección: Avda. del Partenon, 4 - Pl. Baja
CP: 28042
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de PANRETIN GEL, 0,1%, 1 tubo de 60 g

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

11. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Panretin gel 0,1


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de gel contiene 1 mg de alitretinoína (al 0,1)
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Gel.
Gel amarillo transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Panretin gel está indicado para el tratamiento local de las lesiones cutáneas en los pacientes con
sarcoma de Kaposi (SK) relacionado con el SIDA cuando:

- las lesiones no están ulceradas ni son linfadenomatosas, y
- no se requiere tratamiento del SK visceral, y
- las lesiones no responden al tratamiento antirretroviral sistémico, y
- no son adecuadas la radioterapia ni la quimioterapia

4.2 Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento con Panretin se iniciará y mantendrá bajo la supervisión de un médico especialista con
experiencia en el tratamiento de los pacientes con SK.

Varones
Los pacientes se aplicarán Panretin sobre las lesiones cutáneas del SK en cantidad suficiente para
cubrir cada lesión con una cantidad generosa.

Frecuencia de la aplicación
Los pacientes se aplicarán inicialmente Panretin dos veces al día sobre las lesiones cutáneas del SK.
La frecuencia de la aplicación se aumentará de forma escalonada hasta tres o cuatro veces al día según
la tolerancia individual de cada lesión, dejando transcurrir no menos de dos semanas entre cada
aumento de dosis. La frecuencia de la aplicación se ajustará independientemente en cada lesión. Si
aparece algún signo de toxicidad en la zona de la lesión, se reducirá la frecuencia de la aplicación
según se describe más adelante. No hay datos sobre la eficacia de Panretin cuando se aplica con una
frecuencia menor de dos veces al día.

La irritación cutánea local se puede valorar según la escala de cinco puntos que se muestra en la
Tabla 1. Las normas para el ajuste del tratamiento necesario según la toxicidad cutánea relacionada
con el tratamiento se especifican en la Tabla 2.

2
Tabla 1: Valoración de la irritación cutánea local

GRADO SIGNOS CLÍNICOS DEFINITORIOS
0 = Ninguna reacción Ninguno
1 = Leve Coloración rosa a roja definida
2 = Moderada Aumento del enrojecimiento, posible edema
3 = Grave Muy roja, con edema, con o sin vesiculaciones
4 = Muy grave Muy roja, inflamada y con edema, con o sin signos de formación de
vesículas bullosas y necrosis

Tabla 2: Normas de ajuste según la toxicidad limitante del tratamiento

IRRITACIÓN CUTÁNEA LOCAL
(Valorada según la Tabla 1)

AJUSTES DEL TRATAMIENTO
Grado 0, 1 ó 2 No se requiere ninguna acción, excepto continuar con la
monitorización.
Grado 3

Se deberá reducir la frecuencia del tratamiento para esa lesión
o suspenderlo. Cuando la irritación cutánea mejore hasta un
grado 0 ó 1, se reiniciará el tratamiento dos veces al día,
aumentando la frecuencia cada dos semanas según tolerancia.
Grado 4 Igual que ante una irritación de grado 3. No obstante, el
tratamiento no se reiniciará si se produce una toxicidad de
grado 4 con una frecuencia de aplicación menor de dos veces
al día.

Duración de la aplicación
Se recomienda que Panretin se aplique sobre las lesiones durante un periodo inicial de 12 semanas.
Se interrumpirá el tratamiento de las lesiones que no hayan demostrado un descenso del área o de la
altura en la semana 12.
En el caso de lesiones en las que se haya reducido la altura o el área en la semana 12, las aplicaciones
continuarán siempre que se observe una mejoría continuada o al menos el mantenimiento de la
respuesta, y que el producto continúe siendo tolerado.
Se interrumpirá el tratamiento de cualquier lesión que se haya resuelto completamente según la
valoración clínica.

Precauciones a tomar antes de manipular o administrar este medicamento
Los pacientes se lavarán las manos antes y después de las aplicaciones; no es necesario usar guantes.
Se debe dejar secar el gel entre tres y cinco minutos antes de cubrir las lesiones con la ropa. Se evitará
el vendaje oclusivo.
Se evitará la aplicación del gel sobre la piel normal que rodea las lesiones.
El gel no se aplicará cerca de los ojos ni en las superficies mucosas u oculares. Se evitará ducharse,
bañarse o nadar, al menos hasta tres horas después de cada aplicación.

Mujeres

No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto en mujeres, debido a la escasez de datos
clínicos. El sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Panretin gel en niños menores de 18 años.
No hay datos disponibles.
Panretin no está autorizado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años.


3Ancianos

No hay recomendaciones específicas para el uso en ancianos (mayores de 65 años de edad). El
sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA no es frecuente en esta población.

Insuficiencia renal o hepática

No hay datos sobre el uso de Panretin gel en pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía. Los
estudios farmacocinéticos indican que el rango y frecuencia de detección de las concentraciones
plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes con SK después de la aplicación
del fármaco fueron comparables al rango y frecuencia de detección de las concentraciones plasmáticas
cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural que se encuentra en los sujetos no tratados
(ver la sección 5.2). Desde un punto de vista teórico, no es necesario un ajuste de dosis en los
pacientes con insuficiencia renal o hepatopatía, pero estos pacientes se deberán vigilar estrechamente y
se reducirá la frecuencia del tratamiento, o se interrumpirá si se presentan reacciones adversas.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los retinoides en general, a la alitretinoína o a alguno de los excipientes.
• Embarazo y lactancia (ver la sección 4.6).
• Tratamiento de las lesiones del SK muy próximas a otro tipo de lesiones cutáneas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los retinoides, como grupo, se han asociado con la fotosensibilidad. No hay publicaciones sobre la
fotosensibilidad relacionada con el uso de Panretin gel en los ensayos clínicos. No obstante, los
pacientes procurarán minimizar la exposición de las zonas tratadas a la luz solar u otras luces
ultravioletas (UV) (ver la sección 5.3).

Se recomienda que la ingesta diaria de vitamina A en la dieta no supere la Ingesta Diaria
Recomendada.

La alitretinoína puede provocar daños en el feto. Las mujeres en edad fértil deberán usar un método
fiable de anticoncepción durante el tratamiento con Panretin gel (ver la sección 4.6) y hasta un mes
después de su interrupción.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debe evitarse el uso de otros productos tópicos sobre las lesiones del SK tratadas con Panretin. Se puede
utilizar aceite mineral entre las aplicaciones de Panretin para prevenir la excesiva sequedad o el prurito.
No obstante, no se aplicará el aceite mineral al menos durante dos horas antes o después de la aplicación
de Panretin.

No se recomienda que los pacientes apliquen Panretin gel junto con productos que contengan N,N-
dietil-m-toluamida (DEET), un componente habitual de los productos repelentes de insectos. Los
estudios de toxicología animal han demostrado que aumenta la toxicidad del DEET cuando éste se
incluye como parte de la formulación.

El rango y frecuencia de la detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-
retinoico en los pacientes con SK que se aplican el fármaco sobre un máximo de 64 lesiones fueron
comparables con los valores respectivos en los pacientes no tratados. Por lo tanto, la posibilidad de
interacción con los fármacos sistémicos es baja.

En los estudios controlados con vehículo no se encontraron signos clínicos de interacciones
farmacológicas con los fármacos antirretrovirales sistémicos, incluyendo los inhibidores de la
proteasa, con los antibióticos macrólidos y los antifúngicos azólicos. Aunque no se dispone de datos,

4es posible que la administración simultánea de fármacos que inducen las isoenzimas CYP reduzca los
niveles circulantes de alitretinoína, con un posible efecto negativo sobre la eficacia de Panretin gel.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta
un mes tras finalizar el mismo.

Los hombres que utilicen Panretin deben tomar precauciones para garantizar que sus parejas no se queden
embarazadas.

Embarazo

Panretin está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3), ya que la alitretinoína puede provocar
daño fetal cuando se administra por vía sistémica a la mujer embarazada. En los conejos, se ha demostrado
que la alitretinoína es teratogénica a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas en torno a 60
veces la concentración plasmática mayor observada en los pacientes varones con SK después de la
aplicación tópica del gel. No obstante, actualmente no se sabe hasta qué punto el tratamiento tópico con
Panretin gel aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en las mujeres con SK por
encima de los niveles que se producen normalmente; por lo tanto, la alitretinoína no se utilizará en las
mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si este fármaco se excreta por la leche humana. Según las concentraciones plasmáticas que
se observan en las pacientes, es posible que las concentraciones del ácido 9-cis-retinoico supongan un
bajo riesgo para el lactante. Sin embargo, debido a la posibilidad de reacciones adversas que se
podrían producir en los lactantes por el uso de Panretin gel, las madres interrumpirán la lactancia antes
de utilizar el fármaco y no iniciarán la lactancia de nuevo mientras lo utilicen.

Se evitará que la piel del recién nacido entre en contacto con zonas de la piel en las cuales se haya aplicado
Panretin recientemente. Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no alimenten a sus hijos
dando el pecho para evitar el riesgo de transmisión del virus.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad en hombres o en mujeres. Sin embargo, la
alitretinoína es teratogénica, por lo que tanto los hombres como las mujeres deben tomar las precauciones
adecuadas para evitar el embarazo.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Panretin gel es para uso cutáneo y no es probable que afecte a la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se asocian con el uso de Panretin gel en el SK relacionado con el SIDA se
producen casi exclusivamente en la zona de aplicación. La toxicidad cutánea habitualmente comienza
como un eritema; si se continúa la aplicación de Panretin gel, el eritema aumentará y aparecerá edema.
La toxicidad dérmica puede ser limitante del tratamiento, con un eritema, edema y vesiculaciones
intensas. Cuando se aplicó Panretin gel, el 69,1 de los pacientes presentó reacciones adversas al
fármaco en la zona de aplicación.


5Se describieron las siguientes reacciones adversas observadas en la zona de aplicación durante los
ensayos clínicos realizados en pacientes con un SK. La frecuencia de reacciones adversas se clasificó
como muy frecuentes ( =1/10), frecuentes (=1/100 a 1/10), poco frecuentes ( =1/1.000 a 1/100), raras
(=1/10.000 a 1/1.000) y muy raras (1/10.000). Se indican términos literales entre paréntesis.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Linfadenopatía

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Parestesia (escozor, hormigueo)

Trastornos vasculares
Frecuentes: Hemorragia (sangrado de las lesiones o alrededor de las mismas), edema (edema,
hinchazón, inflamación), edema periférico
Poco frecuentes: Flebitis, trastorno vascular

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Alteraciones cutáneas (grietas, postillas, costras, excoriaciones, drenajes,
supuraciones), exantema (eritema, enrojecimiento, escamas, irritación, dermatitis),
prurito (picor, prurito),
Frecuentes: Úlceras cutáneas, drenaje seroso, dermatitis exfoliativa (escamaciones,
desprendimiento de la epidermis, descamaciones, exfoliaciones), cambios de
coloración en la piel (decoloración marrón, hiperpigmentación circundante,
palidez), piel seca
Poco frecuentes: Celulitis, exantema vesiculobulloso, exantema maculopapular, reacción alérgica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Dolor (quemazón, dolor, sensación de dolor)
Poco frecuentes: Infección, incluyendo infecciones bacterianas

La seguridad de Panretin gel se ha valorado en ensayos clínicos con más de 469 pacientes con un SK
relacionado con el SIDA, 439 de los cuales fueron tratados con una concentración de alitretinoína al
0,1.

La incidencia de alteraciones cutáneas, ulceraciones cutáneas, dolor y exantema relacionadas con el
fármaco parece ser mayor en los pacientes que se aplican Panretin gel cuatro veces al día que en los
que se aplican el fármaco con menor frecuencia. No obstante, la incidencia de otras reacciones
adversas relacionadas con el fármaco igualmente frecuentes, como prurito, edemas, dermatitis
exfoliativa y piel seca, no parece aumentar en función de la frecuencia de la aplicación.

La incidencia de exantema leve a moderado (todos los acontecimientos, independientes de la
causalidad) fue menor en los pacientes tratados durante menos de 16 semanas que en los tratados
durante 16 semanas o más (leve, 33 frente a 63; moderado, 29 frente a 43). La incidencia de
exantemas cutáneos graves fue independiente de la duración del tratamiento (10 en ambos casos).

La toxicidad cutánea local asociada con el tratamiento con Panretin gel se resolvió en general cuando
se ajustó o interrumpió el tratamiento (ver sección 4.2).

Sólo se describieron dos reacciones adversas graves (sepsis y celulitis en el mismo paciente).

Las reacciones adversas observadas con Panretin gel son similares a las observadas con otros
retinoides tópicos. Es poco probable que se observen con el uso de Panretin gel los efectos secundarios
sistémicos indeseables asociados con los retinoides orales, ya que el rango y frecuencia de las
concentraciones de niveles plasmáticos cuantificables del ácido 9-cis-retinoico después de la

6aplicación del fármaco fueron comparables con el rango y frecuencia de las concentraciones
plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural en los sujetos no tratados.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.

Es improbable la toxicidad sistémica después de una sobredosis aguda tras la aplicación cutánea de
Panretin gel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos antineoplásicos, código ATC: LO1XX22

Aunque se piensa que la acción molecular de la alitretinoína está mediada por la interacción con los
receptores retinoides, se desconoce el mecanismo de acción exacto de este fármaco en el tratamiento
tópico de las lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA. La alitretinoína (ácido 9-cis-
retinoico), una hormona endógena natural relacionada con la vitamina A, se une a todos los subtipos
de receptores intracelulares conocidos (RAR a, RAR ß, RAR ?, RXR a, RXR ß, RXR ?) activándolos.
Una vez activados, estos receptores funcionan como factores de transcripción dependientes del ligando
que regulan la expresión de genes específicos. La regulación de la expresión de los genes por la
alitretinoína controla el proceso de diferenciación celular en células tanto normales como neoplásicas.
La eficacia de Panretin gel en el tratamiento de las lesiones del SK puede estar relacionada con la
capacidad demostrada de la alitretinoína para inhibir el crecimiento in vitro de las células del SK.

Es de esperar que Panretin gel tenga únicamente efectos terapéuticos locales y que no tenga papel
alguno en la prevención o tratamiento del SK visceral.

Dos ensayos controlados, multicéntricos, aleatorizados y doble ciego con grupos paralelos en fase III
proporcionaron los datos de la eficacia de Panretin gel en el tratamiento de las lesiones índice cutáneas
del SK (Tabla 3). Se evaluaron las tasas de respuesta de los pacientes utilizando los criterios del
Grupo de Ensayos Clínicos en el SIDA (ACTG) para la respuesta de las lesiones en el SK. El Estudio
1 incluyó una fase abierta en la cual los propios pacientes se decidían a incluirse. El Estudio 2 fue
seguido por un estudio abierto (Estudio 2a), que incluyó solamente aquellos pacientes que decidieron
continuar desde el Estudio 2.

Tabla 3: Mejor respuesta según los criterios del ACTG para la fase controlada con vehículo

Estudio 1 (TID, QID)
1
Estudio 2 (BD)
2

Panretin
N= 134
Vehículo
N=134
Panretin
N=62
Vehículo
N=72
Respuesta clínica
completa (RCC)
0,7 0,0 1,6 0,0
Respuesta parcial (RP) 34,3 17,9 35,5 6,9
Enfermedad estable 50,0 59,0 43,5 58,3
Enfermedad progresiva 14,9 23,1 19,4 34,7
Respuesta global 35,1 17,9
p=0,002
37,1 6,9
p= 0,00003
1. La pauta de dosis que se especificó en el protocolo fue la aplicación tres veces al día (TID), aumentando a
cuatro veces al día (QID) después de dos semanas, con ajustes a la baja en caso de toxicidad
2. La pauta de dosis que se especificó en el protocolo era solamente la aplicación dos veces al día (BD), con
ajustes a la baja en caso de toxicidad


7En la fase de estudio abierto del Estudio 1 (N = 184), la tasa de respuesta global aumentó al 66,7. En
el Estudio 2a (N = 99) la tasa de respuesta global aumentó hasta el 56,1.

En el Estudio 1, de los 110 pacientes que respondieron, 36 (33) recidivaron estando todos ellos
menos 4, todavía en tratamiento activo.

Las tasas de respuesta se analizaron tanto por cada paciente como unidad de análisis como utilizando
cada lesión. Las tasas de respuesta de cada lesión en los pacientes tratados con Panretin gel en los
estudios en Fase III se incluyen en la Tabla 4.

Tabla 4: Lesión índice/indicadora
1
de respuesta en los pacientes durante las primeras 12 semanas de
estudio en la fase inicial en ciego

Pacientes con un número dado de respuestas en las lesiones índice/indicadoras
(RCC o RP)
Estudio 1 Estudio 2
Panretin
(N=134)
Vehículo
(N=134)
Panretin
(N=62)
Vehículo
(N=72)
Número de
lesiones que
responden
2, 3
N
4
N
4
N
4
N
4
Al menos una 73 (54,5) 42 (31,3) 33 (53,2) 21 (29,2)
Al menos cuatro 27 (20,1) 8 (6,0) 8 (12,9) 2 (2,8)
1. Estudio 1, 6 lesiones índice; Estudio 2, hasta 8 lesiones índice
2. Cada lesión índice se valoró individualmente para respuesta
3. Las lesiones que respondieron durante las primeras 12 semanas del estudio, la fase inicial en ciego,
confirmada al menos durante cuatro semanas del estudio (la confirmación de la respuesta se puede
producir después de las 12 semanas en algunas lesiones en el Estudio 1).
4. Los porcentajes se calculan como el número de pacientes con lesiones que respondieron dividido por el
número de pacientes en la fase inicial en ciego.

En un ensayo, el 29 de las lesiones que habían alcanzado una respuesta parcial (RP) pero que no
habían alcanzado una respuesta clínica completa (RCC) en las primeras 12 semanas de tratamiento,
desarrolló una RCC cuando se continuó el tratamiento más de 12 semanas. El tiempo proyectado para
las lesiones que se encontraban en respuesta parcial (RP) para alcanzar más tarde una respuesta clínica
completa (RCC) fue de 168 días. Se recomendó que se debería aplicar Panretin gel durante un periodo
inicial del tratamiento hasta 12 semanas. En las lesiones que han respondido al tratamiento durante
este tiempo, la aplicación puede continuar siempre que la respuesta mejore o se mantenga y el
producto continúe siendo bien tolerado. Si se produce la respuesta completa de una lesión, no se
realizará una nueva aplicación de Panretin gel en la lesión correspondiente.

No hay datos sobre la eficacia de Panretin gel cuando se aplica sobre las lesiones complicadas (p. ej.,
en presencia de un linfoedema).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico se valoraron durante los ensayos clínicos en
pacientes con lesiones cutáneas del SK relacionado con el SIDA después de la aplicación diaria
múltiple repetida de Panretin gel hasta 60 semanas. Se siguió a un subgrupo de estos pacientes durante
el tratamiento de un máximo de 64 lesiones (rango 4-64, mediana 11,5 lesiones) durante un máximo
de 44 semanas (rango 2-44, mediana 15 semanas). En este último grupo, el rango y frecuencia de
detección de las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico en los pacientes
con SK después de la aplicación del fármaco fueron comparables al rango y frecuencia de detección de
las concentraciones plasmáticas cuantificables del ácido 9-cis-retinoico circulante natural en los
sujetos no tratados.


85.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología
Se administraron a ratas tres dosis de alitretinoína (0,01, 0,05 ó 0,5) en una formulación de gel
tópico en un estudio de toxicología cutánea de 28 días. Los efectos observados en la zona de
aplicación incluyeron el eritema, el engrosamiento epidérmico, la escamación y el aflojamiento del
estrato córneo. Las evaluaciones de anatomía patológica incluyeron un aumento significativo en el
recuento absoluto de leucocitos polimorfonucleares, el recuento de monocitos, el porcentaje de
monocitos y el descenso del recuento diferencial de linfocitos en el día 29 de las ratas tratadas con
alitretinoína gel al 0,5. Las evaluaciones de química clínica demostraron un aumento significativo
biológicamente relevante en el nivel medio de NUS y los valores de fosfatasa alcalina en las hembras
después de 28 días de tratamiento. Los niveles de LDL séricas aumentaron tanto en los grupos de
machos como de hembras en el día 29. No se encontraron diferencias hematológicas o en la química
sérica biológicamente relevantes después de un periodo de 14 días. Los aumentos observados en las
diferencias medias de la relación entre el peso del corazón y el peso corporal final se atribuyeron
principalmente a las diferencias en los pesos corporales terminales. Después del tratamiento con
alitretinoína gel al 0,5, las concentraciones plasmáticas medias en las ratas hembra se situaron
generalmente por debajo del límite inferior de cuantificación (5 nMol) y las concentraciones
plasmáticas medias en las ratas macho se situaron en torno a los 200 nMol. Por el contrario a estos
resultados obtenidos en las ratas, las concentraciones plasmáticas del ácido 9-cis-retinoico en los
pacientes con SK que se aplicaban Panretin gel nunca superaron los 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Este
nivel oscila en torno a 1/100 la concentración media medida en las ratas macho.

Genotoxicidad
Se estudió el potencial genotóxico de la alitretinoína utilizando el test de Ames, la valoración in vivo
de micronúcleos de ratón, la prueba de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos y el test
CHO de mutación celular. El fármaco no resultó genotóxico.

Carcinogénesis, mutagénesis, y alteraciones de la fertilidad
No se han realizado estudios para determinar el potencial carcinogénico de la alitretinoína. No
obstante, se ha evaluado su potencial mutagénico y la alitretinoína dio resultados negativos en el test
de Ames, en la valoración in vivo de micronúcleos en el ratón, la prueba de aberraciones
cromosómicas en los linfocitos humanos y en el test CHO de mutación celular.

Teratogénesis
En un estudio de rango de dosis oral en los conejos, la alitretinoína indujo malformaciones
macroscópicas a una dosis 35 veces la dosis tópica en el hombre. Esta dosis en los conejos dio lugar a
concentraciones plasmáticas más de 60 veces mayores que la concentración plasmática observada en
los pacientes con SK después de la aplicación tópica de Panretin gel. No se observaron
malformaciones macroscópicas después de la administración oral a los conejos de dosis 12 veces la
dosis tópica en el hombre (dando lugar a concentraciones plasmáticas 60 veces la concentración
plasmática mayor observada en los pacientes con SK después de la aplicación tópica del gel). Sin
embargo, se observó una tasa aumentada de esternebras fusionadas.

Fototoxicidad
Se valoró el potencial de fototoxicidad de la alitretinoína según sus propiedades químicas y los datos
derivados de una batería de pruebas in vitro. Los resultados sugieren que la alitretinoína absorbe la luz
en el espectro UV y está sujeta a la fotodegradación a otros isómeros (predominantemente, ácido
trans-retinoico). Se demostró que la alitretinoína tiene un potencial débil de ser fotoirritante basado en
la histidina y en la unión a fotoproteínas. En las valoraciones in vitro basadas en células, la
alitretinoína mostró un débil potencial fototóxico.
96. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Etanol
Macrogol 400
Hidroxipropilcelulosa
Butilhidroxitolueno

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Se evitará
el uso de otros productos tópicos en las lesiones tratadas del SK. Panretin gel no se utilizará junto con
productos que contengan DEET.

6.3 Periodo de validez

Sin abrir: 2 años

En uso: el tubo con la cantidad restante debe desecharse 90 días después de abrirlo por primera vez.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el envase original protegido de la luz.
Mantener el envase perfectamente cerrado.
Después de abrir el tubo para su aplicación, se deberá volver a tapar y cerrar perfectamente para
proporcionar un cierre hermético. Los tubos abiertos de Panretin gel no se conservarán a temperatura
superior a los 25ºC y se protegerán de la luz y el calor (p.ej., de la luz solar directa).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Panretin gel se presenta en un tubo multiusos de aluminio recubierto de epoxi de 60 g.
Cada envase de cartón contiene un tubo de gel.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Panretin gel contiene alcohol. Mantener lejos de una llama desprotegida.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Reino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/149/001

10

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11 de octubre de 2000
Fecha de la última renovación:


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
11


ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ
CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN


12A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Eisai Manufacturing Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Reino Unido

Eisai B.V.
Strawinskylaan 1141 Toren C, 11e
1077 XX Amsterdam
Países Bajos

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable
de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de
las Características del Producto, sección 4.2).

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

• OTRAS CONDICIONES

No procede.


C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

No procede.


13


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
14


A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DEL EMBALAJE EXTERIOR Y TEXTO DEL ETIQUETADO DEL ENVASE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Panretin gel 0,1
alitretinoína


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de gel contiene 1 mg de alitretinoína (al 0,1)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene también etanol, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Gel, 60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Para uso cutáneo.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

No se aplicará en los ojos o mucosas
Contiene alcohol, mantener lejos del fuego vivo


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


16
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25 °C,
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz
Mantener el tubo perfectamente cerrado.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Reino Unido


12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/149/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACION EN BRAILLE

Panretin gel 0,1

17


B. PROSPECTO


18PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Panretin gel 0,1
Alitretinoína

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Panretin y para qué se utiliza
2. Antes de usar Panretin
3. Cómo usar Panretin
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Panretin
6. Información adicional


1. QUÉ ES PANRETIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Panretin pertenece a un grupo de medicamentos que están relacionados con la vitamina A y se
conocen como retinoides.

Panretin se utiliza en los pacientes con un sarcoma de Kaposi (SK) relacionado con el SIDA y para el
tratamiento de las lesiones del SK:
- que sólo afecten a la piel;
- que no hayan respondido al tratamiento para el VIH;
- en las que la piel o la lesión no esté rota;
- cuando la piel circundante no esté inflamada;
- o cuando el médico piense que los demás tratamientos no son adecuados para usted.

Panretin no trata el SK en el interior del cuerpo.


2. ANTES DE USAR PANRETIN

No use Panretin
- si es alérgico a la alitretinoína o a medicamentos similares que contienen retinoides
- si es alérgico a cualquier otro ingrediente de Panretin
- si usted está embarazada
- si está lactando
- en lesiones del SK cercanas a otro tipo de lesiones cutáneas

Tenga especial cuidado con Panretin
- Panretin no está autorizado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años.
- No aplique el gel en las partes sensibles de su cuerpo, o cerca de ellas, como los ojos, los
orificios nasales, la boca, los labios, la vagina, la punta del pene, el recto o el ano.
- No aplique el gel sobre la piel sana que rodea la lesión del SK. Panretin puede provocar una
irritación o enrojecimiento no deseado sobre la piel sana.
- No use repelentes de insectos que contengan DEET (N,N-dietil-m-toluamida) u otros productos
que contengan DEET cuando se utilice Panretin.

19- Evite la exposición prolongada de la zona tratada a la luz solar u otra luz ultravioleta (UV)
(como las lámparas de bronceado).
- Se puede usar aceite mineral entre las aplicaciones de Panretin para prevenir la excesiva
sequedad o el picor. No obstante, el aceite mineral no se aplicará al menos durante dos horas
antes o después de la aplicación de Panretin.
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción mientras utilizan
Panretin, y durante un mes más después de finalizar el tratamiento.

Uso de otros medicamentos
Evite el uso de otros productos que pueda utilizar en la piel, como repelentes de insectos, sobre las
lesiones tratadas del SK

Por favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Panretin con los alimentos y bebidas
Se recomienda no ingerir más vitamina A en la dieta que la cantidad que su médico le sugiera.

Embarazo
NO USE Panretin si está embarazada o piensa quedarse embarazada. Su médico puede darle más
información. Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras utilice Panretin, y durante un
mes después de terminar el tratamiento.

Lactancia
No alimente dando el pecho a su bebé mientras esté utilizando Panretin. Se deberá tener cuidado para
no dejar que la piel de su bebé entre en contacto con áreas de su piel tratadas recientemente con
Panretin.

Conducción y uso de máquinas:
Es poco probable que Panretin afecte a su capacidad para conducir o utilizar máquinas.


3. CÓMO USAR PANRETIN

Siga exactamente las instrucciones de administración de Panretin indicadas por su médico. Consulte a
su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Para abrir por primera vez, usar la porción en punta del tapón para perforar el sello metálico de
seguridad.

Cómo se aplica Panretin: sólo para uso cutáneo (sobre la piel)

Aplicar Panretin dos veces al día para empezar, una vez por la mañana y otra por la tarde.
Posteriormente, su médico decidirá la frecuencia con que se deberá aplicar el gel, según la respuesta
de su SK y los efectos secundarios que se presenten.

Aplique Panretin sobre las lesiones del SK usando un dedo limpio. Coloque un recubrimiento
generoso de gel sobre toda la superficie de cada lesión que quiera tratar. No es necesario frotar el gel
en la lesión. Debe evitar la aplicación del gel sobre la piel sana que rodea la lesión. La aplicación
cuidadosa del gel sólo en la zona de la lesión del SK servirá para disminuir cualquier irritación o
enrojecimiento que se pueda presentar. La aplicación correcta dejará parte del gel visible sobre la
superficie de la lesión cuando haya terminado.

- Inmediatamente después de la aplicación, límpiese los dedos que haya utilizado para aplicar el
gel y limpie cualquier zona de piel sana que haya tocado el producto con un pañuelo desechable.
Lávese las manos usando agua y jabón y pase un paño sobre la piel sana que haya tocado el gel.

20- Deje que el gel se seque durante tres a cinco minutos antes de cubrir una zona tratada con ropa
suelta. No cubra las lesiones con ninguna venda u otro material.
- Se recomienda un jabón suave para el baño o la ducha.
- Si estima que la acción de Panretin es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o
farmacéutico.
- Evite ducharse, bañarse o nadar al menos durante las tres horas siguientes a cualquier
aplicación.
- Evite arañar las zonas tratadas.
- Panretin contiene alcohol. Mantener lejos de una llama desprotegida.

Su médico le indicará la duración del tratamiento.

• No debe desanimarse si no aprecia una mejoría inmediata.
• Puede tardar hasta 12 semanas en apreciarse una mejoría.
• No interrumpa el tratamiento ante el primer signo de mejoría.
• Puede que necesite reducir el número de aplicaciones diarias, o incluso dejar de usar Panretin
durante un tiempo, si aparecen efectos secundarios sobre la piel. Es importante que consulte a su
médico, quien le dirá qué debe hacer.

Si usa más Panretin del que debiera
No hay experiencia con la sobredosis de Panretin.

Si olvidó usar Panretin
No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Aplique la siguiente dosis a la hora
habitual.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Panretin puede tener efectos adversos aunque no todas las
personas los sufran. Lo más probable es que los efectos adversos ocurran en la zona en que se aplica
Panretin, y habitualmente comienzan con un enrojecimiento. Si se continúa la aplicación de Panretin,
pueden aumentar el enrojecimiento y la irritación, apareciendo una hinchazón en la zona de aplicación.
Si sus efectos secundarios son demasiado incómodos, con un intenso enrojecimiento e irritación,
eritema, hinchazón o dolor, deberá pedir consejo a su médico sobre el ajuste de la dosis de su
tratamiento. La mayoría de los pacientes pueden continuar utilizando Panretin alterando el número de
veces al día en que se aplica. En ocasiones, es necesario interrumpir el tratamiento, su médico le
informará sobre esto.

Se han observado los siguientes efectos secundarios en la piel donde se ha aplicado Panretin:

Muy frecuentes (los cuales pueden presentarse en más de uno de cada 10 pacientes tratados):
Eritema, escamación, irritación enrojecimiento
Agrietamiento, costras, postillas, drenajes y supuraciones
Dolor, quemazón, sensación de dolor.
Picores

Frecuentes (los cuales pueden presentarse en menos de uno de cada 10 pero en más de uno de cada 100
pacientes tratados):
Escamas, desprendimiento de la epidermis, piel seca
Hinchazón, inflamación
Escozor, parestesias
Hemorragias
Decoloración de la piel
Úlceras cutáneas

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Poco frecuentes (los cuales pueden presentarse en menos de uno de cada 100 pero en más de uno de
cada 1.000 pacientes tratados):
Infección
Reacción alérgica
Ganglios linfáticos inflamados
Piel pálida

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE PANRETIN

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el extremo del tubo.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Mantener el envase bien cerrado. Usar siempre el tapón para cerrar el tubo perfectamente después de
cada uso.

Una vez abierto, usar en 90 días.

La abertura del tubo de Panretin gel está cubierta por un sello metálico de seguridad. Si este sello se ha
pinchado o no está visible cuando abra el tubo por primera vez, NO LO USE y devuelva el producto a
la farmacia.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües nia la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Panretin

- El principio activo es la alitretinoína. 1 g de gel contiene 1 mg de alitretinoína.
- Los demás componentes son etanol, macrogol 400, hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno.

Aspecto del producto y contenido del envase

Panretin es un gel amarillo transparente. Se presenta en un tubo multiusos de aluminio recubierto de
epoxi de 60 g.
Cada envase de cartón contiene un tubo de gel.

Titular de la autorización de comercialización
Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Reino Unido


22Responsable del la fabricación
Eisai Manufacturing Limited
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire
AL10 9SN
Reino Unido

Eisai B.V.
Strawinskylaan 1141 Toren C, 11e
1077 XX Amsterdam
Países Bajos


Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 3 820 73 73
????????
Eisai Ltd.
Te ?.: + 359 2 810 39 96
Magyarország
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400

Ceská republika
Eisai GesmbH organiza cni slo?ka
Tel.: + 420 242 485 839

Malta
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400

Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44 98 55 11

Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 800 022 8400
Deutschland
TEVA GmbH
Tel: +49 731 402 08

Norge
Eisai AB
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)

Eesti
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400
(Ühendkuningriik)

Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 (0)1 97007 0
????da
Eisai Ltd.
???: +44 (0) 845 676 1400
(???µ ??? ?as??e??)

Polska
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400

España
Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: + (34) 91 455 94 55
Portugal
Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 540

France
Cephalon France
Tél: +33 (0)1 49 81 81 00

România
Eisai Ltd.
Tel: +40 21 301 7469


23Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 51 321 740

Slovenija
Eisai Ltd.
Tel: + 386 (0) 1 426 7015

Ísland
Eisai AB
Sími: + 46 (0)8 501 01 600
(Svíþjóð)

Slovenská republika
Eisai GesmbH organiza cni slo?ka
Tel.: + 420 242 485 839
(Ceská republika)

Italia
SIGMA-TAU
Tel: +39 06 91391

Suomi/Finland
Eisai AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
(Ruotsi)

??p???
Eisai Ltd.
???: +44 (0) 845 676 1400
(???µ ??? ?as??e??)

Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 (0) 42 12 11 00
Latvija
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400
(Anglija)

United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 1 977 628 500
Lietuva
Eisai Ltd.
Tel: +44 (0) 845 676 1400
(Jungtin e Karalyst e)


Este prospecto fue aprobado en
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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