Prospecto e instrucciones de PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml, compuesto por los principios activos ZICONOTIDA.

1. ¿Qué es PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml?
2. ¿Para qué sirve PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml?
3. ¿Cómo se toma PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml

Nº Registro: 4302001
Descripción clinica: Ziconotida 100 microgramos/ml inyectable perfusión 1 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 100 microgramos/ml inyectable 1 ml
Forma farmacéutica: SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 1 ml
Principios activos: ZICONOTIDA
Excipientes: CLORURO DE SODIO, HIDROXIDO SODICO
Vias de administración: VÍA INTRATECAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 17-10-2006
Fecha de último cambio de situación de registro: 17-10-2006
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 17-10-2006
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/04302001/04302001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/04302001/04302001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: EISAI LTD
Dirección: Mosquito Way
CP: AL10 9SN
Localidad: Hatfield-Herts
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: EISAI FARMACÉUTICA, S.A.
Dirección: Avda. del Partenon, 4 - Pl. Baja
CP: 28042
Localidad: Madrid
CIF:

Prospecto e instrucciones de PRIALT 100 microgramos/ml SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1 ml

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prialt 25 microgramos/ml solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 25 µg de ziconotida (como acetato).

Cada vial contiene 500 µg de ziconotida (como acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en adultos que necesitan analgesia
intratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida solo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administración
de medicamentos por vía intratecal (IT).

Posología

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada = 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 µg/día, ajustando después la dosis de forma
individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis
se deben realizar en incrementos de = 2,4 µg/día, hasta una dosis máxima de 21,6 µg/día. El intervalo
mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,
de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la
suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75
de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis = 9,6 µg/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba
de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado
que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando
un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se
recomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible
implantar un sistema interno.

Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluir
el fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml
(0,9 ) (ver sección 6.6).

2 Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Insuficiencia renal
No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ziconotida en niños de 0 a 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía intratecal.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver
sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Combinación con quimioterapia IT (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso prolongado
Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largo
plazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (ver sección 5.1).
No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y los datos
clínicos existentes a este respecto son limitados (ver sección 5.3). Por esta razón es necesario actuar
con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

Vía de administración
La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infecciones
graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por la
entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de
perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,
especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales de
meningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más
inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones
adversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la
colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares
nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel
cerebral.

Solo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.
Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacerse
con cautela (ver sección 4.5).

3 Elevaciones de la creatina cinasa
En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,
que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sin
embargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o de
elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se
debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

Reacciones de hipersensibilidad
Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,
y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puede
excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

Reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas
En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y
neuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparece
habitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,
como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, agresividad, delirio, psicosis y reacciones
maníacas, en pacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso
suspender la administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones
adversas neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los
efectos cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de
interrumpir la administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir. Se recomienda
que los pacientes se sometan a una evaluación neuropsiquiátrica antes y después de comenzar el
tratamiento con ziconotida intratecal.

En pacientes con dolor crónico severo, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidio
que en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguiente
riesgo de suicidio en pacientes susceptibles.

Depresión del sistema nervioso central (SNC)
Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la
administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.
El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se
resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerar
también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a
reducir el nivel de vigilia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones farmacológicas con ziconotida. Sin
embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas
presentes en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (ver sección 5.2) hacen
poco probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las
proteínas plasmáticas entre ziconotida y otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sin
embargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT
(ver sección 4.3).

Solo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es preciso
actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia
general (ver sección 4.4).

La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tener
consecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muy
limitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril y
4 moexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienen
efecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con
ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de estos debe ser progresiva. En
pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de estos debe disminuirse
progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente
equivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (ver
sección 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayos 202 se ha observado una tasa
elevada de reacciones adversas neuropsiquiátricas (confusión y procesos de pensamiento anómalos,
reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunas de ellas graves, a pesar de la
baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y
edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de morfina IT
a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito) (ver sección 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante
con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos, por lo tanto, y de momento, no se
recomienda el uso simultáneo.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,
buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de ziconotida en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar ziconotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén
utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si ziconotida/metabolitos se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento de ziconotida tras
considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con ziconotida en seres humanos para evaluar los efectos en
la fertilidad. En un estudio de fertilidad en ratas hembras y machos, no se observó ningún efecto en los
machos, pero se observaron reducciones de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y número de
embriones vivos en las hembras (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ziconotida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo
que se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

5 4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de
1400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración del tratamiento
ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más de 6 años.
La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre 0,03 y
912 µg/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 µg/día.

En ensayos clínicos, el 88 de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RA
comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 ), náuseas
(30 ), nistagmo (23 ), estado confusional (25 ), anomalías de la marcha (16 ), trastornos de la
memoria (13 ), visión borrosa (14 ), cefalea (12 ), astenia (13 ), vómitos (11 ) y somnolencia
(10 ). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso
del tiempo.

Lista tabulada de las reacciones adversas
A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos intratecales con ziconotida
(en exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( = 1/10)
Frecuentes ( = 1/100 a 1/10)
Poco frecuentes ( = 1/1000 a 1/100)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,
alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,
inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la
confusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del
pensamiento, sueños anormales, agresividad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensación
de ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,
arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,
hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente
cerebrovascular, encefalopatía

6 Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominal
superior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensa
Poco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,
debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación de
frío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor
7
Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento
de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Meningitis

La administración de medicamentos por vía intratecal conlleva el riesgo de posibles infecciones
graves, tales como la meningitis, que pueden ser mortales. Los pacientes y los médicos deben estar en
alerta por si presentan signos y síntomas típicos de meningitis (ver sección 4.4).

Elevaciones de la creatina fosfocinasa

Las elevaciones de la creatina fosfocinasa fueron normalmente asintomáticas. Se recomienda el
control de la creatina fosfocinasa. Se debe considerar interrumpir el tratamiento con ziconotida en caso
de elevación progresiva o significativa de la creatina fosfocinasa junto con un cuadro clínico de
miopatía o rabdomiólisis (ver sección 4.4).

Reacciones adversas en el SNC

Las reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas son frecuentes en los pacientes tratados con
ziconotida. La afectación cognitiva normalmente aparece después de varias semanas de tratamiento.
Se han descrito episodios de alteraciones psiquiátricas agudas, tales como alucinaciones, reacciones
paranoides, hostilidad, agresividad, delirios, psicosis y reacciones maníacas en los pacientes tratados
con ziconotida. En caso de desarrollar signos o síntomas de afectación cognitiva o reacciones adversas
neuropsiquiátricas, se debe reducir o interrumpir la dosis de ziconotida, aunque se deben considerar
otras causas contribuyentes. Los efectos cognitivos de ziconotida normalmente revierten en 1 a
4 semanas tras suspender el medicamento, aunque en algunos casos puede persistir. Se recomienda
que los pacientes se sometan a una evaluación neuropsiquiátrica antes y después de comenzar el
tratamiento con ziconotida intratecal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta
70 000 µg/día o 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observó
hipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 µg/día. La dosis intratecal máxima prevista en
ensayos clínicos de ziconotida fue de 912 µg/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

Síntomas
En un ensayos clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de
744 µg durante un periodo de 24 horas (31 µg/h), reanudándose el tratamiento con la dosis prevista
después de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor
8 (EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la
máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,
mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,
sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios de
depresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas
siguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

Manejo
A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas
generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos, otros analgésicos y antipiréticos, código ATC: N02BG08

Mecanismo de acción
Ziconitida es un análogo sintético de un ?-conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la
serpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCN
regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del
procesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de
calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas
superficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación de
neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Efectos farmacodinámicos
Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entre
exposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, C
máx
) y medidas de la respuesta clínica después
de 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,
concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a las
pocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectos
máximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y las
reacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entre
dosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier
cantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalías
de la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido una
relación definitiva.

Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas para
la perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (ver sección 5.2). Por tanto, los
efectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 µg/día y alrededor del 75 de los pacientes
que responden necesitan = 9,6 µg/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, se
recomienda una dosis máxima de 21,6 µg/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se ha
observado que pacientes que toleran dosis de 21,6 µg/día después de ajustes lentos durante periodos de
3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 µg/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sin
embargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de una
tolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningún
efecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidad
del catéter intratecal.
9
Se han estudiado regímenes de administración alternativos que incluyeron el inicio de la
administración de ziconotida a dosis más bajas y la administración en bolus en un número limitado de
estudios disponibles en la literatura médica.

Se demostró la eficacia con menos acontecimientos adversos con el uso de dosis más bajas mediante
administración continua.

Los estudios de administración en bolus sugieren que la administración en bolus puede ser útil en la
identificación de pacientes que pueden beneficiarse del uso prolongado de ziconotida; sin embargo,
puede causar más acontecimientos adversos que la administración mediante perfusión continua.

Estos estudios sugieren que estas formas alternativas de administración de ziconotida pueden ser
posibles; sin embargo, debido al número limitado de pacientes, estos resultados no son concluyentes y
la evidencia actual es insuficiente para hacer recomendaciones definitivas en cuanto a estos regímenes
de administración alternativos.

Eficacia clínica y seguridad
Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no
maligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el
dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidad
del Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de
5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que las
recomendadas (ver sección 4.2).

Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de p
Puntuación media en la
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) -
Puntuación media en la
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _
de mejoría de la
puntuación en la EAVID al
final del ajuste inicial

(DE)
51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) 0,001
Sujetos que respondieron
a
n
( )
34 (47,9 ) 7 (17,5 ) 0,001
Dosis al final del ajuste
(µg/h)
Media
Mediana
Intervalo


0,91
0,60
0,074 - 9,36

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso = 30
de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron
los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a
antes de la perfusión si recibían opiáceos.
DE – Desviación estándar.

10 Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 169)
b
Placebo (n = 86) valor de p
Puntuación media en la
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) -
Puntuación media en la
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _
de mejoría de la
puntuación en la EAVID al
final del ajuste inicial

(DE)
31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) 0,001
Sujetos que respondieron
a
n
()
57 (33,7 ) 11 (12,8 ) 0,001
Dosis al final del ajuste
(µg/h)
Media
Mediana
Intervalo


1,02
0,50
0,019 - 9,60

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso = 30
de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron
los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a
antes de la perfusión si recibían opiáceos.
b
164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste.
DE – Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologías
del dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasis
óseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinal
con parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radiculopatía (n = 24), dolor vertebral (n = 91) debido
mayormente al fracaso de la cirugía vertebral (n = 82) y otras etiologías (n = 82). Algunos pacientes
presentaron más de una causa de dolor. La eficacia de ziconotida IT fue manifiesta en todos los
grupos.

El ensayo 301 (n = 220) fue de duración más prolongada (21 días). En él se practicó un ajuste
ascendente más cauteloso y se utilizaron dosis más bajas de ziconotida IT, y se incluyó la población
más refractaria entre los pacientes investigados en los tres ensayos. En todos los pacientes del ensayo
301 había fracasado la terapia IT con combinación de analgésicos, y sus médicos consideraron al 97
de los pacientes como refractarios a los tratamientos disponibles en ese momento. La mayoría sufría
de dolor vertebral (n = 134), especialmente fracaso de la cirugía vertebral (n = 110); una fracción más
reducida presentaba neuropatía (n = 36). Solamente en cinco pacientes, el dolor era de origen maligno.
El punto final principal fue el cambio en por ciento de la puntuación EAVID. En el ensayo 301, la
eficacia de ziconotida IT fue más reducida que en los dos ensayos a corto plazo anteriores. También la
frecuencia y gravedad de los efectos secundarios fue más baja.

11 Resultados de eficacia del ensayo 301

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 112)

Placebo (n = 108) valor de p
Puntuación media en la EAVID
en el periodo basal en mm (DE)
80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) -
Puntuación media en la EAVID
al final del ajuste inicial en mm
(DE)
67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _
de mejoría de la puntuación
en la EAVID al final del ajuste
inicial

(DE)
14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360
Sujetos que respondieron
a
n () 18 (16,1 ) 13 (12,0 ) 0,390
Dosis al final del ajuste ( µg/h)
Media
Mediana
Intervalo

0,29
0,25
0,0 - 0,80

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que experimentaron un descenso = 30 de
la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal.
DE = Desviación estándar

Ensayos de combinación con morfina IT

Los ensayos clínicos 201 y 202 indican que la combinación de ziconotida IT y morfina IT puede
aliviar eficazmente el dolor y reducir el consumo de opioides sistémicos durante un periodo
prolongado en pacientes en los que el dolor no estaba suficientemente controlado con la dosis máxima
tolerada de ziconotida IT (mediana de 8,7 µg/día, media de 25,7 µg/día, ensayo 201) o con morfina IT
sola (ensayo 202). Al añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT – por ejemplo, al iniciar una
monoterapia con ziconotida IT – pueden presentarse acontecimientos adversos psicóticos
(alucinaciones, reacciones paranoides) o puede ser necesario interrumpir la administración a
consecuencia del aumento de los acontecimientos adversos (ver sección 4.5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas en LCR de ziconotida después de infusiones IT de
1 hora de 1 – 10 µg de ziconotida en pacientes con dolor crónico. Se estudió también la
farmacocinética en plasma después de dosis intravenosas (0,3 – 10 µg/kg/24 h). A continuación se
resumen los datos farmacocinéticos IT e intravenosos.

Farmacocinética en LCR y plasma de ziconotida [media ± DE (mediana)]

Vía de
administración
Matriz
líquida
Número de
pacientes
Cl
(ml/min)
Vd (ml) t
½
(h)
Intratecal LCR 23 0,38 ± 0,56
(0,26)
155 ± 263
(99)
4,6 ± 0,9
(4,5)
Intravenosa Plasma 21 270 ± 44
(260)
30,460 ± 6,366
(29,320)
1,3 ± 0,3
(1,3)

Cl = aclaramiento; Vd = volumen de distribución; t½ = semivida

12 Absorción
Después de la administración IT durante 1 hora (1 – 10 µg), los valores tanto de la exposición
acumulada (AUC; intervalo: 83,6 – 608 ng/h/ml) como de la exposición máxima (C
máx
; intervalo:
16,4 – 132 ng/ml) fueron variables y dependientes de la dosis, aunque parece que la proporcionalidad
con la dosis era solo aproximada. Las concentraciones plasmáticas después de la perfusión IT
(= 21,6 µg/día) continua ( = 48 h) parecen ser relativamente bajas y habitualmente indetectables (cerca
del 80 de las muestras de plasma recogidas de pacientes con dolor no contienen cantidades
cuantificables de medicamento; 0,04 ng/ml). No se ha observado acumulación de ziconotida en
plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).

Distribución
La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre el volumen de
LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml). Parece que ziconotida se
distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general. Una vez que llega a ella, parece
que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribución plasmática de
unos 30 l y solo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53 .

Biotransformación
Ziconotida es un péptido formado por 25 aminoácidos naturales de configuración L y no parece que
experimente un metabolismo apreciable en LCR. Después del paso a la circulación general, se supone
que ziconotida será sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico por varias
peptidasas/proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón,
músculo, etc.) y, por tanto, será degradada a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que los
componen. Los aminoácidos libres formados se supone que serán captados por sistemas portadores
celulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos de
biosíntesis. Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficiencia
hepática o renal afecte a la eliminación general de ziconotida. La actividad biológica de los diversos
productos de degradación proteolítica esperados no se ha valorado. Es poco probable que los
productos de degradación de ziconotida tengan actividad biológica significativa, ya que se ha
comprobado que los péptidos formados por estructuras de asas peptídicas individuales tienen afinidad
de unión por canales del calcio sensibles al voltaje tipo N, que tienen una magnitud varios órdenes
inferior a la del compuesto principal (ziconotida).

Eliminación
El Cl medio de ziconotida (0,38 ml/min) se aproxima a la velocidad de recambio en LCR humano
adulto (0,3 – 0,4 ml/min). Por ello, parece que ziconotida se elimina principalmente del LCR
(t
½
medio = 4,6 h) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidades
aracnoideas, con el paso posterior a la circulación general. Es posible que después de la administración
IT, se observen concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de ziconotida, debido tanto a la
velocidad de perfusión IT baja como al aclaramiento plasmático relativamente rápido. La semivida de
eliminación plasmática media (t
½
) es de 1,3 horas. Ziconitida es un péptido de peso molecular
relativamente pequeño (PM = 2639) que es filtrado por los glomérulos renales, aunque solo se
recuperan en orina humana cantidades mínimas de ziconotida ( 1 ) después de la perfusión
intravenosa. Esto se debe a que casi toda la sustancia activa filtrada es rápidamente endocitosada y
devuelta a la circulación general.

Insuficiencia hepática y renal
No se han realizado estudios formales para valorar el impacto de la disfunción hepática o renal; sin
embargo, dada la presencia de peptidasas en varios órganos del cuerpo, no se espera que la disfunción
hepática o renal afecte significativamente a la exposición general de ziconotida.

Otras poblaciones especiales
Aunque solo se dispone de datos limitados, la raza, talla, peso, sexo o edad carecen de efecto evidente
sobre la exposición a ziconotida en LCR después de la administración IT.

13 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas
superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

En estudios sobre perfusión intratecal continua subcrónica en ratas y perros, se observaron efectos
sobre el comportamiento con dosis = 8 veces la dosis máxima de perfusión intratecal clínica
recomendada de 21,6 µg/día (calculada en mg/kg). Estos efectos se definieron por las acciones
farmacológicas exageradas de ziconotida y no por lesiones neurotóxicas ni por toxicidad en los
órganos efectores. Algunas observaciones fueron efectos neurológicos pasajeros y reversibles,
consistentes en temblores, movimientos descoordinados e hiper e hipoactividad.

Las consecuencias para la función neuronal a largo plazo del bloqueo continuo de los canales del
calcio tipo N no se han demostrado en animales de experimentación. Las variaciones en la
señalización neurológica no se han estudiado en animales de experimentación. Ziconotida no indujo
mutación de genes bacterianos y no fue genotóxica. No se han realizado estudios sobre administración
crónica en animales para valorar la posible carcinogenicidad de ziconotida. Sin embargo, ziconotida
no indujo transformación celular en el embrión de hámster sirio in vitro (EHS) y no aumentó la
proliferación celular (formación de lesiones preneoplásicas) ni apoptosis después de exposiciones
intratecales subcrónicas en perros.

En estudios de fecundidad en ratas, no se observaron efectos en los machos, pero sí reducciones de los
cuerpos amarillos, los lugares de implantación y el número de embriones vivos en las hembras. Con
exposiciones generales de hasta 2300 veces la exposición humana con la máxima dosis intratecal
recomendada, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción de las hembras ni sobre el
desarrollo posnatal en ratas.

Con exposiciones 100 veces los valores en plasma humano, ziconotida no fue teratógena ni en ratas
ni en conejos.

Estos resultados indican que no existe un riesgo importante para el ser humano, debido a las
exposiciones generales relativamente altas que son necesarias para desencadenar estos efectos en ratas
y conejos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)
La evaluación de la exposición medioambiental realizada con ziconotida concluye que ziconotida no
presenta riesgos para el medioambiente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metionina
Cloruro sódico
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

14 6.3 Periodo de validez

Viales sin abrir
4 años

Periodo de validez durante el uso (producto diluido)
Se ha demostrado la estabilidad de uso química y física durante 60 días a 37ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de
perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación
útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a
24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio tipo I de un solo uso, con tapones de caucho butilo revestido de un polímero fluorado.

Cada vial contiene 20 ml de solución para perfusión.

Un vial por caja.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ), sin conservantes. La concentración de la solución
utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 µg/ml de ziconotida en una bomba externa
y a 25 µg/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán
utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar
familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la
necesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación
Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha
demostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37ºC en la bomba Synchromed cuando
la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debe
ser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al
medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba
CADD-Micro.

Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los
fabricantes. Para la administración de Prialt se deben utilizar bombas con marcado CE equivalentes a
Synchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar otros
medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ),
antes de proceder a cargarlas con Prialt. Es preciso reducir al mínimo la cantidad de aire introducido
en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el fármaco ziconotida.
15
Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de Prialt
en concentraciones de 25 µg/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede disminuir
debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato.
Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el
reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.

Prialt es una solución transparente e incolora. Antes de la administración, se debe realizar una
inspección visual para detectar la presencia de partículas y de cambios de color. No se usará la
solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan restos de partículas.

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.,
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/302/004 – 20 ml solución para perfusión


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/febrero/2005
Fecha de la última renovación: 21/febrero/2010


10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
16 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prialt 100 microgramos/ml solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 100 µg de ziconotida (como acetato).

Vial de 1 ml: Cada vial contiene 100 µg de ziconotida (como acetato).

Vial de 2 ml: Cada vial contiene 200 µg de ziconotida (como acetato).

Vial de 5 ml: Cada vial contiene 500 µg de ziconotida (como acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en adultos que necesitan analgesia
intratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida solo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administración
de medicamentos por vía intratecal (IT).

Posología

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada = 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 µg/día, ajustando después la dosis de forma
individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis
se deben realizar en incrementos de = 2,4 µg/día, hasta una dosis máxima de 21,6 µg/día. El intervalo
mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,
de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida la
suspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75
de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis = 9,6 µg/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba
de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado
que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando
un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se
recomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posible
implantar un sistema interno.

17 Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluir
el fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml
(0,9 ) (ver sección 6.6).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debe
administrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ziconotida en niños de 0 a 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía intratecal.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver
sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Combinación con quimioterapia IT (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso prolongado
Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largo
plazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (ver sección 5.1).
No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y los datos
clínicos existentes a este respecto son limitados (ver sección 5.3). Por esta razón es necesario actuar
con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

Vía de administración
La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infecciones
graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por la
entrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema de
perfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,
especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales de
meningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más
inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones
adversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la
colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares
nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel
cerebral.
18
Solo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.
Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacerse
con cautela (ver sección 4.5).

Elevaciones de la creatina cinasa
En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,
que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sin
embargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o de
elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se
debe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

Reacciones de hipersensibilidad
Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,
y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puede
excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

Reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas
En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas y
neuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparece
habitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,
como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, agresividad, delirio, psicosis y reacciones
maníacas, en pacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso
suspender la administración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones
adversas neuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los
efectos cognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de
interrumpir la administración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir. Se recomienda
que los pacientes se sometan a una evaluación neuropsiquiátrica antes y después de comenzar el
tratamiento con ziconotida intratecal.

En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidio
que en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguiente
riesgo de suicidio en pacientes susceptibles.

Depresión del sistema nervioso central (SNC)
Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la
administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.
El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se
resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerar
también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a
reducir el nivel de vigilia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones farmacológicas con ziconotida. Sin
embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas
presentes en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (ver sección 5.2) hacen
poco probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las
proteínas plasmáticas entre ziconotida y otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sin
embargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT
(ver sección 4.3).

Solo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es preciso
actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia
general (ver sección 4.4).
19
La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tener
consecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muy
limitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril y
moexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienen
efecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con
ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de estos debe ser progresiva. En
pacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de estos debe disminuirse
progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente
equivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (ver
sección 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayo 202 se ha observado una tasa elevada
de reacciones adversas neuropsiquiátricas (confusión y procesos de pensamiento anómalos, reacciones
paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunas de ellas graves, a pesar de la baja dosis
de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y edema periférico
al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de morfina IT a dosis estables de
ziconotida IT (se ha documentado prurito) (ver sección 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitante
con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos, por lo tanto, y de momento, no se
recomienda el uso simultáneo.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,
buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de ziconotida en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar ziconotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén
utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si ziconotida/metabolitos se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento de ziconotida tras
considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con ziconotida en seres humanos para evaluar los efectos en
la fertilidad. En un estudio de fertilidad en ratas hembras y machos, no se observó ningún efecto en los
machos, pero se observaron reducciones de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y número de
embriones vivos en las hembras (ver sección 5.3).

20 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ziconotida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por lo
que se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de
1400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración del tratamiento
ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más de 6 años.
La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre 0,03 y
912 µg/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 µg/día.

En ensayos clínicos, el 88 de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RA
comunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 ), náuseas
(30 ), nistagmo (23 ), estado confusional (25 ), anomalías de la marcha (16 ), trastornos de la
memoria (13 ), visión borrosa (14 ), cefalea (12 ), astenia (13 ), vómitos (11 ) y somnolencia
(10 ). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso
del tiempo.

Lista tabulada de las reacciones adversas
A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos con ziconotida intratecal (en
exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( = 1/10)
Frecuentes ( = 1/100 a 1/10)
Poco frecuentes ( = 1/1000 a 1/100)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia


Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,
alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,
inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la
confusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del
pensamiento, sueños anormales, agresividad

21 Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensación
de ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,
arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,
hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente
cerebrovascular, encefalopatía

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominal
superior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensa

Poco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,
debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia
22
Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación de
frío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor

Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento
de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Meningitis

La administración de medicamentos por vía intratecal conlleva el riesgo de posibles infecciones
graves, tales como la meningitis, que pueden ser mortales. Los pacientes y los médicos deben estar en
alerta por si presentan signos y síntomas típicos de meningitis (ver sección 4.4).

Elevaciones de la creatina fosfocinasa

Las elevaciones de la creatina fosfocinasa fueron normalmente asintomáticas. Se recomienda el
control de la creatina fosfocinasa. Se debe considerar interrumpir el tratamiento con ziconotida en caso
de elevación progresiva o significativa de la creatina fosfocinasa junto con un cuadro clínico de
miopatía o rabdomiolisis (ver sección 4.4).

Reacciones adversas en el SNC

Las reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas son frecuentes en los pacientes tratados con
ziconotida. La afectación cognitiva normalmente aparece después de varias semanas de tratamiento.
Se han descrito episodios de alteraciones psiquiátricas agudas, tales como alucinaciones, reacciones
paranoides, hostilidad, agresividad, delirios, psicosis y reacciones maníacas en los pacientes tratados
con ziconotida. En caso de desarrollar signos o síntomas de afectación cognitiva o reacciones adversas
neuropsiquiátricas, se debe reducir o interrumpir la dosis de ziconotida, aunque se deben considerar
otras causas contribuyentes. Los efectos cognitivos de ziconotida normalmente revierten en 1 a
4 semanas tras suspender el medicamento, aunque en algunos casos puede persistir. Se recomienda
que los pacientes se sometan a una evaluación neuropsiquiátrica antes y después de comenzar el
tratamiento con ziconotida intratecal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

23 4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta
70 000 µg/día o 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observó
hipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 µg/día. La dosis intratecal máxima prevista en
ensayos clínicos de ziconotida fue de 912 µg/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

Síntomas
En un ensayo clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de
744 µg durante un periodo de 24 horas (31 µg/h), reanudándose el tratamiento con la dosis prevista
después de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor
(EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a la
máxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,
mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,
sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios de
depresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horas
siguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

Manejo
A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicas
generales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos, otros analgésicos y antipiréticos, código ATC: N02BG08

Mecanismo de acción
Ziconitida es un análogo sintético de un ?-conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de la
serpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCN
regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del
procesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente de
calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capas
superficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación de
neurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Efectos farmacodinámicos
Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entre
exposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, C
máx
) y medidas de la respuesta clínica después
de 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,
concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a las
pocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectos
máximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y las
reacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entre
dosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier
cantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalías
de la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido una
relación definitiva.

24 Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas para
la perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (ver sección 5.2). Por tanto, los
efectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 µg/día y alrededor del 75 de los pacientes
que responden necesitan = 9,6 µg/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, se
recomienda una dosis máxima de 21,6 µg/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se ha
observado que pacientes que toleran dosis de 21,6 µg/día después de ajustes lentos durante periodos de
3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 µg/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sin
embargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de una
tolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningún
efecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidad
del catéter intratecal.

Se han estudiado regímenes de administración alternativos que incluyeron el inicio de la
administración de ziconotida a dosis más bajas y la administración en bolus en un número limitado de
estudios disponibles en la literatura médica.

Se demostró la eficacia con menos acontecimientos adversos con el uso de dosis más bajas mediante
administración continua.

Los estudios de administración en bolus sugieren que la administración en bolus pueden ser útil en la
identificación de pacientes que pueden beneficiarse del uso prolongado de ziconotida; sin embargo,
puede causar más acontecimientos adversos que la administración mediante perfusión continua.

Estos estudios sugieren que estas formas alternativas de administración de ziconotida pueden ser
posibles; sin embargo, debido al número limitado de pacientes, estos resultados no son concluyentes y
la evidencia actual es insuficiente para hacer recomendaciones definitivas en cuanto a estos regímenes
de administración alternativos.

Eficacia clínica y seguridad
Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no
maligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el
dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidad
del Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de
5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que las
recomendadas (ver sección 4.2).

25 Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de p
Puntuación media en la
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) -
Puntuación media en la
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _
de mejoría de la
puntuación en la EAVID al
final del ajuste inicial

(DE)
51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) 0,001
Sujetos que respondieron
a
n
()
34 (47,9 ) 7 (17,5 ) 0,001
Dosis al final del ajuste
(µg/h)
Media
Mediana
Intervalo


0,91
0,60
0,074 - 9,36

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso = 30
de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron
los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a
antes de la perfusión si recibían opiáceos.
DE – Desviación estándar.

Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 169)
b
Placebo (n = 86) valor de p
Puntuación media en la
EAVID en el periodo basal en
mm (DE)
80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) -
Puntuación media en la
EAVID al final del ajuste
inicial en mm (DE)
54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _
de mejoría de la
puntuación en la EAVID al
final del ajuste inicial

(DE)
31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) 0,001
Sujetos que respondieron
a
n
()
57 (33,7 ) 11 (12,8 ) 0,001
Dosis al final del ajuste
(µg/h)
Media
Mediana
Intervalo


1,02
0,50
0,019 - 9,60

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso = 30
de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeron
los analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto a
antes de la perfusión si recibían opiáceos.
b
164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste.
DE – Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologías
del dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasis
óseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinal
con parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radiculopatía (n = 24), dolor vertebral (n = 91) debido
26 mayormente al fracaso de la cirugía vertebral (n = 82) y otras etiologías (n = 82). Algunos pacientes
presentaron más de una causa de dolor. La eficacia de ziconotida IT fue manifiesta en todos los
grupos.

El ensayo 301 (n = 220) fue de duración más prolongada (21 días). En él se practicó un ajuste
ascendente más cauteloso y se utilizaron dosis más bajas de ziconotida IT, y se incluyó la población
más refractaria entre los pacientes investigados en los tres ensayos. En todos los pacientes del ensayo
301 había fracasado la terapia IT con combinación de analgésicos, y sus médicos consideraron al 97
de los pacientes como refractarios a los tratamientos disponibles en ese momento. La mayoría sufría
de dolor vertebral (n = 134), especialmente fracaso de la cirugía vertebral (n = 110); una fracción más
reducida presentaba neuropatía (n = 36). Solamente en cinco pacientes, el dolor era de origen maligno.
El punto final principal fue el cambio en por ciento de la puntuación EAVID. En el ensayo 301, la
eficacia de ziconotida IT fue más reducida que en los dos ensayos a corto plazo anteriores. También la
frecuencia y gravedad de los efectos secundarios fue más baja.

Resultados de eficacia del ensayo 301

Asignación inicial del tratamiento
Parámetro Ziconotida (n = 112)

Placebo (n = 108) valor de p
Puntuación media en la EAVID
en el periodo basal en mm (DE)
80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) -
Puntuación media en la EAVID
al final del ajuste inicial en mm
(DE)
67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _
de mejoría de la puntuación
en la EAVID al final del ajuste
inicial

(DE)
14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360
Sujetos que respondieron
a
n () 18 (16,1 ) 13 (12,0 ) 0,390
Dosis al final del ajuste ( µg/h)
Media
Mediana
Intervalo

0,29
0,25
0,0 - 0,80

a
Se definió como sujetos que respondieron a los pacientes que experimentaron un descenso = 30 de
la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal.
DE = Desviación estándar

Ensayos de combinación con morfina IT

Los ensayos clínicos 201 y 202 indican que la combinación de ziconotida IT y morfina IT puede
aliviar eficazmente el dolor y reducir el consumo de opioides sistémicos durante un periodo
prolongado en pacientes en los que el dolor no estaba suficientemente controlado con la dosis máxima
tolerada de ziconotida IT (mediana de 8,7 µg/día, media de 25,7 µg/día, ensayo 201) o con morfina IT
sola (ensayo 202). Al añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT – por ejemplo, al iniciar una
monoterapia con ziconotida IT – pueden presentarse acontecimientos adversos psicóticos
(alucinaciones, reacciones paranoides) o puede ser necesario interrumpir la administración a
consecuencia del aumento de los acontecimientos adversos (ver sección 4.5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas en LCR de ziconotida después de infusiones IT de
1 hora de 1 – 10 µg de ziconotida en pacientes con dolor crónico. Se estudió también la
farmacocinética en plasma después de dosis intravenosas (0,3 – 10 µg/kg/24 h). A continuación se
resumen los datos farmacocinéticos IT e intravenosos.

27 Farmacocinética en LCR y plasma de ziconotida [media ± DE (mediana)]

Vía de
administración
Matriz
líquida
Número de
pacientes
Cl
(ml/min)
Vd (ml) t
½
(h)
Intratecal LCR 23 0,38 ± 0,56
(0,26)
155 ± 263
(99)
4,6 ± 0,9
(4,5)
Intravenosa Plasma 21 270 ± 44
(260)
30,460 ± 6,366
(29,320)
1,3 ± 0,3
(1,3)

Cl = aclaramiento; Vd = volumen de distribución; t½ = semivida

Absorción
Después de la administración IT durante 1 hora (1 – 10 µg), los valores tanto de la exposición
acumulada (AUC; intervalo: 83,6 – 608 ng/h/ml) como de la exposición máxima (C
máx
; intervalo:
16,4 – 132 ng/ml) fueron variables y dependientes de la dosis, aunque parece que la proporcionalidad
con la dosis era solo aproximada. Las concentraciones plasmáticas después de la perfusión IT
(= 21,6 µg/día) continua ( = 48 h) parecen ser relativamente bajas y habitualmente indetectables (cerca
del 80 de las muestras de plasma recogidas de pacientes con dolor no contienen cantidades
cuantificables de medicamento; 0,04 ng/ml). No se ha observado acumulación de ziconotida en
plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).

Distribución
La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre el volumen de
LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml). Parece que ziconotida se
distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general. Una vez que llega a ella, parece
que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribución plasmática de
unos 30 l y solo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53 .

Biotransformación
Ziconotida es un péptido formado por 25 aminoácidos naturales de configuración L y no parece que
experimente un metabolismo apreciable en LCR. Después del paso a la circulación general, se supone
que ziconotida será sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico por varias
peptidasas/proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón,
músculo, etc.) y, por tanto, será degradada a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que los
componen. Los aminoácidos libres formados se supone que serán captados por sistemas portadores
celulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos de
biosíntesis. Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficiencia
hepática o renal afecte a la eliminación general de ziconotida. La actividad biológica de los diversos
productos de degradación proteolítica esperados no se ha valorado. Es poco probable que los
productos de degradación de ziconotida tengan actividad biológica significativa, ya que se ha
comprobado que los péptidos formados por estructuras de asas peptídicas individuales tienen afinidad
de unión por canales del calcio sensibles al voltaje tipo N, que tienen una magnitud varios órdenes
inferior a la del compuesto principal (ziconotida).

Eliminación
El Cl medio de ziconotida (0,38 ml/min) se aproxima a la velocidad de recambio en LCR humano
adulto (0,3 – 0,4 ml/min). Por ello, parece que ziconotida se elimina principalmente del LCR
(t
½
medio = 4,6 h) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidades
aracnoideas, con el paso posterior a la circulación general. Es posible que después de la administración
IT, se observen concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de ziconotida, debido tanto a la
velocidad de perfusión IT baja como al aclaramiento plasmático relativamente rápido. La semivida de
eliminación plasmática media (t
½
) es de 1,3 horas. Ziconitida es un péptido de peso molecular
relativamente pequeño (PM = 2639) que es filtrado por los glomérulos renales, aunque solo se
recuperan en orina humana cantidades mínimas de ziconotida ( 1 ) después de la perfusión
intravenosa. Esto se debe a que casi toda la sustancia activa filtrada es rápidamente endocitosada y
devuelta a la circulación general.

28 Insuficiencia hepática y renal
No se han realizado estudios formales para valorar el impacto de la disfunción hepática o renal; sin
embargo, dada la presencia de peptidasas en varios órganos del cuerpo, no se espera que la disfunción
hepática o renal afecte significativamente a la exposición general de ziconotida.

Otras poblaciones especiales
Aunque solo se dispone de datos limitados, la raza, talla, peso, sexo o edad carecen de efecto evidente
sobre la exposición a ziconotida en LCR después de la administración IT.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas
superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

En estudios sobre perfusión intratecal continua subcrónica en ratas y perros, se observaron efectos
sobre el comportamiento con dosis = 8 veces la dosis máxima de perfusión intratecal clínica
recomendada de 21,6 µg/día (calculada en mg/kg). Estos efectos se definieron por las acciones
farmacológicas exageradas de ziconotida y no por lesiones neurotóxicas ni por toxicidad en los
órganos efectores. Algunas observaciones fueron efectos neurológicos pasajeros y reversibles,
consistentes en temblores, movimientos descoordinados e hiper e hipoactividad.

Las consecuencias para la función neuronal a largo plazo del bloqueo continuo de los canales del
calcio tipo N no se han demostrado en animales de experimentación. Las variaciones en la
señalización neurológica no se han estudiado en animales de experimentación. Ziconotida no indujo
mutación de genes bacterianos y no fue genotóxica. No se han realizado estudios sobre administración
crónica en animales para valorar la posible carcinogenicidad de ziconotida. Sin embargo, ziconotida
no indujo transformación celular en el embrión de hámster sirio in vitro (EHS) y no aumentó la
proliferación celular (formación de lesiones preneoplásicas) ni apoptosis después de exposiciones
intratecales subcrónicas en perros.

En estudios de fecundidad en ratas, no se observaron efectos en los machos, pero sí reducciones de los
cuerpos amarillos, los lugares de implantación y el número de embriones vivos en las hembras. Con
exposiciones generales de hasta 2300 veces la exposición humana con la máxima dosis intratecal
recomendada, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción de las hembras ni sobre el
desarrollo posnatal en ratas.

Con exposiciones 100 veces los valores en plasma humano, ziconotida no fue teratógena ni en ratas
ni en conejos.

Estos resultados indican que no existe un riesgo importante para el ser humano, debido a las
exposiciones generales relativamente altas que son necesarias para desencadenar estos efectos en ratas
y conejos.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)
La evaluación de la exposición medioambiental realizada con ziconotida concluye que ziconotida no
presenta riesgos para el medioambiente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metionina
Cloruro sódico
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido sódico (para ajustar el pH)
29
6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Viales sin abrir
4 años

Periodo de validez durante el uso (producto diluido)
Se ha demostrado la estabilidad de uso química y física durante 60 días a 37ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de
perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación
útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a
24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento tras la dilución, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio tipo I de un solo uso, con tapones de caucho butilo revestido de un polímero fluorado.

Cada vial contiene 1, 2 o 5 ml de solución para perfusión.

Un vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ), sin conservantes. La concentración de la solución
utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 µg/ml de ziconotida en una bomba externa
y a 25 µg/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán
utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar
familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la
necesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación
Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha
demostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37ºC en la bomba Synchromed cuando
la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debe
ser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al
medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba
CADD-Micro.
30
Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los
fabricantes. Para la administración de Prialt se deben utilizar bombas con marcado CE equivalentes a
Synchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar otros
medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ),
antes de proceder a cargarlas con Prialt. Es preciso reducir al mínimo la cantidad de aire introducido
en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el fármaco ziconotida.

Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de Prialt
en concentraciones de 25 µg/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede disminuir
debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato.
Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el
reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.

Prialt es una solución transparente e incolora. Antes de la administración, se debe realizar una
inspección visual para detectar la presencia de partículas y de cambios de color. No se usará la
solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan restos de partículas.

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.,
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/302/001 – 1 ml solución para perfusión.
EU/1/04/302/002 – 2 ml solución para perfusión.
EU/1/04/302/003 – 5 ml solución para perfusión.


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/febrero/2005
Fecha de la última renovación: 21/febrero/2010


10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.


31


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN
DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

32 A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Eisai Manufacturing Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2.)


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

No procede.

• Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización

No procede.



33


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
34


A. ETIQUETADO
35
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CAJA DE CARTÓN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prialt 25 microgramos/ml solución para perfusión,
ziconotida


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un mililitro contiene 25 microgramos de ziconotida (como acetato) (500 microgramos por vial),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

metionina, cloruro sódico, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico e hidróxido sódico.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución para perfusión.

1 vial de 20 ml
20 ml
500 microgramos


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía intratecal


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


36 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/302/004


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille
37
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Prialt 25 µg/ml perfusión
Ziconotida
Vía intratecal


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

20 ml
500 µg


6. OTROS

38
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CAJA DE CARTÓN


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prialt 100 microgramos/ml solución para perfusión
ziconotida


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 ml:
Un mililitro contiene 100 microgramos de ziconotida (como acetato) (100 microgramos por vial),

2 ml:
Un mililitro contiene 100 microgramos de ziconotida (como acetato) (200 microgramos por vial),

5 ml:
Un mililitro contiene 100 microgramos de ziconotida (como acetato) (500 microgramos por vial),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

metionina, cloruro sódico, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico e hidróxido sódico.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución para perfusión.

1 ml:
1 vial de 1 ml
1 ml
100 microgramos

2 ml:
1 vial de 2 ml
2 ml
200 microgramos

5 ml:
1 vial de 5 ml
5 ml
500 microgramos


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía intratecal


39 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para
protegerlo de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

1 ml:
EU/1/04/302/001

2 ml:
EU/1/04/302/002

5 ml:
EU/1/04/302/003


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.
40

15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

41
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Prialt 100 µg/ml perfusión
Ziconotida
Vía intratecal


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 ml:
1 ml
100 µg

2 ml:
2 ml
200 µg

5 ml:
5 ml
500 µg


6. OTROS


42


B. PROSPECTO
43 Prospecto: información para el paciente

Prialt 25 microgramos/ml solución para perfusión
Ziconotida

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos
que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Prialt y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Prialt
3. Cómo usar Prialt
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Prialt
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Prialt y para qué se utiliza

Prialt contiene el principio activo ziconitida que pertenece a un grupo de fármacos llamados
analgésicos o «fármacos para el dolor». Prialt se utiliza para el tratamiento del dolor crónico intenso en
adultos que necesitan un fármaco para el dolor administrado en inyección intratecal (inyección en el
espacio que rodea la médula espinal y el encéfalo).


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Prialt

No use Prialt:
- Si es alérgico a la ziconotida o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).
- Si le están administrando un medicamento anticanceroso en el área que rodea la médula espinal.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico antes de empezar a usar Prialt.
- Los efectos del tratamiento prolongado de Prialt son, hasta la fecha, inciertos y todavía no se ha
descartado la posibilidad de efectos tóxicos en la médula espinal. En caso de ser necesario el
tratamiento prolongado, podrá ser necesaria la monitorización (según decida su médico).
- Si está recibiendo Prialt a través de una bomba colocada fuera del cuerpo, es importante que
compruebe una vez al día si existen signos de infección en el punto de entrada del tubo en el
cuerpo.
- Si observa algún signo de infección alrededor del tubo, como enrojecimiento de la piel,
hinchazón, dolor o secreción, debe informar inmediatamente a su médico y solicitar tratamiento
para la infección.
- Si aparece aumento de la sensibilidad en el área que rodea al tubo pero no hay signos de
infección, debe consultar con su médico lo antes posible, ya que puede ser un signo precoz de
infección.
- Si está recibiendo Prialt con una bomba colocada fuera del cuerpo y se desconecta cualquier
parte del sistema de perfusión, deberá ponerse en contacto con su médico inmediatamente.
- Si presenta cualquiera de los síntomas siguientes: temperatura elevada, dolor de cabeza, rigidez
de cuello, cansancio, confusión, sensación de malestar, vómitos o convulsiones ocasionales,
44 pueden ser signos de meningitis. Si experimenta alguno de los síntomas anteriores, debe
comunicarlo inmediatamente a su médico.
- Si experimenta algún cambio en sus pensamientos, su humor o su memoria, consulte con su
médico.
- Si está recibiendo quimioterapia, comuníqueselo a su médico.
- Puede presentar un aumento en sangre de una enzima llamada creatina cinasa y aunque esto
normalmente no produce ningún síntoma o problema, es probable que su médico se lo controle.
Además, puede que también presente en ocasiones problemas musculares. Si es así, deberá
notificárselo inmediatamente a su médico, ya que podrá decidir suspender el tratamiento con
Prialt.
- Hasta la fecha no se han observado reacciones alérgicas severas en los estudios clínicos, sin
embargo, aún no se puede decir con toda seguridad que no se vayan a producir reacciones
alérgicas severas mientras recibe Prialt. Debe informar a su médico inmediatamente si tiene
alguno de los siguientes síntomas: sibilancias repentinas, dificultad para respirar, dolor de
pecho, hinchazón de los párpados, la cara y los labios, erupción cutánea o picor (especialmente
que afecte a todo el cuerpo).
- En pacientes que padecen dolor crónico severo, hay una mayor probabilidad de suicidio y de
intentos de suicidio que en la población general. Prialt puede también provocar depresión o
empeorarla en las personas que ya son susceptibles.
- Puede presentar somnolencia o puede que no sea totalmente consciente de lo que le rodea
mientras recibe tratamiento. Si ocurre esto, deberá notificárselo inmediatamente a su médico, ya
que podrá decidir suspender el tratamiento con Prialt.

Niños y adolescentes
No se recomienda utilizar Prialt en niños y adolescentes.

Uso de Prialt con otros medicamentos
Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos (por ejemplo,
baclofeno, que se utiliza para tratar la espasticidad muscular; clonidina, que se utiliza para tratar la
tensión arterial alta; bupivacaína, que se utiliza para la anestesia local o propofol, que se utiliza para la
anestesia general). Puede sufrir somnolencia si usa Prialt junto con determinados medicamentos
utilizados para tratar el dolor.

Embarazo y lactancia
No se recomienda utilizar Prialt durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén
utilizando métodos anticonceptivos.

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Se ha comunicado que el uso de Prialt puede provocar confusión y somnolencia. Consulte con su
médico antes de conducir o de utilizar maquinaria.


3. Cómo usar Prialt

El tratamiento con Prialt debe ser controlado por un médico con experiencia en la administración de
medicamentos por el área que rodea la médula espinal y en el uso de bombas de perfusión internas y
externas.

La dosis de inicio recomendada no debe ser superior a 2,4 microgramos diarios. Su médico ajustará la
dosis de Prialt, dependiendo de la intensidad del dolor, realizando aumentos de la dosis de
= 2,4 microgramos/día. La dosis máxima es de 21,6 microgramos/día. Al principio del tratamiento,
posiblemente el médico aumente la dosis cada 1-2 días o más. Si los efectos adversos son demasiado
importantes, se puede reducir la dosis o detener la inyección.

45 Prialt se administra en inyección continua muy lenta en el espacio que rodea la médula espinal. El
medicamento se administrará de forma continua a través de una bomba que se puede implantar en la
pared abdominal o bien se puede colocar externamente con un cinturón. Su médico le comentará cuál
es la clase de bomba más adecuada para usted y le informará de cuándo es necesario recargar la
bomba.

Si cree que todavía tiene demasiado dolor a pesar del tratamiento con Prialt, o que los efectos adversos
son demasiado importantes, informe a su médico.

Antes de darle Prialt, su médico puede decidir cesar paulatinamente la administración de opiáceos
(otros tipos de medicamentos que se utilizan para tratar el dolor) en la médula espinal y reemplazarlos
por medicamentos analgésicos alternativos.

Si usa más Prialt del que debe
Si recibe más cantidad de Prialt de la que su médico pretendía administrar, es posible que experimente
signos como confusión, problemas del lenguaje, dificultad para encontrar las palabras, agitación
exagerada, mareos, somnolencia exagerada y sensación de malestar. Si experimenta alguno de estos
signos, consulte con su médico o con el hospital inmediatamente.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Efectos adversos graves

Debe informar a su médico inmediatamente si observa los siguientes efectos adversos graves ya que
puede necesitar tratamiento médico urgente.

• Meningitis (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es una inflamación de las
membranas que envuelven el encéfalo y la médula espinal normalmente causada por una
infección. Los síntomas de la meningitis son dolor de cabeza, rigidez de nuca, rechazo a la luz
intensa, fiebre, vómitos, confusión y somnolencia.

• Convulsiones (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): las convulsiones (ataques
epilépticos) son movimientos bruscos e incontrolables del cuerpo de una persona. Durante una
crisis convulsiva, los músculos de una persona se contraen y relajan repetidamente y la persona
puede perder el conocimiento.

• Pensamientos suicidas o intento de suicidio (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas).

• Rabdomiólisis (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es la desintegración de las
fibras musculares que puede producir daño renal. Los síntomas de la rabdomiólisis son un color
anormal de la orina (de color rojo oscuro o color café), disminución de la cantidad de orina,
debilidad muscular, dolor muscular o dolor muscular a la palpación.

• Coma (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es un estado de inconsciencia con
dificultad para responder o despertarse.

Otros efectos adversos

Muy frecuentes (puede afectar a 1 de cada 10 personas)
Confusión, mareos, visión borrosa, dolor de cabeza, movimientos rápidos de los ojos de un lado a otro,
pérdida o trastornos de la memoria (despistes), dificultad para caminar, vómitos, náuseas, debilidad
general y somnolencia.

46 Frecuentes (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 100 personas)
Disminución del apetito, ansiedad o empeoramiento de la ansiedad, alucinaciones, dificultad para
quedarse dormido o para dormir, agitación, desorientación, depresión o empeoramiento de la
depresión, nerviosismo, cambios de humor, trastornos mentales (anomalías del pensamiento,
confusión), paranoia, irritabilidad, empeoramiento de la confusión, dificultades para el aprendizaje, la
memoria o el pensamiento, ausencia o deterioro de los reflejos, problemas para expresar o comprender
palabras, lenguaje titubeante, dificultades con el lenguaje o pérdida de la capacidad para hablar,
pereza, alteraciones del equilibrio o la coordinación, sensación de quemazón, aumento de la
sensibilidad al dolor, disminución del nivel de consciencia (no responde o casi inconsciente), sedación,
dificultad para concentrarse, problemas con el sentido del olfato, gusto extraño o ausente, agitación,
hormigueo, visión doble, trastornos visuales, intolerancia a la luz, acúfenos (zumbidos en los oídos),
mareo o sensación de que todo da vueltas, lipotimia o mareo al estar de pie, hipotensión arterial,
dificultad para respirar, sequedad de boca, dolor abdominal, aumento de las náuseas, diarrea,
estreñimientos, sudación, prurito, debilidad muscular, espasmos musculares, calambres musculares,
dolor muscular o articular, dificultad o dolor al orinar, dificultad para iniciar o controlar la micción,
sensación de inquietud, caídas, dolor o aumento del dolor, fatiga, sensación de frío, hinchazón de la
cara, las piernas o los pies, dolor torácico, fiebre, alteraciones de la bioquímica sanguínea, deterioro
mental y pérdida de peso.

Poco frecuentes (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas)
Infección en el torrente sanguíneo, delirios (sensación de confusión mental), trastorno psicótico
(pensamientos y percepciones anómalos), trastornos del pensamiento, sueños anómalos, incoherencia
(incapacidad de tener sentido), pérdida de consciencia, estupor (no responde/dificultad para despertar),
ictus, encefalopatía (trastorno cerebral), agresividad, ritmo cardiaco anormal, dificultad para respirar,
indigestión, erupción cutánea, inflamación muscular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor de
cuello, fallo renal agudo, determinaciones anormales en el trazado cardiaco (ECG), aumento de la
temperatura corporal.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de
efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este
medicamento.


5. Conservación de Prialt

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y la caja
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Se ha demostrado estabilidad de uso tanto química como física durante 60 días a 37ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de
perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación
útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a
24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.
47
6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Prialt
- El principio activo es ziconotida.
- Un ml de solución contiene 25 microgramos de ziconotida (como acetato).
- Un vial de 20 ml contiene 500 microgramos.
- Los demás componentes (excipientes) son metionina, cloruro sódico, agua para preparaciones
inyectables, ácido clorhídrico e hidróxido sódico.

Aspecto del producto y contenido del envase
Prialt es una solución para perfusión. La solución es transparente e incolora. Prialt se presenta en
envases con un solo vial de 20 ml.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de
la fabricación


Titular de la autorización de comercialización:
Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido

Responsable de la fabricación:
Eisai Manufacturing Limited
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Lietuva
Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400
(Jungtin e Karalyst e)

????????
Eisai Ltd.
Te ?.: + 44 208 600 1400
(?????????? ???? ( ?? ??? ? ????? ????????))

Luxembourg/Luxemburg
Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Eisai GesmbH organiza cní slo?ka
Tel: + 420 242 485 839

Magyarország
Eisai GesmbH
Tel.: + 36 1 230 43 20

Danmark
NordicInfu Care AB
Tlf: + 46 (0)8 601 24 40
(Sverige)

Malta
Associated Drug Company Ltd
Tel: +356 (0) 227 780 00

48 Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 696 65 85-0

Nederland
Eisai B.V.
Tel: + 31 (0) 900 575 3340
(Nederland)

Eesti
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Ühendkuningriik)

Norge
NordicInfu Care AB
Tlf: + 46 (0)8 601 24 40
(Sverige)

????da
Arriani Pharmaceuticals S.A.
???: +30 210 668 3000

Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España
Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55

Polska
Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400
(Wielka Brytania)

France
Eisai SAS
Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal
Eisai Farmacêutica,
Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska
Eisai Ltd.
Tel: + 44 (0) 208 600 1400
(Velika Britanija)
România
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Marea Britanie)

Ireland
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(United Kingdom)

Slovenija
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Velika Britanija)

Ísland
NordicInfu Care AB
Sími: + 46 (0)8 601 24 40
(Svíþjóð)

Slovenská republika
Eisai GesmbH organiza cní slo?ka
Tel: + 420 242 485 839
(Ceská republika)

Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland
NordicInfu Care AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 601 24 40
(Ruotsi/Sverige)

??p???
Arriani Pharmaceuticals S.A.
???: +30 210 668 3000


Sverige
NordicInfu Care AB
Tel: + 46 (0)8 601 24 40

Latvija
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Lielbrit anija)

United Kingdom
Eisai Ltd.
Tel: 0208 600 1400


Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

49 Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

Instrucciones de uso y manipulación

Prialt se presenta en solución transparente e incolora, en viales de un solo uso. Antes de la
administración, se debe realizar una inspección visual para detectar la presencia de partículas y de
cambios de color. No se usará la solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se
observan restos de partículas.

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) sin conservantes. La concentración de la solución
utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 µg/ml de ziconotida en una bomba externa
y a 25 µg/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán
utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar
familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la
necesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación
Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha
demostrado la estabilidad útil química y física durante 14 días a 37ºC en la bomba Synchromed
cuando la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga
inicial debe ser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al
medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba
CADD-Micro.

Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los
fabricantes. Para la administración de ziconotida se deben utilizar bombas con marcado CE
equivalentes a Synchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar
otros medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml
(0,9 ) (sin colorantes), antes de proceder a cargarlas con ziconotida. Es preciso reducir al mínimo la
cantidad de aire introducido en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el
fármaco ziconotida.

Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de la
solución en concentraciones de 25 µg/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede
disminuir debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del
aparato. Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el
reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba vaciá se cargará de nuevo cada 60 días.

50 Prospecto: información para el paciente

Prialt 100 microgramos/ml solución para perfusión
Ziconotida

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos
que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Prialt y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Prialt
3. Cómo usar Prialt
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Prialt
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Prialt y para qué se utiliza

Prialt contiene el principio activo ziconitida que pertenece a un grupo de fármacos llamados
analgésicos o «fármacos para el dolor». Prialt se utiliza para el tratamiento del dolor crónico intenso en
adultos que necesitan un fármaco para el dolor administrado en inyección intratecal (inyección en el
espacio que rodea la médula espinal y el encéfalo).


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Prialt

No use Prialt:
- Si es alérgico a la ziconotida o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).
- Si le están administrando un medicamento anticanceroso en el área que rodea la médula espinal.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico antes de empezar a usar Prialt.
- Los efectos del tratamiento prolongado de Prialt son, hasta la fecha, inciertos y todavía no se ha
descartado la posibilidad de efectos tóxicos en la médula espinal. En caso de ser necesario el
tratamiento prolongado, podrá ser necesaria la monitorización (según decida su médico).
- Si está recibiendo Prialt a través de una bomba colocada fuera del cuerpo, es importante que
compruebe una vez al día si existen signos de infección en el punto de entrada del tubo en el
cuerpo.
- Si observa algún signo de infección alrededor del tubo, como enrojecimiento de la piel,
hinchazón, dolor o secreción, debe informar inmediatamente a su médico y solicitar tratamiento
para la infección.
- Si aparece aumento de la sensibilidad en el área que rodea al tubo pero no hay signos de
infección, debe consultar con su médico lo antes posible, ya que puede ser un signo precoz de
infección.
- Si está recibiendo Prialt con una bomba colocada fuera del cuerpo y se desconecta cualquier
parte del sistema de perfusión, deberá ponerse en contacto con su médico inmediatamente.
- Si presenta cualquiera de los síntomas siguientes: temperatura elevada, dolor de cabeza, rigidez
de cuello, cansancio, confusión, sensación de malestar, vómitos o convulsiones ocasionales,
51 pueden ser signos de meningitis. Si experimenta alguno de los síntomas anteriores, debe
comunicarlo inmediatamente a su médico.
- Si experimenta algún cambio en sus pensamientos, su humor o su memoria, consulte con su
médico.
- Si está recibiendo quimioterapia, comuníqueselo a su médico.
- Puede presentar un aumento en sangre de una enzima llamada creatina cinasa y aunque esto
normalmente no produce ningún síntoma o problema, es probable que su médico se lo controle.
Además, puede que también presente en ocasiones problemas musculares. Si es así, deberá
comunicárselo inmediatamente a su médico, ya que podrá decidir suspender el tratamiento con
Prialt.
- Hasta la fecha no se han observado reacciones alérgicas graves en los ensayos clínicos, sin
embargo, aún no se puede decir con toda seguridad que no se vayan a producir reacciones
alérgicas graves mientras recibe Prialt. Debe informar a su médico inmediatamente si tiene
alguno de los siguientes síntomas: sibilancias repentinas, dificultad para respirar, dolor de
pecho, hinchazón de los párpados, la cara y los labios, erupción cutánea o picor (especialmente
que afecte a todo el cuerpo).
- En pacientes que padecen dolor crónico grave, hay una mayor probabilidad de suicidio y de
intentos de suicidio que en la población general. Prialt puede también provocar depresión o
empeorarla en las personas que ya son susceptibles.
- Puede presentar somnolencia o puede que no sea totalmente consciente de lo que le rodea
mientras recibe tratamiento. Si ocurre esto, deberá comunicárselo inmediatamente a su médico,
ya que podrá decidir suspender el tratamiento con Prialt.

Niños y adolescentes
No se recomienda utilizar Prialt en niños y adolescentes.

Uso de Prialt con otros medicamentos
Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos (por ejemplo,
baclofeno, que se utiliza para tratar la espasticidad muscular; clonidina, que se utiliza para tratar la
tensión arterial alta; bupivacaína, que se utiliza para la anestesia local o propofol, que se utiliza para la
anestesia general). Puede sufrir somnolencia si usa Prialt junto con determinados medicamentos
utilizados para tratar el dolor.

Embarazo y lactancia

No se recomienda utilizar Prialt durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén
utilizando métodos anticonceptivos.

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas
Se ha comunicado que el uso de Prialt puede provocar confusión y somnolencia. Consulte con su
médico antes de conducir o de utilizar maquinaria.


3. Cómo usar Prialt

El tratamiento con Prialt debe ser controlado por un médico con experiencia en la administración de
medicamentos por el área que rodea la médula espinal y en el uso de bombas de perfusión internas y
externas.

La dosis de inicio recomendada no debe ser superior a 2,4 microgramos diarios. Su médico ajustará la
dosis de Prialt, dependiendo de la intensidad del dolor, realizando aumentos de la dosis de
= 2,4 microgramos/día. La dosis máxima es de 21,6 microgramos/día. Al principio del tratamiento,
posiblemente el médico aumente la dosis cada 1-2 días o más. Si los efectos adversos son demasiado
importantes, se puede reducir la dosis o detener la inyección.
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Prialt se administra en inyección continua muy lenta en el espacio que rodea la médula espinal. El
medicamento se administrará de forma continua a través de una bomba que se puede implantar en la
pared abdominal o bien se puede colocar externamente con un cinturón. Su médico le comentará cuál
es la clase de bomba más adecuada para usted y le informará de cuándo es necesario recargar la
bomba.

Si cree que todavía tiene demasiado dolor a pesar del tratamiento con Prialt, o que los efectos adversos
son demasiado importantes, informe a su médico.

Antes de darle Prialt, su médico puede decidir cesar paulatinamente la administración de opiáceos
(otros tipos de medicamentos que se utilizan para tratar el dolor) en la médula espinal y reemplazarlos
por medicamentos analgésicos alternativos.

Si usa más Prialt del que debe
Si recibe más cantidad de Prialt de la que su médico pretendía administrar, es posible que experimente
signos como confusión, problemas del lenguaje, dificultad para encontrar las palabras, agitación
exagerada, mareos, somnolencia exagerada y sensación de malestar. Si experimenta alguno de estos
signos, consulte con su médico o con el hospital inmediatamente.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Efectos adversos graves

Debe informar a su médico inmediatamente si observa los siguientes efectos adversos graves ya que
puede necesitar tratamiento médico urgente.

• Meningitis (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es una inflamación de las
membranas que envuelven el encéfalo y la médula espinal normalmente causada por una
infección. Los síntomas de la meningitis son dolor de cabeza, rigidez de nuca, rechazo a la luz
intensa, fiebre, vómitos, confusión y somnolencia.

• Convulsiones (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): las convulsiones (ataques
epilépticos) son movimientos bruscos e incontrolables del cuerpo de una persona. Durante una
crisis convulsiva, los músculos de una persona se contraen y relajan repetidamente y la persona
puede perder el conocimiento.

• Pensamientos suicidas o intento de suicidio (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas).

• Rabdomiólisis (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es la desintegración de las
fibras musculares que puede producir daño renal. Los síntomas de la rabdomiólisis son un color
anormal de la orina (de color rojo oscuro o color café), disminución de la cantidad de orina,
debilidad muscular, dolor muscular o dolor muscular a la palpación.

• Coma (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas): es un estado de inconsciencia con
dificultad para responder o despertarse.

Otros efectos adversos

Muy frecuentes (puede afectar a 1 de cada 10 personas)
Confusión, mareos, visión borrosa, dolor de cabeza, movimientos rápidos de los ojos de un lado a otro,
pérdida o trastornos de la memoria (despistes), dificultad para caminar, vómitos, náuseas, debilidad
general y somnolencia.
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Frecuentes (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 100 personas)
Disminución del apetito, ansiedad o empeoramiento de la ansiedad, alucinaciones, dificultad para
quedarse dormido o para dormir, agitación, desorientación, depresión o empeoramiento de la
depresión, nerviosismo, cambios de humor, trastornos mentales (anomalías del pensamiento,
confusión), paranoia, irritabilidad, empeoramiento de la confusión, dificultades para el aprendizaje, la
memoria o el pensamiento, ausencia o deterioro de los reflejos, problemas para expresar o comprender
palabras, lenguaje titubeante, dificultades con el lenguaje o pérdida de la capacidad para hablar,
pereza, alteraciones del equilibrio o la coordinación, sensación de quemazón, aumento de la
sensibilidad al dolor, disminución del nivel de consciencia (no responde o casi inconsciente), sedación,
dificultad para concentrarse, problemas con el sentido del olfato, gusto extraño o ausente, agitación,
hormigueo, visión doble, trastornos visuales, intolerancia a la luz, acúfenos (zumbidos en los oídos),
mareo o sensación de que todo da vueltas, lipotimia o mareo al estar de pie, hipotensión arterial,
dificultad para respirar, sequedad de boca, dolor abdominal, aumento de las náuseas, diarrea,
estreñimientos, sudación, prurito, debilidad muscular, espasmos musculares, calambres musculares,
dolor muscular o articular, dificultad o dolor al orinar, dificultad para iniciar o controlar la micción,
sensación de inquietud, caídas, dolor o aumento del dolor, fatiga, sensación de frío, hinchazón de la
cara, las piernas o los pies, dolor torácico, fiebre, alteraciones de la bioquímica sanguínea, deterioro
mental y pérdida de peso.

Poco frecuentes (puede afectar a entre 1 y 10 de cada 1000 personas)
Infección en el torrente sanguíneo, delirios (sensación de confusión mental), trastorno psicótico
(pensamientos y percepciones anómalos), trastornos del pensamiento, sueños anómalos, incoherencia
(incapacidad de tener sentido), pérdida de consciencia, estupor (no responde/dificultad para despertar),
ictus, encefalopatía (trastorno cerebral), agresividad, ritmo cardiaco anormal, dificultad para respirar,
indigestión, erupción cutánea, inflamación muscular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor de
cuello, fallo renal agudo, determinaciones anormales en el trazado cardiaco (ECG), aumento de la
temperatura corporal.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de
efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este
medicamento.


5. Conservación de Prialt

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y en la caja
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Se ha demostrado estabilidad de uso tanto química como física durante 60 días a 37ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de
perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación
útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a
24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.


54 6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Prialt
- El principio activo es ziconotida.
- Un ml de solución contiene 100 microgramos de ziconotida (como acetato).
- Un vial de 1 ml contiene 100 microgramos; un vial de 2 ml contiene 200 microgramos; un vial
de 5 ml contiene 500 microgramos.
- Los demás componentes (excipientes) son metionina, cloruro sódico, agua para preparaciones
inyectables, ácido clorhídrico e hidróxido sódico.

Aspecto del producto y contenido del envase
Prialt es una solución para perfusión. La solución es transparente e incolora. Prialt se presenta en
envases con un solo vial de 1 ml, 2 ml o 5 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos
tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la
fabricación


Titular de la autorización de comercialización:
Eisai Ltd.
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido

Responsable de la fabricación:
Eisai Manufacturing Limited
Mosquito Way
Hatfield
Herts
AL10 9SN
Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Lietuva
Eisai Ltd.
Tel. + 44 208 600 1400
(Jungtin e Karalyst e)

????????
Eisai Ltd.
Te ?.: + 44 208 600 1400
(?????????? ???? ( ?? ??? ? ????? ????????))

Luxembourg/Luxemburg
Eisai Europe Ltd.
Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Eisai GesmbH organiza cní slo?ka
Tel: + 420 242 485 839

Magyarország
Eisai GesmbH
Tel.: + 36 1 230 43 20

Danmark
NordicInfu Care AB
Tlf: + 46 (0)8 601 24 40
(Sverige)

Malta
Associated Drug Company Ltd
Tel: +356 (0) 227 780 00

55 Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 696 65 85-0

Nederland
Eisai B.V.
Tel: + 31 (0) 900 575 3340
(Nederland)

Eesti
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Ühendkuningriik)

Norge
NordicInfu Care AB
Tlf: + 46 (0)8 601 24 40
(Sverige)

????da
Arriani Pharmaceuticals S.A.
???: +30 210 668 3000

Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España
Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: +(34) 91 455 94 55

Polska
Eisai Ltd.
Tel.: + 44 208 600 1400
(Wielka Brytania)

France
Eisai SAS
Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal
Eisai Farmacêutica,
Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska
Eisai Ltd.
Tel: + 44 (0) 208 600 1400
(Velika Britanija)

România
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Marea Britanie)

Ireland
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(United Kingdom)

Slovenija
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Velika Britanija)

Ísland
NordicInfu Care AB
Sími: + 46 (0)8 601 24 40
(Svíþjóð)

Slovenská republika
Eisai GesmbH organiza cní slo?ka
Tel: + 420 242 485 839
(Ceská republika)

Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland
NordicInfu Care AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 601 24 40
(Ruotsi/Sverige)

??p???
Arriani Pharmaceuticals S.A.
???: +30 210 668 3000

Sverige
NordicInfu Care AB
Tel: + 46 (0)8 601 24 40

Latvija
Eisai Ltd.
Tel: + 44 208 600 1400
(Lielbrit anija)

United Kingdom
Eisai Ltd.
Tel: 0208 600 1400


Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

Otras fuentes de información
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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

Instrucciones de uso y manipulación

Prialt se presenta en solución transparente e incolora, en viales de un solo uso. Antes de la
administración, se debe realizar una inspección visual para detectar la presencia de partículas y de
cambios de color. No se usará la solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se
observan restos de partículas.

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) sin conservantes. La concentración de la solución
utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 µg/ml de ziconotida en una bomba externa
y a 25 µg/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberán
utilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estar
familiarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer la
necesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación
Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se ha
demostrado la estabilidad útil química y física durante 14 días a 37ºC en la bomba Synchromed
cuando la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga
inicial debe ser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al
medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba
CADD-Micro.

Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por los
fabricantes. Para la administración de ziconotida se deben utilizar bombas con marcado CE
equivalentes a Synchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar
otros medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml
(0,9 ) (sin colorantes), antes de proceder a cargarlas con ziconotida. Es preciso reducir al mínimo la
cantidad de aire introducido en el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el
fármaco ziconotida.

Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de la
solución en concentraciones de 25 µg/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede
disminuir debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del
aparato. Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el
reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba vaciá se cargará de nuevo cada 60 días.


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