Prospecto e instrucciones de PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g, compuesto por los principios activos TACROLIMUS MONOHIDRATO.

1. ¿Qué es PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g?
2. ¿Para qué sirve PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g?
3. ¿Cómo se toma PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g

Nº Registro: 2201003
Descripción clinica: Tacrolimus 1 mg/g pomada 30 g 1 tubo
Descripción dosis medicamento: 1 mg/g
Forma farmacéutica: POMADA
Tipo de envase: Tubo
Contenido: 1 tubo de 30 g
Principios activos: TACROLIMUS MONOHIDRATO
Excipientes: CERA DE ABEJAS
Vias de administración: USO CUTÁNEO
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 06-06-2002
Fecha de último cambio de situación de registro: 06-06-2002
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 06-06-2002
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/02201003/02201003_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/02201003/02201003_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V.
Dirección: Elisabethhof, 19
CP: NL-2353
Localidad: Leiderdorp
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ASTELLAS PHARMA, S.A.
Dirección: Paseo del Club Deportivo, 1 Bloque 14
CP: 28223
Localidad: Pozuelo de Alarcón (Madrid)
CIF:

Prospecto e instrucciones de PROTOPIC 0,1% POMADA, 1 tubo de 30 g

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,03 pomada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de Protopic 0,03 pomada contiene 0,3 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,03).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Pomada

Pomada blanca o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Protopic 0,03 pomada está indicado en adultos, adolescentes y niños a partir de los 2 años de edad.

Tratamiento de brotes
Adultos y adolescentes (16 años de edad y mayores)
Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o
que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

Niños (2 años de edad y mayores)
Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en niños que fracasaron en la obtención de una
respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave para la prevención de los brotes y la
prolongación de intervalos sin brotes en pacientes que sufren con elevada frecuencia exacerbaciones
de la enfermedad (es decir, que ocurren 4 ó más veces al año) que han tenido una respuesta inicial a un
tratamiento de máximo 6 semanas con tacrolimus pomada dos veces al día (desaparición de las
lesiones, prácticamente desaparición de las lesiones o lesiones levemente afectadas).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la dermatitis atópica.

Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada.

Posología

Tratamiento de brotes
Protopic puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento a largo plazo
intermitente. El tratamiento no debe ser continuado a largo plazo.
El tratamiento con Protopic debe iniciarse cuando aparezcan los primeros signos y síntomas. Se deben
tratar todas las zonas afectadas de la piel con Protopic hasta que desaparezcan las lesiones, hasta que
casi desaparezcan o hasta que se encuentren afectadas de forma leve. A partir de entonces, los
pacientes son considerados apropiados para el tratamiento de mantenimiento (ver a continuación). 3

Ante los primeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el
tratamiento.

Adultos y adolescentes (de 16 años de edad y mayores)
Se debe iniciar el tratamiento con Protopic 0,1 dos veces al día y continuará hasta la eliminación de
la lesión. Si los síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1 dos veces al
día. Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior
Protopic 0,03 si la situación clínica lo permite.

Generalmente, se observa mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan
signos de mejoría después de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones de
tratamiento.

Personas de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en personas de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia
clínica disponible en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de un ajuste de dosis.

Población pediátrica
Los niños (de 2 o más años) deben utilizar la concentración menor de Protopic 0,03 pomada.
Se debe iniciar el tratamiento aplicándolo dos veces al día durante un máximo de tres semanas.
Posteriormente se debe reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al día hasta la desaparición de
la lesión (ver sección 4.4).

Protopic pomada no debe usarse en niños menores de 2 años de edad hasta que no se disponga de más
datos.

Tratamiento de mantenimiento
Los pacientes que responden a un tratamiento de hasta 6 semanas utilizando tacrolimus pomada dos
veces al día (desaparición de las lesiones, prácticamente desaparición de las lesiones o lesiones
levemente afectadas) son adecuados para el tratamiento de mantenimiento.

Adultos y adolescentes (de 16 años de edad y mayores)
Los pacientes adultos deben utilizar Protopic 0,1 pomada.
Protopic pomada debe aplicarse una vez al día dos veces por semana (por ejemplo, lunes y jueves) en
las áreas habitualmente afectadas por dermatitis atópica para prevenir la progresión a brotes. Entre las
aplicaciones deben transcurrir 2-3 días sin tratamiento con Protopic.

Después de 12 meses de tratamiento el médico debe realizar una revisión de la situación del paciente y
debe decidir si ha de continuar el tratamiento de mantenimiento en ausencia de datos de seguridad para
el tratamiento de mantenimiento a partir de 12 meses.

Si vuelven a aparecer signos de brotes, debe reiniciarse el tratamiento dos veces al día (ver la sección
anterior de tratamiento de brotes).

Personas de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en personas de edad avanzada (ver la sección anterior de
tratamiento de brotes).

Población pediátrica
Los niños (de 2 o más años) deben utilizar la concentración menor de Protopic 0,03 pomada.
Protopic pomada debe aplicarse una vez al día dos veces por semana (por ejemplo, lunes y jueves) en
las áreas habitualmente afectadas por dermatitis atópica para prevenir la progresión a brotes. Entre las
aplicaciones deben transcurrir 2-3 días sin tratamiento con Protopic.
En niños, la revisión de su situación al cabo de 12 meses de tratamiento, debe incluir la suspensión del
tratamiento para evaluar la necesidad de continuar con esta posología y valorar la evolución de la
enfermedad.


Protopic pomada no debe usarse en niños de menos de 2 años de edad hasta que no se disponga de más
datos.

Forma de administración
Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas ó en las
habitualmente afectadas. Protopic pomada se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la
cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo
oclusión porque este método de administración no ha sido estudiado en pacientes (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, macrólidos en general, o a alguno de los excipientes incluidos en
la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se
usa Protopic pomada (ver sección 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos
adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de
filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado a
lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.

El desarrollo de cualquier cambio nuevo diferente al eczema previo dentro de un área tratada debe ser
revisado por el médico.

No se recomienda el empleo de tacrolimus pomada en pacientes con un defecto de la barrera cutánea
como, por ejemplo, síndrome de Netherton, ictiosis lamelar, eritrodermia generalizada o enfermedad
cutánea de injerto contra huésped. Estas enfermedades de la piel pueden aumentar la absorción
sistémica de tacrolimus. No se recomienda tampoco el uso oral de tacrolimus para tratar estas
enfermedades cutáneas. Se han notificado casos post-comercialización de niveles aumentados de
tacrolimus en sangre en estas enfermedades.

Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteración
extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2).
Los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos, deben ser evaluados de forma continua durante
el tratamiento con Protopic con respecto a la respuesta al tratamiento y a la necesidad de continuar con
el mismo. Después de 12 meses esta evaluación debe incluir la suspensión del tratamiento con
Protopic en los pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o
enfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver sección
5.1).
Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientes
trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas
cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una
administración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada de
tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea
(por ejemplo linfomas cutáneos de las células T) y otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver
sección 4.8). Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o
en pacientes sometidos a terapia que produce inmunosupresión.

No se han encontrado pacientes con dermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles
significativos de tacrolimus sistémico.

La linfoadenopatía fue notificada en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8). La mayoría de
estos casos estaban relacionados con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron 5

con una terapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia
inmunosupresora (por ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma;
por lo tanto, los pacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben
controlar para asegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia
debe ser investigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe
investigar su etiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de
mononucleosis infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.

No se ha establecido el efecto del tratamiento con Protopic pomada sobre el desarrollo del sistema
inmunitario de los niños menores de 2 años de edad (ver sección 4.1).

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitis
atópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminar
las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentan
predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estar
asociado a un aumento del riesgo de foliculitis y de infecciones virales por herpes (dermatitis por
herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi)
(ver sección 4.8). En presencia de estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y
beneficios asociados al uso de Protopic.

No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a
la aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.

Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmente
en estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.

No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan los
apósitos oclusivos.

Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la
aplicación si éstas no necesitan tratamiento.

Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la
terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la
pomada (ver sección 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otros
medicamentos administrados por vía tópica.

Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones
percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.

Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de
tacrolimus es escasa ( 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de
sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la
posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y
diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.

Población pediátrica
Se ha realizado un estudio de interacción con una vacuna conjugado con proteína frente a la Neisseria
meningitidis del serogrupo C en niños de 2-11 años de edad. En él no se ha observado ningún efecto 6

sobre la respuesta inmediata a la vacunación, la generación de memoria inmunitaria o inmunidad
humoral y mediada por células (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad
No existen datos sobre fertilidad.

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía sistémica
(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus
se excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han mostrado que la exposición general a
partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural
durante el tratamiento con Protopic pomada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Protopic pomada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos cerca del 50 de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritación
cutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,
habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de
iniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. También
se ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona de
aplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una
bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.

A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversas
sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes
(= 1/10), frecuentes (= 1/100 a 1/10) y poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.


Clasificación
por órganos y
sistemas
Muy frecuentes
?1/10
Frecuentes
?1/100,
1/10
Poco
frecuentes
?1/1000,
1/100
Frecuencia no
conocida (no
puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
Infecciones e
infestaciones

Infecciones cutáneas
locales con independencia
de su etiología específica,
que incluyen pero no se
limitan a: Eccema
herpético,
Foliculitis,
Herpes simplex,
Infección por el virus del
herpes,
Erupción variceliforme de
Kaposi*

Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

Intolerancia al alcohol
(rubefacción facial o
irritación cutánea tras el
consumo de bebidas
alcohólicas)

Trastornos del
sistema nervioso

Parestesias y disestesias
(hiperestesia, sensación de
quemazón)

Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo

Prurito Acné* Rosácea*
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Quemazón en la
zona de
aplicación,
prurito en la zona
de aplicación
Calor en la zona de
aplicación,
Eritema en la zona de
aplicación,
Dolor en la zona de
aplicación,
Irritación en la zona de
aplicación,
Parestesia en la zona de
aplicación,
Exantema en la zona de
aplicación
Edema en la
zona de
aplicación*
Exploraciones
complementarias
Aumento del
nivel del
fármaco* (ver
sección 4.4)
* La reacción adversa fue notificada durante la experiencia post-comercialización

Post-comercialización
Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos (por ejemplo
linfomas cutáneos de las células T) y otros tipos de linfomas y cánceres de piel, en pacientes que
usaban pomada de tacrolimus (ver sección 4.4).

Tratamiento de mantenimiento
En un estudio del tratamiento de mantenimiento (tratamiento dos veces a la semana) en adultos y en
niños con dermatitis atópica moderada y grave, se observó que los siguientes acontecimientos 8

adversos aparecían con más frecuencia que en el grupo control: impétigo en el lugar de aplicación
(7,7 en niños) e infecciones en el lugar de aplicación (6,4 en niños y 6,3 en adultos).

Población pediátrica
La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a las notificadas en
adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V*.

4.9 Sobredosis

Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.
Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilancia
de las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de la
pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AH01

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesar
de observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estas
observaciones en la dermatitis atópica.
Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la
síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF-a y IFN-?.
In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividad
estimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación de
mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos
experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada de
tacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.
En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con
pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de
Langerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomada
de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.

Eficacia clínica y seguridad
Se valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 18.500 pacientes tratados con pomada de
tacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los seis
principales estudios.

En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de
tacrolimus 0,1 dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a grave y se comparó con
una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1 en el tronco y
extremidades, acetato de hidrocortisona al 1 en cara y cuello). La variable principal de valoración
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al
menos el 60 en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basal
y el mes 3. La tasa de respuesta (71,6) en el grupo de tacrolimus 0,1 fue significativamente 9

superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8; p0,001; Tabla 1).
Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.

Tabla 1 Eficacia en el mes 3


Pauta de corticosteroides
tópicos§
Tacrolimus al
0,1

(N=485) (N=487)
Tasa de mejora de = 60 en mEASI (Variable
principal de valoración)§§
50,8 71,6
Mejoría = 90 en la Evaluación Global por el
Médico
28,5 47,7
§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1 en tronco y extremidades,
acetato de hidrocortisona 1 en cara y cuello
§§ Valores superiores = mayor mejoría

La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos
grupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia al
alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,
hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento
con tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o
constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.

En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a grave
recibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03, pomada de
tacrolimus al 0,1 o pomada de acetato de hidrocortisona al 1 durante tres semanas. La variable
principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal
promediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, doble
ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03 y al 0,1 es
significativamente más efectiva (p0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al
1 (Tabla 2).

Tabla 2 Eficacia en la semana 3


Acetato de
hidrocortisona al 1
Tacrolimus al
0,03
Tacrolimus al
0,1
(N=185) (N=189) (N=186)
Mediana de mEASI como porcentaje
del AUC medio basal (Variable
principal de valoración)§
64,0 44,8 39,8
Mejoría = 90 en la Evaluación Global
por el Médico
15,7 38,5 48,4
§ Valores inferiores = mayor mejoría

La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con
tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los grupos
de tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en los
valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio
clínico.

El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia
y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03 aplicada una o dos veces al día con respecto a la
administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1 en niños con
dermatitis atópica moderada a grave. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.
10

Tabla 3 Eficacia en la semana 3


Acetato de
hidrocortisona al 1
Tacrolimus al
0,03
Tacrolimus al
0,03
Dos veces al día
(N=207)
Una vez al día
(N=207)
Dos veces al día
(N=210)
Disminución porcentual de la mediana
de mEASI (Variable principal de
valoración)§
47,2 70,0 78,7
Mejoría = 90 en la Evaluación
Global por el Médico
13,6 27,8 36,7
§ Valores superiores = mayor mejoría

Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el
periodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamente
significativa con la pomada de tacrolimus 0,03 administrada una vez al día y dos veces al día
comparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p0,001 para ambas). El
tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03 fue más efectivo que la
administración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos de
tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamente
significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo
largo del estudio.

En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes (= 2 años de edad) recibieron pomada de
tacrolimus 0,1 intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo
plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y
79 pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde
el periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían
mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.
Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia global
de acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todos
los pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con más
frecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las vías
respiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaron
acontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración más
reducida.

Se evaluó la eficacia y seguridad de tacrolimus pomada en el tratamiento de mantenimiento de la
dermatitis atópica leve a grave en 524 pacientes en dos ensayos clínicos multicéntricos fase III de
diseño similar, uno en pacientes adultos (= 16 años) y otro en pacientes pediátricos (2-15 años). En
ambos estudios los pacientes con la enfermedad activa entraron en un periodo abierto (OLP) durante el
que se trataron sus lesiones con tacrolimus pomada dos veces al día hasta que su mejoría alcanzó una
puntuación predefinida (Evaluación Global del Investigador [IGA] = 2 es decir, desaparición, casi
desaparición ó enfermedad leve) durante un máximo de 6 semanas. A continuación, los pacientes
entraron en un periodo de control de la enfermedad doble ciego (DCP) durante un máximo de
12 meses. Los pacientes se aleatorizaron para recibir tacrolimus pomada (adultos 0,1; niños 0,03)
ó vehículo, una vez al día dos veces a la semana los lunes y jueves. Si se produce una exacerbación de
la enfermedad, se tratará a los pacientes con tacrolimus pomada en abierto dos veces al día durante un
máximo de 6 semanas hasta que el índice IGA vuelva a ser = 2.
La variable principal en ambos estudios fue el número de exacerbaciones de la enfermedad que
precisaron de una “intervención terapéutica sustancial” durante el periodo DCP, definiendo una
exacerbación como un índice IGA de 3-5 (por ej. enfermedad moderada, grave y muy grave) el primer
día del brote, y que necesitó de más de 7 días de tratamiento. Ambos estudios mostraron un beneficio
significativo con el tratamiento con tacrolimus dos veces a la semana con respecto a las variables
primaria y secundarias clave durante un periodo de 12 meses en el grupo de población de pacientes
con dermatitis atópica leve a grave. En un subanálisis del grupo de población de pacientes con
dermatitis atópica moderada a grave, estas diferencias fueron estadísticamente significativas (Tabla 4). 11

En estos estudios no se observaron acontecimientos adversos que no se hubieran descrito con
anterioridad.

Tabla 4 Eficacia (subpoblación moderada a grave)
Adultos, = 16 años Niños, 2-15 años
Tacrolimus 0,1
Dos veces a la
semana
(N=80)
Vehículo
Dos veces a la
semana
(N=73)
Tacrolimus 0,03
Dos veces a la
semana
(N=78)
Vehículo
Dos veces a la
semana
(N=75)
Mediana del nº de
DEs que precisan
una intervención
sustancial por
tiempo al riesgo
( de pacientes
sin DE que
precisan de una
intervención
sustancial)

1,0 (48,8)

5,3 (17,8)

1,0 (46,2)

2,9 (21,3)
Mediana del
tiempo hasta el
primer DE que
precisa
intervención
sustancial

142 días

15 días

217 días

36 días
Mediana del
número de DEs
ajustados por
tiempo al riesgo
( de pacientes
sin ningún
periodo DE)

1,0 (42,5)

6,8 (12,3)

1,5 (41,0)

3,5 (14,7)
Mediana del
tiempo hasta el
primer DE

123 días

14 días

146 días

17 días
Media (DS) del
porcentaje de días
de tratamiento de
la DE

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)
DE: exacerbación de la enfermedad
P0,001 a favor de tacrolimus pomada 0,1 (adultos) y 0,03 (niños) para las variables primaria y
secundarias clave

Se realizó un ensayo de 7 meses de duración, doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos en
pacientes pediátricos (2-11 años) con dermatitis atópica de moderada a grave.
En uno de los brazos, los pacientes recibieron Protopic 0,03 pomada (n=121) dos veces al día
durante 3 semanas y posteriormente, una vez al día hasta la desaparición de la dermatitis. En el brazo
comparador los pacientes recibieron una pomada de acetato de hidrocortisona (AH) al 1 en cabeza y
cuello y una pomada de butirato de hidrocortisona al 0,1 (n=111) en tronco y extremidades dos
veces al día durante 2 semanas, y a continuación AH dos veces al día en todas las áreas afectadas.
Durante este periodo todos los pacientes y sujetos del grupo control (n=44) recibieron una
inmunización primaria y una reexposición con una vacuna conjugado con proteína frente a la
Neisseria meningitidis del serogrupo C.
La variable principal de este estudio fue la tasa de respuesta a la vacunación, definida como el
porcentaje de pacientes con un título de anticuerpos bactericidas séricos (SBA) = 8 en la visita de la
semana 5. El análisis de la tasa de respuesta en la semana 5 mostró una equivalencia entre los grupos 12

de tratamiento (hidrocortisona 98,3, pomada de tacrolimus 95,4; 7-11 años: 100 en ambos
brazos). Los resultados en el grupo control fueron similares.
La respuesta primaria a la vacunación no se vio afectada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras
la administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.

Absorción
Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después
de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.
La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o
múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con
pomada de tacrolimus (0,03), presentaron concentraciones sanguíneas 1,0 ng/ml. Cuando las
concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémica
aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel se
cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como en
niños con una media de un 50 de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es
decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observada con
dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce la mínima
concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.
No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)
tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.

Distribución
Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión
de tacrolimus ( 98,8) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera
selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.

Metabolismo
No se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponible
sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.

Eliminación
Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento
reducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático de
tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,
o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores
de CYP3A4.
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
75 horas en adultos y 65 horas en niños.

Población pediátrica
La farmacocinética de tacrolimus después de su aplicación tópica es similar a la notificada en adultos,
con una exposición sistémica mínima y sin evidencia de acumulación (ver más arriba).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local
La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,
conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,
alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteraciones obedecieron
a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción transdérmica de
tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados con grandes 13

concentraciones de la pomada (3) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en las
hembras.
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de
tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.

Mutagénesis
Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.

Carcinogénesis
Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de
relieve potencial carcinógeno de tacrolimus.
En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada
al 0,1, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de la
incidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.
En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada de
tacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron una
disminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinoma
de células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimus
se debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgo
en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de
pomada de tacrolimus.

Toxicidad en la reproducción
Se ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una
toxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la función
espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parafina blanda blanca
Parafina líquida
Carbonato de propileno
Cera de abejas blanca
Parafina dura

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de
rosca de polipropileno de color blanco.

Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de
envases. 14

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/001
EU/1/02/201/002
EU/1/02/201/005


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/02/2002
Fecha de la renovación: 20/11/2006


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{DD/MM/AAAA}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
15


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1 pomada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de Protopic 0,1 pomada contiene 1,0 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,1).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Pomada

Pomada blanca o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Protopic 0,1 pomada está indicado en adultos y adolescentes (16 años de edad y mayores).

Tratamiento de brotes
Adultos y adolescentes (16 años de edad y mayores)
Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o
que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave para la prevención de los brotes y la
prolongación de intervalos sin brotes en pacientes que sufren con elevada frecuencia exacerbaciones
de la enfermedad (es decir, que ocurren 4 ó más veces al año) que han tenido una respuesta inicial a un
tratamiento de máximo 6 semanas con tacrolimus pomada dos veces al día (desaparición de las
lesiones, prácticamente desaparición de las lesiones o lesiones levemente afectadas).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y
tratamiento de la dermatitis atópica.

Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada.

Posología

Tratamiento de brotes
Protopic puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento a largo plazo
intermitente. El tratamiento no debe ser continuado a largo plazo.
El tratamiento con Protopic debe iniciarse cuando aparezcan los primeros signos y síntomas. Se deben
tratar todas las zonas afectadas de la piel con Protopic hasta que desaparezcan las lesiones, hasta que
casi desaparezcan o hasta que se encuentren afectadas de forma leve. A partir de entonces, los
pacientes son considerados apropiados para el tratamiento de mantenimiento (ver a continuación).
Ante los primeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el
tratamiento. 16


Adultos y adolescentes (de 16 años de edad y mayores)
Se debe iniciar el tratamiento con Protopic 0,1 dos veces al día y continuará hasta la eliminación de
la lesión. Si los síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1 dos veces al
día. Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior
Protopic 0,03 si la situación clínica lo permite.

Generalmente, se observa mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan
signos de mejoría después de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones de
tratamiento.

Personas de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en personas de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia
clínica disponible en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de un ajuste de dosis.

Población pediátrica
En niños de 2 a 16 años sólo se debe utilizar Protopic 0,03 pomada.
Protopic pomada no debe usarse en niños menores de 2 años de edad hasta que no se disponga de más
datos.

Tratamiento de mantenimiento
Los pacientes que responden a un tratamiento de hasta 6 semanas utilizando tacrolimus pomada dos
veces al día (desaparición de las lesiones, prácticamente desaparición de las lesiones o lesiones
levemente afectadas) son adecuados para el tratamiento de mantenimiento.

Adultos y adolescentes (de 16 años de edad y mayores)
Los pacientes adultos (16 años de edad y mayores) deben utilizar Protopic 0,1 pomada. Protopic
pomada debe aplicarse una vez al día dos veces por semana (por ejemplo, lunes y jueves) en las áreas
habitualmente afectadas por dermatitis atópica para prevenir la progresión a brotes. Entre las
aplicaciones deben transcurrir 2-3 días sin tratamiento con Protopic.

Después de 12 meses de tratamiento el médico debe realizar una revisión de la situación del paciente y
debe decidir si ha de continuar el tratamiento de mantenimiento en ausencia de datos de seguridad para
el tratamiento de mantenimiento a partir de 12 meses.

Si vuelven a aparecer signos de brotes, debe reiniciarse el tratamiento dos veces al día (ver la sección
anterior de tratamiento de brotes).

Personas de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en personas de edad avanzada (ver la sección anterior de
tratamiento de brotes).

Población pediátrica
En niños de 2 a 16 años sólo se debe utilizar Protopic 0,03 pomada.
Protopic pomada no debe usarse en niños de menos de 2 años de edad hasta que no se disponga de más
datos.

Forma de administración
Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas ó en las
habitualmente afectadas. Protopic pomada se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la
cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo
oclusión porque este método de administración no ha sido estudiado en pacientes (ver sección 4.4).
17

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, macrólidos en general, o a alguno de los excipientes incluidos en
la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se
usa Protopic pomada (ver sección 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos
adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de
filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado a
lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.

El desarrollo de cualquier cambio nuevo diferente al eczema previo dentro de un área tratada debe ser
revisado por el médico.

No se recomienda el empleo de tacrolimus pomada en pacientes con un defecto de la barrera cutánea
como, por ejemplo, síndrome de Netherton, ictiosis lamelar, eritrodermia generalizada o enfermedad
cutánea de injerto contra huésped. Estas enfermedades de la piel pueden aumentar la absorción
sistémica de tacrolimus. No se recomienda tampoco el uso oral de tacrolimus para tratar estas
enfermedades cutáneas. Se han notificado casos post-comercialización de niveles aumentados de
tacrolimus en sangre en estas enfermedades.

Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteración
extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2).
Pacientes, especialmente pacientes pediátricos, deben ser evaluados de forma continua durante el
tratamiento con Protopic con respecto a la respuesta al tratamiento y a la necesidad de continuar con el
mismo. Después de 12 meses esta evaluación debe incluir la suspensión del tratamiento con Protopic
en pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o
enfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver
sección 5.1).
Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientes
trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas
cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una
administración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada de
tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea
(por ejemplo linfomas cutáneos de las células T) y otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver
sección 4.8). Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o
en pacientes sometidos a terapia que produce inmunosupresión.

No se han encontrado pacientes con dermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles
significativos de tacrolimus sistémico.

La linfoadenopatía fue notificada en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8). La mayoría de
estos casos estaban relacionados con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron
con una terapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia
inmunosupresora (por ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma;
por lo tanto, los pacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben
controlar para asegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia
debe ser investigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe
investigar su etiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de
mononucleosis infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.
18

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitis
atópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminar
las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentan
predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estar
asociado a un aumento del riesgo de foliculitis y de infecciones virales por herpes (dermatitis por
herpes simplex [eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi)
(ver sección 4.8). En presencia de estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y
beneficios asociados al uso de Protopic.

No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a
la aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.

Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmente
en estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.

No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan los
apósitos oclusivos.

Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la
aplicación si éstas no necesitan tratamiento.

Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la
terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la
pomada (ver sección 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otros
medicamentos administrados por vía tópica.

Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones
percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.

Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de
tacrolimus es escasa ( 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de
sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la
posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y
diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.

Población pediátrica
Se ha realizado un estudio de interacción con una vacuna conjugado con proteína frente a la Neisseria
meningitidis del serogrupo C en niños de 2-11 años de edad. En él no se ha observado ningún efecto
sobre la respuesta inmediata a la vacunación, la generación de memoria inmunitaria o inmunidad
humoral y mediada por células (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad
No existen datos sobre fertilidad.

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía sistémica
(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. 19


Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus
se excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han mostrado que la exposición general a
partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural
durante el tratamiento con Protopic pomada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Protopic pomada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos cerca del 50 de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritación
cutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,
habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de
iniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. También
se ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona de
aplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una
bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.

A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversas
sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes
(= 1/10), frecuentes (= 1/100 a 1/10) y poco frecuentes (= 1/1.000 a 1/100). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación
por órganos y
sistemas
Muy frecuentes
?1/10
Frecuentes
?1/100,
1/10
Poco
frecuentes
?1/1000,
1/100
Frecuencia no
conocida (no
puede
estimarse a
partir de los
datos
disponibles)
Infecciones e
infestaciones

Infecciones cutáneas
locales con independencia
de su etiología específica,
que incluyen pero no se
limitan a: Eccema
herpético,
Foliculitis,
Herpes simplex,
Infección por el virus del
herpes,
Erupción variceliforme de
Kaposi*

Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

Intolerancia al alcohol
(rubefacción facial o
irritación cutánea tras el
consumo de bebidas
alcohólicas)

Trastornos del
sistema nervioso

Parestesias y disestesias
(hiperestesia, sensación de
quemazón)
20

Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo

Prurito Acné* Rosácea*
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Quemazón en la
zona de
aplicación,
prurito en la zona
de aplicación
Calor en la zona de
aplicación,
Eritema en la zona de
aplicación,
Dolor en la zona de
aplicación,
Irritación en la zona de
aplicación,
Parestesia en la zona de
aplicación,
Exantema en la zona de
aplicación
Edema en la
zona de
aplicación*
Exploraciones
complementarias
Aumento del
nivel del
fármaco* (ver
sección 4.4)
* La reacción adversa fue notificada durante la experiencia post-comercialización

Post-comercialización
Se han notificado casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos (por ejemplo
linfomas cutáneos de las células T) y otros tipos de linfomas y cánceres de piel, en pacientes que
usaban pomada de tacrolimus (ver sección 4.4).

Tratamiento de mantenimiento
En un estudio del tratamiento de mantenimiento (tratamiento dos veces a la semana) en adultos y en
niños con dermatitis atópica moderada y grave, se observó que los siguientes acontecimientos
adversos aparecían con más frecuencia que en el grupo control: impétigo en el lugar de aplicación
(7,7 en niños) e infecciones en el lugar de aplicación (6,4 en niños y 6,3 en adultos).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V*.

4.9 Sobredosis

Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.
Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilancia
de las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de la
pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AH01

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesar
de observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estas
observaciones en la dermatitis atópica. 21

Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la
síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF-a y IFN-?.
In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividad
estimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación de
mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos
experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada de
tacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.
En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con
pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de
Langerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomada
de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.

Eficacia clínica y seguridad
Se valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 18.500 pacientes tratados con pomada de
tacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los seis
principales estudios.

En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de
tacrolimus 0,1 dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a grave y se comparó con
una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1 en el tronco y
extremidades, acetato de hidrocortisona al 1 en cara y cuello). La variable principal de valoración
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al
menos el 60 en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basal
y el mes 3. La tasa de respuesta (71,6) en el grupo de tacrolimus 0,1 fue significativamente
superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8; p0,001; Tabla 1).
Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.

Tabla 1 Eficacia en el mes 3


Pauta de corticosteroides
tópicos§
Tacrolimus al
0,1

(N=485) (N=487)
Tasa de mejora de = 60 en mEASI (Variable
principal de valoración)§§
50,8 71,6
Mejoría = 90 en la Evaluación Global por el
Médico
28,5 47,7
§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1 en tronco y extremidades,
acetato de hidrocortisona 1 en cara y cuello
§§ Valores superiores = mayor mejoría

La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos
grupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia al
alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,
hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento
con tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o
constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.

En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a grave
recibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03, pomada de
tacrolimus al 0,1 o pomada de acetato de hidrocortisona al 1 durante tres semanas. La variable
principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal
promediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, doble
ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03 y al 0,1 es
significativamente más efectiva (p0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al
1 (Tabla 2). 22


Tabla 2 Eficacia en la semana 3


Acetato de
hidrocortisona al 1
Tacrolimus al
0,03
Tacrolimus al
0,1
(N=185) (N=189) (N=186)
Mediana de mEASI como porcentaje
del AUC medio basal (Variable
principal de valoración)§
64,0 44,8 39,8
Mejoría = 90 en la Evaluación Global
por el Médico
15,7 38,5 48,4
§ Valores inferiores = mayor mejoría

La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con
tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los grupos
de tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en los
valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio
clínico.

El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia
y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03 aplicada una o dos veces al día con respecto a la
administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1 en niños con
dermatitis atópica moderada a grave. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.

Tabla 3 Eficacia en la semana 3


Acetato de
hidrocortisona al 1
Tacrolimus al
0,03
Tacrolimus al
0,03
Dos veces al día
(N=207)
Una vez al día
(N=207)
Dos veces al día
(N=210)
Disminución porcentual de la mediana
de mEASI (Variable principal de
valoración)§
47,2 70,0 78,7
Mejoría = 90 en la Evaluación
Global por el Médico
13,6 27,8 36,7
§ Valores superiores = mayor mejoría

Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el
periodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamente
significativa con la pomada de tacrolimus 0,03 administrada una vez al día y dos veces al día
comparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p0,001 para ambas). El
tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03 fue más efectivo que la
administración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos de
tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamente
significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo
largo del estudio.

En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes (= 2 años de edad) recibieron pomada de
tacrolimus 0,1 intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo
plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y
79 pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde
el periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían
mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.
Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia global
de acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todos
los pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con más
frecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las vías
respiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaron 23

acontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración más
reducida.

Se evaluó la eficacia y seguridad de tacrolimus pomada en el tratamiento de mantenimiento de la
dermatitis atópica leve a grave en 524 pacientes en dos ensayos clínicos multicéntricos fase III de
diseño similar, uno en pacientes adultos (= 16 años) y otro en pacientes pediátricos (2-15 años). En
ambos estudios los pacientes con la enfermedad activa entraron en un periodo abierto (OLP) durante el
que se trataron sus lesiones con tacrolimus pomada dos veces al día hasta que su mejoría alcanzó una
puntuación predefinida (Evaluación Global del Investigador [IGA] = 2 es decir, desaparición, casi
desaparición ó enfermedad leve) durante un máximo de 6 semanas. A continuación, los pacientes
entraron en un periodo de control de la enfermedad doble ciego (DCP) durante un máximo de
12 meses. Los pacientes se aleatorizaron para recibir tacrolimus pomada (adultos 0,1; niños 0,03)
ó vehículo, una vez al día dos veces a la semana los lunes y jueves. Si se produce una exacerbación de
la enfermedad, se tratará a los pacientes con tacrolimus pomada en abierto dos veces al día durante un
máximo de 6 semanas hasta que el índice IGA vuelva a ser = 2.
La variable principal en ambos estudios fue el número de exacerbaciones de la enfermedad que
precisaron de una “intervención terapéutica sustancial” durante el periodo DCP, definiendo una
exacerbación como un índice IGA de 3-5 (por ej. enfermedad moderada, grave y muy grave) el primer
día del brote, y que necesitó de más de 7 días de tratamiento. Ambos estudios mostraron un beneficio
significativo con el tratamiento con tacrolimus dos veces a la semana con respecto a las variables
primaria y secundarias clave durante un periodo de 12 meses en el grupo de población de pacientes
con dermatitis atópica leve a grave. En un subanálisis del grupo de población de pacientes con
dermatitis atópica moderada a grave, estas diferencias fueron estadísticamente significativas (Tabla 4).
En estos estudios no se observaron acontecimientos adversos que no se hubieran descrito con
anterioridad.
24

Tabla 4 Eficacia (subpoblación moderada a grave)
Adultos, = 16 años Niños, 2-15 años
Tacrolimus 0,1
Dos veces a la
semana
(N=80)
Vehículo
Dos veces a la
semana
(N=73)
Tacrolimus 0,03
Dos veces a la
semana
(N=78)
Vehículo
Dos veces a la
semana
(N=75)
Mediana del nº de
DEs que precisan
una intervención
sustancial por
tiempo al riesgo
( de pacientes
sin DE que
precisan de una
intervención
sustancial)

1,0 (48,8)

5,3 (17,8)

1,0 (46,2)

2,9 (21,3)
Mediana del
tiempo hasta el
primer DE que
precisa
intervención
sustancial

142 días

15 días

217 días

36 días
Mediana del
número de DEs
ajustados por
tiempo al riesgo
( de pacientes
sin ningún
periodo DE)

1,0 (42,5)

6,8 (12,3)

1,5 (41,0)

3,5 (14,7)
Mediana del
tiempo hasta el
primer DE

123 días

14 días

146 días

17 días
Media (DS) del
porcentaje de días
de tratamiento de
la DE

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)
DE: exacerbación de la enfermedad
P0,001 a favor de tacrolimus pomada 0,1 (adultos) y 0,03 (niños) para las variables primaria y
secundarias clave

Se realizó un ensayo de 7 meses de duración, doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos en
pacientes pediátricos (2-11 años) con dermatitis atópica de moderada a grave.
En uno de los brazos, los pacientes recibieron Protopic 0,03 pomada (n=121) dos veces al día
durante 3 semanas y posteriormente, una vez al día hasta la desaparición de la dermatitis. En el brazo
comparador los pacientes recibieron una pomada de acetato de hidrocortisona (AH) al 1 en cabeza y
cuello y una pomada de butirato de hidrocortisona al 0,1 (n=111) en tronco y extremidades dos
veces al día durante 2 semanas, y a continuación AH dos veces al día en todas las áreas afectadas.
Durante este periodo todos los pacientes y sujetos del grupo control (n=44) recibieron una
inmunización primaria y una reexposición con una vacuna conjugado con proteína frente a la
Neisseria meningitidis del serogrupo C.
La variable principal de este estudio fue la tasa de respuesta a la vacunación, definida como el
porcentaje de pacientes con un título de anticuerpos bactericidas séricos (SBA) = 8 en la visita de la
semana 5. El análisis de la tasa de respuesta en la semana 5 mostró una equivalencia entre los grupos
de tratamiento (hidrocortisona 98,3, pomada de tacrolimus 95,4; 7-11 años: 100 en ambos
brazos). Los resultados en el grupo control fueron similares.
La respuesta primaria a la vacunación no se vio afectada.
25

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras
la administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.

Absorción
Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después
de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.
La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o
múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con
pomada de tacrolimus (0,03), presentaron concentraciones sanguíneas 1,0 ng/ml. Cuando las
concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémica
aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel se
cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como en
niños con una media de un 50 de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es
decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observada con
dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce la mínima
concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.
No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)
tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.

Distribución
Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión
de tacrolimus ( 98,8) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera
selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.

Metabolismo
No se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponible
sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.

Eliminación
Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento
reducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático de
tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,
o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores
de CYP3A4.
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
75 horas en adultos y 65 horas en niños.

Población pediátrica
La farmacocinética de tacrolimus después de su aplicación tópica es similar a la notificada en adultos,
con una exposición sistémica mínima y sin evidencia de acumulación (ver más arriba).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local
La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,
conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,
alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteraciones obedecieron
a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción transdérmica de
tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados con grandes
concentraciones de la pomada (3) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en las
hembras.
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de
tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles. 26


Mutagénesis
Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.

Carcinogénesis
Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de
relieve potencial carcinógeno de tacrolimus.
En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada
al 0,1, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de la
incidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.
En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada de
tacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron una
disminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinoma
de células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimus
se debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgo
en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de
pomada de tacrolimus.

Toxicidad en la reproducción
Se ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una
toxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la función
espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parafina blanda blanca
Parafina líquida
Carbonato de propileno
Cera de abejas blanca
Parafina dura

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de
rosca de polipropileno de color blanco.

Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de
envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial. 27

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/003
EU/1/02/201/004
EU/1/02/201/006


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/02/2002
Fecha de la renovación: 20/11/2006


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{DD/MM/AAAA}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
28


ANEXO II

A. FABRICAANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE
SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL
USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO. 29

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Astellas Ireland Co. Ltd.,
Killorglin,
Co. Kerry,
Irlanda


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2)


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de gestión de riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

30


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
31


A. ETIQUETADO 32


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

PROTOPIC 0,03 POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,03 Pomada
Tacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

10 g
30 g
60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.
33


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/005 10 g
EU/1/02/201/001 30 g
EU/1/02/201/002 60 g


13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Protopic 0.03
34


INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PROTOPIC 0,03 POMADA (TUBO DE 10 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Protopic 0,03 Pomada
Tacrolimus monohidrato
Uso cutáneo


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

10 g


6. OTROS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos

EU/1/02/201/005 35


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

PROTOPIC 0,03 POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,03 Pomada
Tacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

30 g
60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.

36

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/001 30 g
EU/1/02/201/002 60 g


13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO

37


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

PROTOPIC 0,1 POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1 Pomada
Tacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

10 g
30 g
60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}

38

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/006 10 g
EU/1/02/201/003 30 g
EU/1/02/201/004 60 g


13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Protopic 0.1 39


INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PROTOPIC 0,1 POMADA (TUBO DE 10 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Protopic 0,1 Pomada
Tacrolimus monohidrato
Uso cutáneo


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

10 g


6. OTROS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos

EU/1/02/201/006
40


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

PROTOPIC 0,1 POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1 Pomada
Tacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

30 g
60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.

41

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos


12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/003 30 g
EU/1/02/201/004 60 g


13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO

42

B. PROSPECTO 43

PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Protopic 0,03 pomada
Tacrolimus monohidrato

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.


Contenido del prospecto:
1. Qué es Protopic y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Protopic
3. Cómo usar Protopic
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Protopic
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Protopic y para qué se utiliza

El principio activo de Protopic, tacrolimus monohidrato, es un agente inmunomodulador.

Protopic 0,03 pomada se utiliza para tratar la dermatitis atópica moderada o grave (eccema) en
adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales como
los corticosteroides tópicos, y en niños (2 años de edad y mayores) que fracasaron en la obtención de
una respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

Una vez que la dermatitis atópica de moderada a grave desaparece o casi desaparece después de hasta
6 semanas de tratamiento de un brote, y si sufre brotes frecuentes (es decir, 4 ó más al año) se puede
prevenir que vuelvan a aparecer los brotes ó prolongar el tiempo libre de brotes utilizando Protopic
0,03 pomada dos veces a la semana.

En la dermatitis atópica, la reacción excesiva del sistema inmunitario de la piel causa inflamación
cutánea (prurito, enrojecimiento, sequedad). Protopic modifica la respuesta inmunitaria anormal y
alivia la inflamación cutánea y el prurito.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Protopic

No use Protopic
- Si es alérgico (hipersensible) a tacrolimus o a cualquiera de los demás componentes de Protopic,
o a antibióticos macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, eritromicina).

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico si:
? tiene insuficiencia hepática.
? tiene alguna enfermedad maligna en la piel (tumores) o si presenta un sistema inmunitario
debilitado (inmunocomprometido) cualquiera que sea la causa.
? presenta una enfermedad hereditaria de la barrera epidérmica como el síndrome de
Netherton, ictiosis lamelar (amplia descamación de la piel debida a un engrosamiento de la capa 44

externa de la piel), o si sufre eritrodermia generalizada (enrojecimiento inflamatorio y
descamación de toda la piel).
? enfermedad cutánea de injerto contra huésped (una reacción inmune de la piel que es una
complicación común en pacientes que han sido sometidos a un trasplante de médula ósea).
? tiene inflamados los nódulos linfáticos al comienzo del tratamiento. Si se inflaman sus nódulos
linfáticos durante el tratamiento con Protopic, consulte con su médico.
? si tiene lesiones infectadas. No aplique la pomada en lesiones infectadas.
? si observa cualquier cambio en el aspecto de su piel, por favor informe a su médico.

? Se desconoce la seguridad del uso de Protopic durante un largo periodo de tiempo. Un número muy
reducido de personas que usaban Protopic pomada tuvieron enfermedades malignas (por ejemplo,
de piel o linfoma). Sin embargo, no se ha demostrado una relación con el tratamiento con Protopic
pomada.
? Evite la exposición de la piel a largos periodos de luz solar o artificial como solarios. Si después de
la aplicación de Protopic permanece un tiempo al aire libre, utilice un filtro de protección solar y
lleve ropa holgada que le proteja la piel del sol. Además consulte a su médico para que le
recomiende otros métodos adecuados para protegerse del sol. Si se le prescribe terapia solar
informe a su médico que está utilizando Protopic ya que no se recomienda emplear Protopic y
terapia solar al mismo tiempo.
? Si su médico le dice que utilice Protopic dos veces por semana para mantener la desaparición de su
dermatitis atópica, su estado debe ser revisado por su médico al menos cada 12 meses aunque ésta
permanezca controlada. En niños se debe suspender el tratamiento de mantenimiento después de
12 meses, para evaluar si todavía existe la necesidad de un tratamiento continuado.

Niños
? Protopic pomada no está autorizada para niños menores de 2 años. Por lo tanto, no se debe
utilizar en este grupo de edad. Por favor, consulte con su médico.
? No se ha establecido el efecto del tratamiento con Protopic sobre el desarrollo del sistema
inmunitario del niño, especialmente en los más pequeños.

Uso de Protopic con otros medicamentos y cosméticos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Puede emplear cremas y lociones hidratantes durante el tratamiento con Protopic, pero no durante las
dos horas anteriores y las dos horas siguientes a la aplicación de Protopic.

No se ha estudiado el empleo de Protopic al mismo tiempo que otros preparados de uso cutáneo o
simultáneamente con corticosteroides (por ej. cortisona) o medicamentos que afectan al sistema
inmune administrados por vía oral.

Uso de Protopic con alcohol
Mientras se usa Protopic, el consumo de alcohol puede provocar rubefacción o enrojecimiento de la
piel o la cara y sensación de calor.

Embarazo y lactancia
No utilice Protopic si está embarazada o en periodo de lactancia.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.


3. Cómo usar Protopic

Siga exactamente las instrucciones de administración de Protopic indicadas por su médico. En caso de
duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

? Aplique Protopic como una capa fina en las zonas afectadas de su piel. 45

? Protopic se puede usar en la mayor parte del cuerpo, incluidos la cara y el cuello y en los
pliegues de los codos y rodillas.
? Evite el empleo de la pomada en el interior de la nariz o de la boca, o en sus ojos. Si entra
pomada en alguna de estas zonas, se debe quitar frotando minuciosamente y/o eliminar con
agua.
? No cubra la piel tratada con vendas ni apósitos.
? Lávese las manos después de aplicar Protopic si estas no necesitan tratamiento.
? Antes de utilizar Protopic después de un baño o una ducha, asegúrese de que su piel está
completamente seca.

Niños (2 años de edad y mayores)
Aplique Protopic 0,03 pomada dos veces al día durante un máximo de tres semanas, una vez por la
mañana y otra vez por la noche. Posteriormente se debe utilizar la pomada una vez al día en cada zona
de la piel afectada hasta que desaparezca el eccema.

Adultos (16 años de edad y mayores)
Se encuentran disponibles dos concentraciones de Protopic (Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada)
para los pacientes adultos (16 años de edad y mayores). Su médico decidirá qué concentración es la
más adecuada para Usted.

Habitualmente se inicia el tratamiento con Protopic 0,1 pomada dos veces al día, una vez por la
mañana y otra vez por la noche, hasta que el eccema se haya eliminado. Su médico decidirá si se
puede disminuir la frecuencia de aplicación dependiendo de la respuesta de su eccema o se puede
aplicar la pomada de concentración inferior Protopic 0,03.

Trate cada región afectada de su piel hasta que el eccema haya desaparecido. Se suele observar
mejoría en el plazo de una semana. Si no aprecia ninguna mejoría después de dos semanas, consulte a
su médico con miras a otros posibles tratamientos.

Puede que su médico le diga que utilice Protopic pomada dos veces por semana una vez que su
dermatitis atópica haya desaparecido o casi desaparecido (Protopic 0,03 para niños y Protopic 0,1
para adultos). Protopic pomada debe aplicarse una vez al día dos veces por semana (por ej. lunes y
jueves) en las áreas de su cuerpo que habitualmente están afectadas por la dermatitis atópica. Deben
transcurrir 2-3 días sin tratamiento con Protopic entre las aplicaciones.
Si los síntomas reaparecen debe utilizar Protopic dos veces al día, tal y como se indica anteriormente,
e ir a ver a su médico para que revise su tratamiento.

Si usted traga accidentalmente algo de pomada
Si alguien traga accidentalmente la pomada, consulte a su médico o farmacéutico lo antes posible. No
intente provocar el vómito.

Si olvidó usar Protopic
Si Usted olvida aplicar la pomada en el momento previsto, hágalo tan pronto como se acuerde y luego
continúe como antes.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Protopic puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
? sensación de quemazón y picor
Estos síntomas habitualmente suelen ser leves o moderados y generalmente desaparecen a la semana
de usar Protopic. 46


Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
? enrojecimiento
? sensación de calor
? dolor
? aumento de la sensibilidad de la piel (especialmente al calor y frío)
? hormigueo
? exantema
? infecciones locales de piel con independencia de su causa específica, que incluyen pero no se
limitan a: folículos pilosos inflamados o infectados, herpes labial, infecciones generalizadas por
herpes simplex
? la rubefacción facial o la irritación de la piel después de beber alcohol también es frecuente

Poco frecuentes (pueden afectar a menos de 1 de cada 100 personas):
? acné

Tras el tratamiento dos veces por semana, se han comunicado infecciones en el lugar de aplicación en
niños y adultos. El impétigo, una infección bacteriana superficial de la piel que habitualmente produce
ampollas o llagas, ha sido comunicada en niños.

También han sido comunicados rosácea (enrojecimiento facial), dermatitis tipo rosácea y edema en el
lugar de aplicación durante la post-comercialización.

Desde que se encuentra disponible en el mercado, un número muy reducido de personas que han
utilizado Protopic pomada tuvieron enfermedades malignas (por ejemplo linfoma, incluyendo linfoma
de piel y otros tumores de piel ). Sin embargo, no se ha confirmado o rechazado hasta el momento
según la evidencia disponible una relación con el tratamiento con Protopic pomada.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Protopic

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Protopic después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en la caja después de
CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No conservar a temperatura superior a 25°C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Protopic

- El principio activo es tacrolimus monohidrato.
Un gramo de Protopic 0,03 pomada contiene 0,3 mg de tacrolimus (como tacrolimus
monohidrato). 47

- Los demás componentes son parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno,
cera de abejas blanca y parafina dura.

Aspecto del producto y contenido del envase
Protopic es una pomada blanca o ligeramente amarillenta. Se presenta en tubos con 10, 30 ó
60 gramos de pomada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Protopic se presenta en dos concentraciones (Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada).

Titular de la autorización de comercialización: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Países Bajos.

Responsable de la fabricación: Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, County Kerry, Irlanda.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Lietuva
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel: +45 43 430355
????????
??????? ????? ????
Te?.: +359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Ceská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 236 080300
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1577 8200

Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: +45 43 430355
Malta
Astellas Pharma Europe B.V.
L-Olanda
Tel: +31 (0)71 5455745

Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: +49 (0)89 454401
Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: +31 (0)71 5455745

Eesti
Astellas Pharma a/s
Taani
Tel: +45 43 430355

Norge
Astellas Pharma
Tlf: +47 6676 4600
????da
Astellas Pharmaceuticals AEBE
???: +30 210 8189900
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 8772668

España
Astellas Pharma S.A.
Tel: +34 91 4952700
Polska
Astellas Pharma Sp.z o.o.
Tel.: +48 225451 111

France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: +33 (0)1 55917500
Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: +351 21 4401320
48

Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: +38516700102

România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 0495/96/92
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: +353 (0)1 4671555

Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 14011 400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444 2157
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: +39 (0)2 921381

Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: +358 (0)9 85606000
??p???
Astellas Pharmaceuticals AEBE
????da
???: +30 210 8189900
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: +46 (0)40-650 15 00
Latvija
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel: +45 43 430355

United Kingdom
Astellas Pharma Ltd.
Tel: +44 (0) 203 379 8700

Este prospecto ha sido aprobado en {Mes/año}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

49

PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Protopic 0,1 pomada
Tacrolimus monohidrato

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.


Contenido del prospecto

1. Qué es Protopic y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Protopic
3. Cómo usar Protopic
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Protopic
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Protopic y para que se utiliza

El principio activo de Protopic, tacrolimus monohidrato, es un agente inmunomodulador.

Protopic 0,1 pomada se utiliza para tratar la dermatitis atópica moderada o grave (eccema) en
adultos que no responden adecuadamente o que son intolerantes a las terapias convencionales como
los corticosteroides tópicos.

Una vez que la dermatitis atópica de moderada a grave desaparece o casi desaparece después de hasta
6 semanas de tratamiento de un brote, y si sufre brotes frecuentes (es decir, 4 ó más al año) se puede
prevenir que vuelvan a aparecer los brotes ó prolongar el tiempo libre de brotes utilizando Protopic
0,1 pomada dos veces a la semana.

En la dermatitis atópica, la reacción excesiva del sistema inmunitario de la piel causa inflamación
cutánea (prurito, enrojecimiento, sequedad). Protopic modifica la respuesta inmunitaria anormal y
alivia la inflamación cutánea y el prurito.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Protopic

No use Protopic
- Si es alérgico (hipersensible) a tacrolimus o a cualquiera de los demás componentes de Protopic,
o a antibióticos macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, eritromicina).

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico si:
? tiene insuficiencia hepática.
? tiene alguna enfermedad maligna en la piel (tumores) o si presenta un sistema inmunitario
debilitado (inmunocomprometido) cualquiera que sea la causa.
? presenta una enfermedad hereditaria de la barrera epidérmica como el síndrome de
Netherton, ictiosis lamelar (amplia descamación de la piel debida a un engrosamiento de la capa 50

externa de la piel), o si sufre eritrodermia generalizada (enrojecimiento inflamatorio y
descamación de toda la piel).
? enfermedad cutánea de injerto contra huésped (una reacción inmune de la piel que es una
complicación común en pacientes que han sido sometidos a un trasplante de médula ósea).
? tiene inflamados los nódulos linfáticos al comienzo del tratamiento. Si se inflaman sus nódulos
linfáticos durante el tratamiento con Protopic, consulte con su médico.
? si tiene lesiones infectadas. No aplique la pomada en lesiones infectadas.
? si observa cualquier cambio en el aspecto de su piel, por favor informe a su médico.
? Se desconoce la seguridad del uso de Protopic durante un largo periodo de tiempo. Un número muy
reducido de personas que usaban Protopic pomada tuvieron enfermedades malignas (por ejemplo,
de piel o linfoma). Sin embargo, no se ha demostrado una relación con el tratamiento con Protopic
pomada.
? Evite la exposición de la piel a largos periodos de luz solar o artificial como solarios. Si después de
la aplicación de Protopic permanece un tiempo al aire libre, utilice un filtro de protección solar y
lleve ropa holgada que le proteja la piel del sol. Además consulte a su médico para que le
recomiende otros métodos adecuados para protegerse del sol. Si se le prescribe terapia solar
informe a su médico que está utilizando Protopic ya que no se recomienda emplear Protopic y
terapia solar al mismo tiempo.
? Si su médico le dice que utilice Protopic dos veces por semana para mantener la desaparición de su
dermatitis atópica, su estado debe ser revisado por su médico al menos cada 12 meses aunque ésta
permanezca controlada. En niños se debe suspender el tratamiento de mantenimiento después de
12 meses, para evaluar si todavía existe la necesidad de un tratamiento continuado.

Niños
? Protopic 0,1 pomada no está autorizada para niños menores de 16 años. Por lo tanto, no se
debe utilizar en este grupo de edad. Por favor, consulte con su médico.
? No se ha establecido el efecto del tratamiento con Protopic sobre el desarrollo del sistema
inmunitario del niño, especialmente en los más pequeños.

Uso de Protopic con otros medicamentos y cosméticos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Puede emplear cremas y lociones hidratantes durante el tratamiento con Protopic, pero no durante las
dos horas anteriores y las dos horas siguientes a la aplicación de Protopic.

No se ha estudiado el empleo de Protopic al mismo tiempo que otros preparados de uso cutáneo o
simultáneamente con corticosteroides (por ej. cortisona) o medicamentos que afectan al sistema
inmune administrados por vía oral.

Uso de Protopic con alcohol
Mientras se usa Protopic, el consumo de alcohol puede provocar rubefacción o enrojecimiento de la
piel o la cara y sensación de calor.

Embarazo y lactancia
No utilice Protopic si está embarazada o en periodo de lactancia.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.


3. Cómo usar Protopic

Siga exactamente las instrucciones de administración de Protopic indicadas por su médico. En caso de
duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

? Aplique Protopic como una capa fina en las zonas afectadas de su piel. 51

? Protopic se puede usar en la mayor parte del cuerpo, incluidos la cara y el cuello y en los
pliegues de los codos y rodillas.
? Evite el empleo de la pomada en el interior de la nariz o de la boca, o en sus ojos. Si entra
pomada en alguna de estas zonas, se debe quitar frotando minuciosamente y/o eliminar con
agua.
? No cubra la piel tratada con vendas ni apósitos.
? Lávese las manos después de aplicar Protopic si estas no necesitan tratamiento.
? Antes de utilizar Protopic después de un baño o una ducha, asegúrese de que su piel está
completamente seca.

Adultos (16 años de edad y mayores)
Se encuentran disponibles dos concentraciones de Protopic (Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada)
para los pacientes adultos (16 años de edad y mayores). Su médico decidirá qué concentración es la
más adecuada para Usted.

Habitualmente se inicia el tratamiento con Protopic 0,1 pomada dos veces al día, una vez por la
mañana y otra vez por la noche, hasta que el eccema se haya eliminado. Su médico decidirá si se
puede disminuir la frecuencia de aplicación dependiendo de la respuesta de su eccema o se puede
aplicar la pomada de concentración inferior Protopic 0,03.

Trate cada región afectada de su piel hasta que el eccema haya desaparecido. Se suele observar
mejoría en el plazo de una semana. Si no aprecia ninguna mejoría después de dos semanas, consulte a
su médico con miras a otros posibles tratamientos.

Puede que su médico le diga que utilice Protopic 0,1 pomada dos veces por semana una vez que su
dermatitis atópica haya desaparecido o casi desaparecido. Protopic 0,1 pomada debe aplicarse una
vez al día dos veces por semana (por ej. lunes y jueves) en las áreas de su cuerpo que habitualmente
están afectadas por la dermatitis atópica. Deben transcurrir 2-3 días sin tratamiento con Protopic entre
las aplicaciones.
Si los síntomas reaparecen debe utilizar Protopic dos veces al día, tal y como se indica anteriormente,
e ir a ver a su médico para que revise su tratamiento.

Si usted traga accidentalmente algo de pomada
Si alguien traga accidentalmente la pomada, consulte a su médico o farmacéutico lo antes posible. No
intente provocar el vómito.

Si olvidó usar Protopic
Si Usted olvida aplicar la pomada en el momento previsto, hágalo tan pronto como se acuerde y luego
continúe como antes.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Protopic puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
? sensación de quemazón y picor
Estos síntomas habitualmente suelen ser leves o moderados y generalmente desaparecen a la semana
de usar Protopic.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
? enrojecimiento
? sensación de calor 52

? dolor
? aumento de la sensibilidad de la piel (especialmente al calor y frío)
? hormigueo
? exantema
? infecciones locales de piel con independencia de su causa específica, que incluyen pero no se
limitan a: folículos pilosos inflamados o infectados, herpes labial, infecciones generalizadas
por herpes simplex
? la rubefacción facial o la irritación de la piel después de beber alcohol también es frecuente

Poco frecuentes (pueden afectar a menos de 1 de cada 100 personas):
? acné

Tras el tratamiento dos veces por semana, se han comunicado infecciones en el lugar de aplicación en
adultos.

También han sido comunicados rosácea (enrojecimiento facial), dermatitis tipo rosácea y edema en el
lugar de aplicación durante la post-comercialización.

Desde que se encuentra disponible en el mercado, un número muy reducido de personas que han
utilizado Protopic pomada tuvieron enfermedades malignas (por ejemplo
linfoma, incluyendo linfoma de piel y otros tumores de piel). Sin embargo, no se ha confirmado o
rechazado hasta el momento según la evidencia disponible una relación con el tratamiento con
Protopic pomada.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Protopic

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Protopic después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en la caja después de
CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
No conservar a temperatura superior a 25°C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Protopic

- El principio activo es tacrolimus monohidrato.
Un gramo de Protopic 0,1 pomada contiene 1,0 mg de tacrolimus (como tacrolimus
monohidrato).
- Los demás componentes son parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno,
cera de abejas blanca y parafina dura.
53

Aspecto del producto y contenido del envase
Protopic es una pomada blanca o ligeramente amarillenta. Se presenta en tubos con 10, 30 ó
60 gramos de pomada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Protopic se presenta en dos concentraciones (Protopic 0,03 y Protopic 0,1 pomada).

Titular de la autorización de comercialización: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Países Bajos.

Responsable de la fabricación: Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, County Kerry, Irlanda.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Lietuva
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel: +45 43 430355

????????
??????? ????? ????
Te?.: +359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Ceská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 236 080300
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: +36 1577 8200

Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: +45 43 430355
Malta
Astellas Pharma Europe B.V.
L-Olanda
Tel: +31 (0)71 5455745

Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: +49 (0)89 454401
Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: +31 (0)71 5455745

Eesti
Astellas Pharma a/s
Taani
Tel: +45 43 430355

Norge
Astellas Pharma
Tlf: +47 6676 4600
????da
Astellas Pharmaceuticals AEBE
???: +30 210 8189900
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 8772668

España
Astellas Pharma S.A.
Tel: +34 91 4952700
Polska
Astellas Pharma Sp.z o.o.
Tel.: +48 225451 111

France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: +33 (0)1 55917500
Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: +351 21 4401320

Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: +38516700102
România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 0495/96/92 54

Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: +353 (0)1 4671555
Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 14011 400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +421 2 4444 2157

Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: +39 (0)2 921381
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

??p???
Astellas Pharmaceuticals AEBE
????da
???: +30 210 8189900
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: +46 (0)40-650 15 00
Latvija
Astellas Pharma a/s
Danija
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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.