Prospecto e instrucciones de ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml, compuesto por los principios activos TOCILIZUMAB.

1. ¿Qué es ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml?
2. ¿Para qué sirve ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml?
3. ¿Cómo se toma ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml

Nº Registro: 8492001
Descripción clinica: Tocilizumab 20 mg/ml inyectable perfusión 4 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 20 mg/ml inyectable 4 ml
Forma farmacéutica: SOLUCIÓN INYECTABLE
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 4 ml
Principios activos: TOCILIZUMAB
Excipientes: FOSFATO DISODICO DODECAHIDRATADO, HIDROGENOFOSFATO DE SODIO DIHIDRATO, POLISORBATO 80, SACAROSA
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-09-2009
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 27-01-2009
Fecha de último cambio de situación de registro: 27-01-2009
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 27-01-2009
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/08492001/08492001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/08492001/08492001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ROCHE REGISTRATION LIMITED
Dirección: 6 Falcon Way Shire Park
CP: AL7 1TW
Localidad: Welwyn Garden City
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: ROCHE FARMA, S.A.
Dirección: Eucalipto, 33
CP: 28016
Localidad: Madrid
CIF: A08023145

Prospecto e instrucciones de ROACTEMRA 20 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 4 ml

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RoActemra 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de tocilizumab*

Cada vial contiene 80 mg de tocilizumab* en 4 ml (20 mg/ml).
Cada vial contiene 200 mg de tocilizumab* en 10 ml (20 mg/ml).
Cada vial contiene 400 mg de tocilizumab* en 20 ml (20 mg/ml).

* anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6)
humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido:
Cada vial de 80 mg contiene 0,10 mmol (2,21 mg) de sodio.
Cada vial de 200 mg contiene 0,20 mmol (4,43 mg) de sodio.
Cada vial de 400 mg contiene 0,39 mmol (8,85 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución transparente a opalescente, incolora a amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

RoActemra está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de la artritis
reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a
un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes RoActemra
puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento
continuado con MTX es inadecuado.
Roactemra ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis
radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato

RoActemra está indicado para el tratamiento de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa en
pacientes desde 2 años de edad a mayores, que no han respondido adecuadamente a terapias
anteriores con AINEs y corticoides sistémicos. RoActemra puede ser administrado como monoterapia
(en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento con metotrexato no es adecuado) o en
combinación con metotrexato.

RoActemra en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de artritis
idiopática juvenil poliarticular (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en
pacientes de 2 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo
con MTX. RoActemra puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o
cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.



4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el
tratamiento de artritis reumatoide o de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) o de artritis idiopática
juvenil poliarticular (AIJp). Todos los pacientes tratados con RoActemra deben recibir la Tarjeta de
Alerta de Paciente.

Pacientes con Artritis Reumatoide
Posología
La posología recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal, administrados una vez cada cuatro
semanas.

Para individuos cuyo peso corporal sea superior a 100 kg, no se recomiendan dosis que excedan de
800 mg (ver sección 5.2)

No se han evaluado dosis por encima de 1,2 g en estudios clínicos (ver sección 5.1).

Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección 4.4)

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

Valor de
laboratorio
Acción
1 a 3 x Límite
superior de
Normalidad (LSN)
Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante MTX.
Si el incremento continúa dentro de este rango, reducir la dosis de RoActemra a
4 mg/kg o interrumpir la administración de RoActemra hasta que los valores de
alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa se normalicen.
Reestablecer la administración de RoActemra con 4 mg/kg o 8 mg/kg, según sea
clínicamente apropiado.
3 a 5 x LSN
(confirmado por
pruebas repetidas,
ver sección 4.4)
Debe interrumpirse el tratamiento con RoActemra hasta que los valores sean 3
x LSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores 1 a 3 x
LSN.

Si continúan los valores 3 x LSN hay que interrumpir el tratamiento.
5 x LSN Interrumpir el tratamiento con RoActemra.

• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con
RoActemra, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2 x 10
9
/l.

Valores de
laboratorio
(células x 10
9
/ l )
Acción
RAN 1
Mantener la dosis.

RAN 0.5 a 1 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
Cuando el RAN aumente 1 x 10
9
/ l reestablecer el tratamiento con RoActemra
4 mg/kg e incrementar la dosis a 8 mg/kg si es clínicamente apropiado.
RAN 0.5 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.

• Bajo recuento de plaquetas

Valores de
laboratorio
(células x 10
3
/ µl)
Acción
50 a 100 Interrumpir el tratamiento con RoActemra
Cuando el recuento de plaquetas 100 x 10
3
/ µl reestablecer el tratamiento con
RoActemra 4 mg/kg e incrementar la dosis a 8 mg/kg si es clínicamente
apropiado.
50 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.

Poblaciones especiales
Población pediátrica:

Pacientes con AIJs.

La dosis recomendada en pacientes mayores de 2 años es de 8mg/kg una vez cada dos semanas en
pacientes con un peso mayor o igual a 30kg o 12mg/kg una vez cada dos semanas en pacienes cuyo
peso sea menor de 30kg. La dosis debe ser calculada en base al peso del paciente en cada
administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el
peso del paciente.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RoActemra en niños menores de 2 años.

No se dispone de datos.

En pacientes con AIJs se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio
anómalos, ver tabla de abajo. Si procede la dosis concomitante de metotrexato y/o de otra medicación
puede ser modificada o parada y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica
haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs hay diversa comorbilidades que pueden afectar a
los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio
anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales

Valores de
Laboratorio
Acción
1 to 3 x LNS Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de
MTX.
En este rango cuando persisten los aumentos, se debe interrumpir
RoActemra hasta que los valores de ALT / AST se normalicen.
3 x LSN a 5x
LSN

Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de
MTX.
Debe interrumpirse el tratamiento con RoActemra hasta que los
valores sean 3 x LSN y seguir las recomendaciones indicadas
arriba, para valores 1 a 3 x LSN.

5x LSN Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender tocilizumab por unos valores de
laboratorio anomalos debe estar basada en la evaluación
individual del médico para cada paciente.


• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)

Valores de
laboratorio
(células x
10
9
/ l )
Acción
RAN 1
Mantener la dosis.

RAN 0.5 a
1
Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
Cuando el RAN aumente 1 x 10
9
/ l reestablecer el tratamiento con
RoActemra.
RAN 0.5 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio
anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para
cada paciente.

• Bajo recuento de plaquetas

Valores de
laboratorio
(células x 10
3
/ µl)
Acción
50 a 100 Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX
Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
Cuando el recuento de plaquetas 100 x 10
3
/ µl reestablecer el tratamiento con
RoActemra.
50 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio
anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para
cada paciente

En pacientes con AIJs no se han estudiado el efecto de las reducciones de dosis debidas a una
anomalía en los valores de laboratorio.

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 6 semanas de iniciar el
tratamiento con RoActemra. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar en un paciente que no ha
mostrado mejoría en este periodo de tiempo.

Pacientes con AIJp

La posología recomendada en pacientes mayores de 2 años de edad es 8 mg/kg una vez cada 4
semanas en pacientes con un peso superior o igual a 30 kg, o de 10 mg/kg una vez cada 4 semanas en
pacientes con un peso menor de 30 kg. La dosis debe calcularse basándose en el peso corporal del
paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio
sustancial en el peso del paciente con el tiempo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RoActemra en niños menores de 2 años de edad.

No se dispone de datos.

En pacinetes con AIJp se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio
anómalos, ver tabla de abajo. Si procede, la dosis concomitante de metotrexato y/o de otra medicación
puede ser modificada o parada y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica
haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a
los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio
anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.



• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
Valor de
Laboratorio
Acción
1 a 3 x Límite
Superior de
Normalidad
(LSN)
Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de
MTX.
Si el incremento continúa dentro de este rango, suspender el
tratamiento con RoActemra hasta que los valores ALT/AST se
normalicen.
3 x LSN a 5x
LSN

Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de
MTX.
Debe interrumpirse el tratamiento con RoActemra hasta que
los valores sean 3 x LSN y seguir las recomendaciones
indicadas arriba, para valores 1 a 3 x LSN
5x LSN Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender RoActemra en pacientes con AIJp por
unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la
evaluación individual del médico para cada paciente.


• Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)
Valor de
Laboratorio
(células x
10
9
/ l )
Acción
RAN 1 Mantener la dosis
RAN 0.5 a 1 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
Cuando el RAN aumente 1 x 10
9
/ l restablecer el tratamiento con
RoActemra
RAN 0.5 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender RoActemra en pacientes con AIJp por unos
valores de laboratorio anomalos debe estar basada en la evaluación
individual del médico para cada paciente.

• Bajo recuento de plaquetas
Valor de
Laboratorio
(células x
10
3
/ml)
Acción
50 a 100 Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de
MTX.
Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
Cuando el recuento de plaquetas sea 100 x 10
3
/ml restablecer el
tratamiento con RoActemra.

50 Interrumpir el tratamiento con RoActemra.
La decisión de suspender RoActemra en pacientes con AIJp por
unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la
evaluación individual del médico para cada paciente.

En pacientes con AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis debidas a una anomalía
en los valores de laboratorio.

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 12 semanas de iniciar el
tratamiento con RoActemra. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en un
paciente que no ha mostrado mejoría en este periodo de tiempo.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere el ajuste de dosis en pacientes de 65 años y mayores.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
RoActemra no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección
5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado RoActemra en pacientes con insuficiencia hepática. Por
tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis.

Forma de administración
Tras dilución, RoActemra debe ser administrado como perfusión intravenosa durante una hora tanto
para pacientes con AR como para pacientes AIJs y para pacientes con AIJp.

Pacientes con AR y AIJs y AIJp con peso = 30kg
RoActemra debe ser diluido hasta un volumen final de 100 ml con una solución para inyección estéril,
apirógena de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9 ) mediante una técnica aséptica.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración ver sección
6.6.

Pacientes con AIJs y con AIJp con peso 30kg
RoActemra debe ser diluido a un volumen final de 50 ml con una solución para inyección estéril,
apirógena de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9 ) mediante una técnica aséptica.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración ver sección
6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones
Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes
inmunosupresores incluido RoActemra (ver sección 4.8 efectos adversos). No debe iniciarse el
tratamiento con RoActemra en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir
la administración de RoActemra si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección
esté controlada (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución cuando
consideren el uso de RoActemra en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o
con procesos subyacentes (p. ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que
puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben
tratamientos biológicos para la artritis reumatoide de moderada a grave AIJs o AIJp, ya que los signos
y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de la reacción de fase
aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de
tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se
deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluidos niños pequeños con AIJs o AIJp que
pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres o cuidadores de los pacientes con
AIJs, para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier
síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis
Al igual que en otros tratamientos de artritis reumatoide y AIJs y AIJp con tratamientos biológicos, se
recomienda realizar a los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis antes de comenzar
el tratamiento con RoActemra. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento
estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con RoActemra. Los profesionales
sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la
tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente
enfermos o inmunodeprimidos.

Se debe dar instrucciones a los pacientes para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas
(por ejemplo, tos persistente, debilidad / pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una
infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con RoActemra.

Reactivación viral
Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que
estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los ensayos clínicos con tocilizumab, se excluyeron
los pacientes con screening positivo para hepatitis.

Complicaciones de la diverticulitis
Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una
diverticulitis. RoActemra en pacientes con AR (ver sección 4.8) debe utilizarse con precaución en
pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten
síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia
y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre deben ser evaluados rápidamente para la
identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves asociadas a la perfusión de RoActemra (ver
sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han


10
experimentado reacciones de hipersensibilidad durante perfusiones previas, incluso si han recibido
premedicación con esteroides y antihistamínicos. Debe estar disponible un tratamiento adecuado para
su uso inmediato en el caso de que se produjese una reacción anafiláctica durante el tratamiento de
RoActemra. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave/reacción grave
relacionada con la perfusión, el tratamiento de RoActemra debe interrumpirse inmediatamente y ser
suspendido definitivamente

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática
El tratamiento con RoActemra, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede
estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al
valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver
sección 4.2 y 4.8).

Elevaciones de las transaminasas hepáticas
En ensayos clínicos, se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o
intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con RoActemra, sin progresión a lesión
hepática (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se
usaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) en combinación con RoActemra. Se debe
considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado

Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con RoActemra en pacientes con elevación
de las transaminasas (ALT) o (AST) 1,5 x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con
ALT o AST 5 x LSN al inicio.

En pacientes con AR se deben vigilar los valores de ALT y AST entre 4 y 8 semanas los 6 primeros
meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones de la dosis
basadas en las transaminasas ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST 3-5 LSN, confirmadas
por pruebas repetidas, debe interrumpirse el tratamiento con RoActemra.

En pacientes AIJs y AIJp se deben vigilar los niveles de ALT y AST en el momento de la segunda
perfusión y posteriormente de acuerdo con las buenas prácticas clínicas, ver sección 4.2

Efectos hematológicos
Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con
tocilizumab 8 mg/kg en combinación con metotrexato (ver sección 4.8). El riesgo de neutropenia
puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con
RoActemra, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2 x 10
9
/l. Debe tenerse
precaución al valorar el inicio del tratamiento con RoActemra en pacientes con un recuento bajo de o
plaquetas (es decir, o recuento de plaquetas por debajo de 100 x 10
3
/ µl). No se recomienda continuar
el tratamiento en pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos 0,5 x 10
9
/l o un
recuento de plaquetas 50 x 10
3
/µl.

La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves aunque no se
ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves
en los ensayos clínicos realizados con RoActemra hasta la fecha.

En pacientes con AR el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después
del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica
habitual. Para las modificaciones de la dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas ver sección 4.2.

En pacientes con AIJs y con AIJp el recuento de neutrófilos y plaquetas deben ser vigilados en el
momento de la segunda perfusión y posteriormente siguiendo las recomendaciones de las buenas
prácticas clínicas, ver sección 4.2
11
Parámetros lipídicos
En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido
colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y
triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico,
y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

En pacientes con AIJs, AIJp y AR de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con RoActemra,
debe realizarse una evaluación de los parámetros lipídicos. Los pacientes deben tratarse de acuerdo
con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.

Transtornos neurológicos
Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes
centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una
desmielinización central con RoActemra.

Tumores malignos
El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos
inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos.

Vacunación
No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con RoActemra, porque no
se ha establecido la seguridad clínica. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los de
AIJs y AIJp, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación
antes de comenzar el tratamiento con RoActemra. El intervalo entre la iniciación del tratamiento con
RoActemra y la administración de vacunas vivas debe estar de acuerdo con las guías actuales de
vacunación de agentes inmunosupresores.

Riesgo cardiovascular
Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener
tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia
habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF
No hay experiencia en el uso de RoActemra con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos
para la artritis reumatoide ni para AIJs ni para AIJp. No se recomienda el uso de RoActemra con otros
agentes biológicos.

Sodio
Este medicamento contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) de sodio en una dosis máxima de 1200mg, lo que
deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. Dosis por debajo de
1025 mg de este producto contienen menos de 1mmol de sodio (23 mg) por lo que se considera
esencialmente exento de sodio.

Población pediátrica

Pacientes con AIJs
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que
puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los ensayos clínicos con tocilizumab no se han
estudiado pacientes durante un episodio de activación de SAM.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
La administración simultánea de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de
metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al
metotrexato.
12
Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de
tocilizumab con MTX, anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticosteroides.

La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que
estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se
introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.

Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una
reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab
regulariza la expresión de estas enzimas.

Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un estudio realizado
en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57, a niveles
similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, debe vigilarse a los pacientes que
toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3A4, 1A2,
2C9 o (p. ej., atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína,
ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el
efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t
1/2
), el efecto de tocilizumab sobre la
actividad del encima CYP450 podría persistir durante varias semanas después de suspender el
tratamiento.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3
meses después del tratamiento.

Embarazo
No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en
animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo / muerte embriofetal a una dosis
alta (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.
RoActemra no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia
Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna humana La excreción de tocilizumab en
leche no ha sido estudiada en animales. Debe tomarse una decisión acerca de continuar / suspender la
lactancia o continuar / suspender el tratamiento con RoActemra teniendo en cuenta el beneficio de la
lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con RoActemra para la mujer.

Fertilidad
Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con
tocilizumab.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de RoActemra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña (ver
sección 4.8, mareos)



13
4.8 Reacciones adversas

Pacientes con AR
Resumen del perfil de seguridad
Las RAFs notificadas con más frecuencia (que se produjeron en = 5 de los pacientes tratados con
tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAMEs) fueron, infecciones en el tracto
respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y
reacciones de hipersensibilidad

Pacientes con AR
La seguridad de RoActemra ha sido estudiada en 4 estudios controlados con placebo (estudios II, III,
IV y V) un estudio con MTX como control (estudio I) y sus fases de extensión (ver sección 5.1).

El periodo controlado doble ciego fue de 6 meses en cuatro estudios (estudio I, III, IV y V) y de hasta
2 años en otro estudio (estudio II). En los estudios controlados doble ciego, 774 pacientes recibieron
tocilizumab 4 mg/kg en combinación con MTX, 1870 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg en
combinación con MTX / u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg en
monoterapia.

La población expuesta a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de
tocilizumab en los estudios controlados y doble ciego o en las fases abiertas de los estudios de
extensión. De los 4009 pacientes expuestos, 3577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses,
3296 durante al menos 1 año, 2806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1222 durante 3
años.

Los RAFs enumerados en la Tabla 1 se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y
frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes
(=1/100 a 1/10) poco frecuentes (=1/1.000 a 1/100), raras (1/10.000 a 1/1.000) o muy raras
(1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.
14
Tabla 1. Resumen de las RAFs que se producen en pacientes con artritis reumatoide que reciben
tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX u otros FAMEs en el
periodo controlado doble ciego

Sistema de
clasificación de
órganos
Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e
infestaciones
Infección de las vías
respiratorias
superiores
Celulitis, Neumonía,
Herpes simple oral,
Herpes zoster
Diverticulitis
Trastornos
digestivos
Dolor abdominal,
Ulceración oral,
Gastritis
Estomatitis, ulcera
gástrica
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo
Erupción, Prurito,
Urticaria

Trastornos del
sistema nervioso
Cefalea, Mareos
Exploraciones
complementarias
Elevación de las
transaminasas
hepáticas, Aumento de
peso, Elevación de la
bilirrubina total*

Trastornos
vasculares
Hipertensión
Trastornos de la
sangre y el
sistema linfático
Leucopenia,
Neutropenia


Trastornos del
metabolismo y la
nutrición
Hipercolesterolemia* Hipertrigliceridemia
Trastornos
Generales y en el
lugar de
administración
Edema periférico,
Reacciones de
hipersensibilidad

Trastornos
oculares
Conjuntivitis
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Tos, Disnea
Trastornos
renales
Nefrolitiasis

Trastornos
endocrinos
Hipotiroidismo
* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo).

Infecciones
En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento
de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada
con 112 acontecimientos por 100 pacientes años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población
expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con RoActemra fue de 108 acontecimientos por
100 pacientes-años de exposición.

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas
con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de
exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de


15
placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6
acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5
acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas)
fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas algunas
mortales se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o
extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis,
cocidiodomicosis y neumocistis jiroveciii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis,
diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad Pulmonar Intersticial
El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la
comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía,
y fibrosis pulmonar) alguno de los cuales fue mortal.

Perforación Gastrointestinal
Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue
de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes años en tratamiento con tocilizumab. En la población
expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por
100 pacientes años. Las notificaciones de perforación grastrointestinal con tocilizumab fueron
comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis tales como peritonitis purulenta
generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Reacciones a la perfusión
En los estudios controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión
(acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la
perfusión) el 6,9 de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 de los
pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron
fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas
desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos
acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/3778 pacientes, 0,2 ) fue
varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de
hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del
tratamiento en un total de 13 de 3778 pacientes (0,3 ) tratados con tocilizumab durante los estudios
clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta
perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante
el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

Inmunogenia
En ensayos clínicos controlados de 6 meses se ha estudiado un total de 2876 pacientes en cuanto a
anticuerpos anti-tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (1,6 ) desarrollaron anticuerpos anti-
tocilizumab de los cuales 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada y médicamente
significativa, que en cinco de los casos condujo a la retirada. Treinta pacientes (1,1 ) desarrollaron
anticuerpos neutralizadores.

Anomalías hematológicas:

Neutrófilos
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de
neutrófilos por debajo de 1 x 10
9
/ l en el 3,4 de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más
FAMEs en comparación con 0,1 de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la
mitad de los pacientes que desarrollaron RAN 1 x 10
9
/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después
de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 10
9
/ l en el 0,3 de los


16
pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con
neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la
incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6
meses de ensayos clínicos controlados.

Plaquetas
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas
por debajo de 100 x 10
3
/ µl en el 1,7 de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más
FAMEs en comparación con 1 de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se
produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la
incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6
meses de ensayos clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia .durante la comercialización

Elevaciones de las transaminasas hepáticas
Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALT /
AST 3 x LSN en el 2,1 de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 de
los pacientes con MTX y en el 6,5 de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más
FAMEs en comparación con el 1,5 de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab
produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT / AST 5 x
LSN en el 0,7 de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 de los pacientes con
tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento
con tocilizumab. Estas elevaciones no se asociaron a un aumento clínicamente relevante de la
bilirrubina directa, ni se asociaron a pruebas clínicas de hepatitis o deterioro hepático. Durante un
periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite
superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 en pacientes
tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5.8 de pacientes sufrieron una elevación
de los niveles de bilirrubina indirecta de 1 a 2 x LSN y 0.4 tuvieron una elevación de 2 x LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la
incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos
clínicos controlados.

Parámetros lipídicos
Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en
los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL.
Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 de los
pacientes que recibieron RoActemra en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida
del colesterol total ‡ 6,2 mmol/l y un 15 experimentaron un aumento sostenido de los valores de
LDL 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con
agentes hipolipidemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la
incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6
meses de ensayos clínicos controlados.

Tumores malignos
Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de
la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.
17
Población pediátrica

Pacientes con AIJs

Más abajo se indica la seguridad de tocilizumab en la población pediátrica con AIJs y AIJp. En
general en los pacientes con AIJs y AIJp, las RAMs fueron de una clase similar a las observadas en
los pacientes con AR, ver sección 4.8.

Las RAMs en pacientes con AIJs y AIJp tratados con tocilizumab se enumeran a continuación en la
Tabla 2, se presentan según la clasificación por órganos del sistema y frecuencias. Las frecuencias se
definen de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a 1/10) o poco frecuentes
(=1/1000 a 1/100).

Tabla 2 Resumen de las RAMs que se producen en pacientes con AIJs y AIJp que reciben tratamiento
con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX.
Sistema de
clasificación de
órganos
PT Frecuencia
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes

Frecuentes

Poco
frecuentes

Infección de las vías
respiratorias
superiores
AIJp, AIJs
Nasofaringitis AIJp, AIJs
Trastornos gastrointestinales
Nauseas AIJp
Diarrea AIJp, AIJs
Trastornos Generales y alteraciones en el
lugar de administración

Reacciones
relacionadas con la
perfusión
AIJp
1
, AIJs
2

Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza AIJp AIJs
Exploraciones complementarias
Elevación de las
transaminasas
hepáticas
AIJp
Descenso en el
recuento de
neutrófilos
AIJs AIJp
Descenso en el
recuento de
plaquetas
AIJs AIJp
Aumento del
colesterol
AIJs AIJp
1. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJp incluido pero no limitado a dolor de cabeza, náuseas e
hipotensión
2. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJs incluido pero no limitado a rash, urticaria, diarrea, malestar
epigástrico, artralgias y dolor de cabeza

Pacientes con AIJp
La seguridad de tocilizumab en pacientes con AIJp se ha estudiado en 188 pacientes de 2 a 17 años de
edad. El total de pacientes que recibieron tocilizumab fue de 184,4 pacientes- año. La frecuencia de
RAMs en pacientes con AIJp puede verse en la tabla 2. Los tipos de RAMs en pacientes con AIJp
fueron similares a las observadas en pacientes con AR y AIJs, ver sección 4.8. Comparado con la
población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en AIJp, los eventos de
nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas, y disminución en el recuento de neutrófilos. Sin embargo


18
eventos como aumento del colesterol, fueron notificados menos frecuentemente en población con AIJp
que en población adulta con artritis reumatoide.

Infecciones
La tasa de infecciones en la población total expuesta a tocilizumab fue de 163,7 por 100 pacientes
años. Los acontecimientos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto
respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en pacientes con peso
30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 pacientes-años) comparada con pacientes
con peso =30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 pacientes-años). La incidencia de
infecciones que conducen a interrupciones de la dosis fue también numéricamente superior en
pacientes con peso 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4) comparado con pacientes
con peso =30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6).

Reacciones a la perfusión
En pacientes con AIJp, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los eventos
ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En la población total expuesta a
tocilizumab, 11 pacientes (5,9) experimentaron reacciones a la perfusión durante la perfusión y 38
pacientes (20,2) experimentaron un evento dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión. Los
eventos más comunes ocurridos durante la perfusión fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión y
dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones
adversas al medicamento observadas durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión fueron
similares en naturaleza a aquellas observadas en pacientes con AR y con AIJs, ver sección 4.8.

No se han notificado reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con
tocilizumab que requiriesen interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad
Un paciente del grupo de peso 30 kg y 10 mg/kg desarrolló anticuerpos anti-tocilizumab positivos sin
desarrollar reacción de hipersensibilidad y que posteriormente le condujo a la retirada del ensayo.

Neutrófilos
Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a
tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9
/L en el
3,7 de los pacientes.

Plaquetas
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a
tocilizumab, el 1 de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a = 50 × 10
3
/µL
sin episodios de sangrado asociados.

Elevación de las transaminasas hepáticas
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a
tocilizumab una elevación en ALT o AST = 3xLSN ocurrió en el 3,7 y en menos del 1 de los
pacientes, respectivamente.

Parámetros lipídicos
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a
tocilizumab, el aumento de colesterol total 1,5 X LSN hasta 2 x LSN se dio en un paciente (0,5) y
el aumento en LDL 1,5 x LSN hasta 2 x LSN se dio en un paciente (0,5).

Pacientes con AIJs
La seguridad de tocilizumab en AIJs se ha estudiado en 112 pacientes de 2 a 17 años de edad. En las
12 semanas de la fase controlada, doble ciego, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab
(8 mg/kg o 12mg/kg en base al peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento de cambiar a
tocilizumab, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase
abierta de extensión en marcha.


19

En general, las reacciones adversas en pacientes AIJs fueron de una clase similar a las observadas en
los pacientes con AR, ver sección 4,8. La frecuencia de reacciones adversas en pacientes AIJs está
incluida en la Tabla 2. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con
más frecuencia en pacientes con AIJs nasofaringitis, disminución en el recuento de neutrófilos,
aumento de las transaminasas hepáticas, y diarrea. Sin embargo eventos como aumento del colesterol,
fueron menos frecuentemente notificados en población con AIJs que en población adulta con artritis
reumatoide.

Infecciones
En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de todas las infecciones del grupo tocilizumab fue
344,7 por 100 pacientes años y 287,0 por 100 pacientes años en el grupo de placebo. En la fase abierta
de extensión en marcha (parte II), la tasa global de infecciones continua similar 306,6 por 100
pacientes años.

En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab fue
de 11,5 por 100 pacientes años. En un año de la fase abierta de extensión en marcha la tasa global de
infecciones graves continúa estable 11,3 por 100 pacientes años. Las infecciones graves fueron
similares a las observadas en pacientes con AR incluyendo varicela y otitis media.

Reacciones a la perfusión
Las reacciones relacionadas con la perfusión están definidas como los eventos ocurridos durante o en
las 24 horas siguientes a la perfusión. En las 12 semanas de la fase controlada el 4 de los pacientes
tratados con tocilizumab tuvo eventos durante la perfusión. A un paciente se le interrumpió el
tratamiento en el ensayo por evento (angioedema) considerado grave y amenazante para la vida.

En las 12 semanas de la fase controlada del estudio, el 16 de los pacientes del grupo de tocilizumab
y el 5,4 de los pacientes del grupo placebo experimentaron eventos en las 24 horas siguientes a la
perfusión. En el grupo de tocilizumab se dieron los siguientes eventos, pero no limitados a rash,
urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgia, y dolor de cabeza. Uno de los eventos, urticaria fue
considerado grave.

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y
que requirieron interrupción del tratamiento en 1 de cada 112 pacientes (1) tratados con
tocilizumab durante la fase controlada y hasta la inclusión en la fase abierta del ensayo clínico.

Inmunogenicidad
En todos los 112 pacientes se analizaron los anticuerpos anti-tocilizumab al inicio. Dos pacientes
desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, uno de ellos tuvo una reacción de
hipersensibilidad que le condujo a la retirada del ensayo. La incidencia de formación de anticuerpos
anti-tocilizumab podría ser subestimada debido a interferencia de tocilizumab con el método analítico
y a las altas concentraciones de producto observadas en niños en comparación con adultos.

Neutrófilos
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada,
descendió el recuento de neutrófilos por debajo del 1 x 10
9
/l en un 7 de los pacientes del grupo de
tocilizumab y no disminuyó en el grupo placebo.

En la fase abierta de extensión en marcha, disminuyó el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9
/l
en un 15 de los pacientes del grupo de tocilizumab.

Plaquetas
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el 3
de los pacientes del grupo de placebo y el 1 del grupo de tocilizumab tuvieron un descenso el
recuento de plaquetas hasta = 100 x 10
3
/µl.
20
En la fase abierta de extensión en marcha, el descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 x
10
3
/µl, se dio en el 3 de los pacientes en el grupo de tocilizumab, sin episodios de sangrado
asociados.

Elevación en las transaminasas hepáticas
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el
aumento en ALT o AST 3 x LSN fue de un 5 y un 3 respectivamente en el grupo de tocilizumab
y un 0 en el grupo de placebo.

En la fase abierta de extensión en marcha, el aumento de ALT o AST 3 x LSN fue en un 12 y un
4 respectivamente en el grupo de tocilizumab.

Inmunoglobulina G
Los niveles de inmunoglobulina G disminuyen durante la terapia. Un descenso a límites inferiores a la
normalidad se produjo en 15 pacientes en algún momento del ensayo.

Parámetros lipídicos
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el
aumento de colesterol total 1,5 X LSN hasta 2 x LSN se dio en el 1,5 del grupo de tocilizumab y
nada en el grupo de placebo. El aumento en LDL 1,5 x LSN hasta 2 x LSN se dio en un 1,9 de los
pacientes del grupo de tocilizumab y el 0 en el grupo de placebo.

En la fase abierta de extensión en marcha, el patrón y la incidencia en la elevación en los parámetros
lipídicos permanecen constantes con los datos obtenidos en la fase de las 12 semanas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V*


4.9 Sobredosis

Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con RoActemra. Se notificó un caso de sobredosis
accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se
observaron reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de
hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC:
L04AC07.

Mecanismo de acción
Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas
(IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e
IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares
incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos
fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la
inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha


21
implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y
neoplasias.

Pacientes con AR
Efectos farmacodinámicos

En ensayos clínicos con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva
(PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el amiloide A sérico (AAS). De forma
coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció
a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles
de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la
producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con
tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales ya a la
segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.

En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg, el recuento absoluto
de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo trascurridos de 3 a 5 días tras la administración.
Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis
dependiente. Los pacientes con artritis reumatoide han mostrado un patrón similar en el recuento
absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección 4.8).

Eficacia clínica y seguridad
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en
cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los ensayos I-V incluyeron a pacientes =
18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College
of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al
inicio.

En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia.
En los estudios II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en
combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el estudio IV, tocilizumab se administró por vía
intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. El
objetivo primario de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta
ACR20 la semana 24.

En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses
previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como
consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67 ) de
los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada
cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada
desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).

En el ensayo II, un estudio de dos años con análisis planificados en las semanas 24, 52 y 104, se
evaluaron 1196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u
8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como terapia ciega durante 52 semanas en
combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de 52 semanas todos los
pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg. De los pacientes que
completaron el estudio, el 86 de los que inicialmente fueron asignados al brazo placebo + MTX
recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg en el segundo año. El objetivo primario en la
semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana 52 y 104,
los objetivos co-primarios fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.

En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se
administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación
con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).
22
En el ensayo IV se evaluaron 1220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento
reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o
placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.

En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o
más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la
aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas,
en combinación con MTX estable (de 10 mg a – 25 mg semanales).

Respuesta clínica
En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta
en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (Tabla 3). En el
estudio I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX.

El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor
reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo
hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió
mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas
durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos que están en marcha, I, y V.

En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los
componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: Recuentos de articulaciones doloridas e
inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de
discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo
más MTX / u otros FAMEs en todos los estudios.

Los pacientes de los estudios I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS 28 6,5-
6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4
en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de
pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS282,6), a las 24 semanas, fue
significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34 ) comparado con los
pacientes del control (1 - 12 ). En el ensayo II, un 65 de los pacientes alcanzaron un DAS28 de
2,6 a la semana 104, comparado con un 48 que lo alcanzó a la semana 52 y un 33 que lo alcanzó
en la semana 24.

En un análisis conjunto de los estudios II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una
respuesta ACR20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59 frente al 50 , 37 frente a 27 ,
18 frente al 11 , respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo
tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes
que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 2,6) fue significativamente mayor (31 frente al
16 , respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAME que en
pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/kg más FAME (p 0,0001).
23
Tabla 3. Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de
pacientes)
Estudio I
AMBITION
Estudio II
LITHE
Estudio III
OPTION
Estudio IV
TOWARD
Estudio V
RADIATE
Sema-
na
TCZ
8 mg/kg
MTX TCZ
8 mg/kg
+ MTX
PBO +
MTX
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
PBO +
MTX
TCZ
8 mg/kg
+ FAME
PBO +
FAME
TCZ
8 mg/kg
+ MTX
PBO +
MTX

N
286
N
284
N
398
N
393
N
205
N
204
N
803
N
413
N
170
N
158
ACR 20
24 70 *** 52 56 *** 27 59 *** 26 61 *** 24 50 *** 10
52 56 *** 25
ACR 50
24 44 ** 33 32 *** 10 44 *** 11 38 *** 9 29 *** 4
52 36 *** 10
ACR 70
24 28 ** 15 13 *** 2 22 *** 2 21 *** 3 12 ** 1
52 20 *** 4
TCZ -Tocilizumab
MTX - Metotrexato
PBO -Placebo
FAME - Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad
** - p0,01, TCZ VS PBO + MTX/ FAME
*** - p0,0001, TCZ VS PBO + MTX/ FAME

Respuesta clínica mayor
Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y metotrexato, el 14 de los pacientes alcanzaron
una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica
En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la
inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp
modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del
espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica
significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control
(Tabla 4).

En la extensión abierta del estudio II la inhibición de la progresión del daño estructural en los
pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la
semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente
menor en los pacientes del brazo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p0.0001) que en los del brazo
placebo más MTX.

Tabla 4. Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el estudio II
PBO + MTX
(+TCZ desde la semana 24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Puntuación total de
Sharp-Genant
1,13 0,29*
Puntuación de erosión 0,71 0,17*
Puntuación de EEA 0,42 0,12**
PBO -Placebo
MTX - Metotrexato
TCZ - Tocilizumab
EEA - Estrechamiento del espacio articular
* - p=0,0001, TCZ vs PBO + MTX
** - p0,005, TCZ vs PBO + MTX
24
Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 de los pacientes (n=348) no presentaron
progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos,
comparado con el 67 de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p 0.0001). Esto se
mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83; n= 353). El noventa y tres por ciento (93;
n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados
(Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-
36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras
estadísticamente significativas en las puntuaciones deHAQ-DI en pacientes tratados con RoActemra
en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del estudio II, la
mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En la semana 52, el cambio medio en
HAQ-DI fue de -0.58 en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más MTX comparado con -0.39 del grupo
placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo tocilizumab
8 mg/kg más MTX (-0.61).

Niveles de hemoglobina
Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab
en comparación con los FAMEs (p 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina
aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia
El ensayo WA19924, un ensayo doble ciego de 24 semanas que comparó tocilizumab en monoterapia
con adalimumab en monoterapia,se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o
dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores
inadecuados a MTX). Los pacientes en el brazo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa
(IV) de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea (SC) de placebo
cada 2 semanas (q2w). Los pacientes en el brazo de adalimumab recibieron una inyección SC de
adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión IV de placebo cada 4 semanas (q4w).
Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre
adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para
la variable primaria cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (Tabla 5).

Tabla5: Resultados de eficacia para el ensayo WA19924

ADA + Placebo (IV)
N = 162
TCZ + Placebo (SC)
N = 163 Valor-p
(a)

Variable primaria – Media ajustada desde el valor basal a la semana 24
DAS28 (media ajustada) -1,7 -3,3
Diferencia en la media ajustada (95 CI) -1,5 (-1,8; -1,1) 0,0001
Variables secundarias - Porcentaje de Respondedores en la semana 24
(b)

DAS28 2,6, n () 17 (10,5) 65 (39,9) 0,0001
DAS28 = 3,2, n () 32 (19,8) 84 (51,5) 0,0001
ACR20 response, n () 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038
ACR50 response, n () 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002
ACR70 response, n () 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023
a
El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales
para todas las variables.
b
Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de
Bonferroni-Holm.

El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La
proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrado entre los grupos de
tratamiento (tocilizumab 11,7 vs. Adalimumab 9,9). Las reacciones adversas a medicamentos en el


25
brazo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la
frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se
notificó en el brazo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 vs 42),
sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1). Ambos tratamientos en estudio indujeron
el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en
neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del
cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con
adalimumab. Cuatro pacientes (2,5) en el brazo de tocilizumab y dos pacientes (1,2) en el brazo de
adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 ó 4 según los
Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once pacientes (6,8) en el brazo de tocilizumab y cinco
pacientes (3,1) en el brazo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o
superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
para pacientes en el brazo de tocilizumab y 0,19 mmol/L (7 mg/dL) para pacientes en el brazo de
adalimumab. La seguridad observada en el brazo de tocilizumab fue consistente con el perfil de
seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas ni
inesperadas (ver tabla 1).

Población pediátrica

Pacientes con AIJs
Eficacia clínica
La eficacia de tocilizumab para el tratamiento de AIJs activa fue evaluada en un ensayo de 12 semanas
de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y de dos brazos.
Los pacientes incluidos en el ensayo tenían una duración de la enfermedad de al menos 6 meses de
enfermedad activa, pero sin haber experimentado un brote agudo que requiriese una dosis de
corticosteroides de más de 0,5 mg / kg de prednisona o equivalente. No se ha investigado la eficacia
para el tratamiento del síndrome de activación de los macrófagos.

Los pacientes (tratados con o sin metotrexato) fueron aleatorizados (tocilizumab: placebo = 2:1) para
recibir tocilizumab a dos dosis, 75 pacientes recibieron perfusiones de tocilizumab cada dos semanas,
8 mg/kg para pacientes = 30 kg o 12 mg/kg para pacientes con 30 kg y 37 pacientes fueron
asignados a recibir placebo cada dos semanas. Se permitió la disminución de corticosteroides desde la
semana 6 para pacientes que mejoraron su respuesta ACR 70 de su AIJ. Después de 12 semanas o en
el momento de escapar, debido a un empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en
fase de abierta de extensión con la dosificación apropiada para su peso.

Respuesta clínica

El objetivo primario fue la proporción de pacientes con al menos un 30 de mejoría en el JIA ACR
(respuesta ACR 30 en AIJ) en la semana 12 y sin fiebre (registro de temperatura no 37.5ºC en los
últimos 7 días). El 85 de los pacientes tratados con tocilizumab (64/75) y el 24 de los pacientes
tratados con placebo alcanzaron este objetivo. Esta proporciones fueron significativamente diferentes
(p0,0001)

El porcentaje de pacientes que mejoró el ACR AIJ 30, 50, 70, 90 se muestra en la tabla 6

Tabla 6. Respuestas ACR en AIJ rangos a las 12 semanas ( pacientes)
Respuesta Rango Tocilizumab
N = 75
Placebo
N = 37
AIJ ACR 30 90.7
1
24.3
AIJ ACR 50 85.3
1
10.8
AIJ ACR 70 70.7
1
8.1
AIJ ACR 90 37.3
1
5.4
1
p0.0001, tocilizumab vs. placebo
26
Efectos sistémicos
De los pacientes tratados con tocilizumab, el 85 que habían tenido fiebre al inicio debida a su AIJs
estaban sin fiebre (ningún registro de temperatura = 37,5º C en los últimos 14 días) en la semana 12
frente a un 21 de los pacientes tratados con placebo (p0.0001).

Para pacientes tratados con tocilizumab, el cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después
de 12 semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 41 puntos en una escala de 0 a 100, comparado
con una reducción de un 1 para pacientes tratados con placebo (p0.0001).

Disminución en corticosteroides
A los pacientes que mejoraron la respuesta ACR 70 en AIJ se les permitió reducir la dosis de
corticosteroides. Diecisiete pacientes tratados con tocilizumab (24) frente a 1 paciente tratado con
placebo (3) redujeron su dosis de corticosteroides en al menos un 20 sin experimentar un brote
(ACR 30 en su AIJ) o la aparición de síntomas sistémicos hasta la semana 12 (p=0,028). La
disminución de los corticosteroides continuó, con 44 pacientes libres de corticosteroides orales en la
semana 44, mientras mantenían las respuestas ACR en su AIJ.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
En la semana 12, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab mostraron una mejora mínima
clínicamente importante en el Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil - Índice de Discapacidad
(definida como una disminución de la puntuación total = 0,13) fue significativamente mayor que en
los pacientes tratados con placebo, 77 frente a 19 (p 0,0001).

Parámetros de laboratorio
Cincuenta de setenta y cinco pacientes (67) tratados con tocilizumab tuvieron un valor de
hemoglobina al inicio LIN. Cuarenta (80) de estos pacientes tuvo un aumento de hemoglobina
dentro de los límites normales en la semana 12, en comparación con sólo 2 de 29 (7) de pacientes
tratados con placebo y que con la hemoglobina al inicio del estudio (p 0,0001).

Pacientes con AIJp
Eficacia clínica
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab en el ensayo WA19977 que consta de 3 partes, incluyendo
una extensión abierta en niños con AIJp activa. La Parte I consistió en un periodo de introducción de
tratamiento activo con tocilizumab de 16 semanas de duración (n=188), seguido por la Parte II, un
periodo de retirada de 24 semanas de duración, doble ciego y controlado por placebo (n=163) y una
Parte III, periodo abierto de 64 semanas. En la parte 1, los pacientes elegibles = 30 kg recibieron 8
mg/kg de tocilizumab IV cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los pacientes 30 kg fueron aleatorizados
1:1 para recibir tocilizumab 8 mg/kg o 10 mg/kg IV cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los pacientes
que completaron la Parte I del ensayo y alcanzaron al menos una respuesta ACR30 JIA en la semana
16 en comparación con la respuesta basal fueron elegibles para entrar en el periodo de retirada ciego
(Parte II) del ensayo. En la Parte II, los pacientes fueron aleatorizados a tocilizumab (misma dosis
recibida en la Parte I) o placebo en proporción 1:1, se estratificó por uso concurrente de metotrexato y
corticosteroides. Los pacientes continuaron en la Parte II del ensayo hasta la semana 40 o hasta la
aparición de un brote según los criterios de ACR30 JIA (comparado con la semana 16) y sean aptos
para recibir el tratamiento de escape con tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte 1).

Respuesta clínica
La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con un brote de ACR30 JIA en la
semana 40 con respecto a la semana 16. El cuarenta y ocho por ciento 48,1, (39/81) de los pacientes
tratados con placebo sufrieron un brote comparado con el 25,6 (21/82) de los pacientes tratados con
tocilizumab. Estas proporciones resultaron diferentes con significación estadística (p= 0,0024).

Como conclusión de la Parte I, las respuestas ACR 30/50/70/90 JIA fueron 89,4, 83,0, 62,2 y
26,1 respectivamente.

Durante la fase de retirada (Parte II), el porcentaje de pacientes que alcanzaron las respuestas


27
ACR 30, 50 y 70 JIA en la semana 40 en relación a la respuesta basal, se muestran en la tabla 7. En
este análisis estadístico, los pacientes que tuvieron un brote (y salieron de TCZ) durante la Parte II o
que se retiraron, se clasificaron como no respondedores. Un análisis adicional de las respuestas ACR
JIA, considerando los datos observados en la semana 40, independientemente del estado del brote,
mostraron que en la semana 40, el 95,1 de los pacientes que habían recibido terapia continuada de
TCZ, habían alcanzado ACR 30 JIA o mayor.
Tabla 7.ACR JIA Tasa de respuesta observada en la semana 40 en comparación con la respuesta
basal (Porcentaje de pacientes)

Tasa de Respuesta Tocilizumab
N=82
Placebo
N=81
ACR 30 74,4* 54,3*
ACR 50 73,2* 51,9*
ACR 70 64,6* 42,0*
* p0.01, tocilizumab vs. placebo

El número de articulaciones activas se redujo significativamente en comparación con el valor basal en
pacientes que reciben tocilizumab en comparación con placebo (cambios promedios ajustados de -14.3
vs -11.4, p=0,0435). La evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, según lo
medido en una escala de 0-100 mm, mostró una mayor reducción de la actividad de la enfermedad con
tocilizumab en comparación con el placebo (cambios promedios ajustados de -45,2 mm vs -35,2 mm,
p=0,0031).

El cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 40 semanas de tratamiento con
tocilizumab, fue de 32,4 mm en una escala de 0-100 mm, comparado con una reducción de 22,3 mm
para los pacientes tratados con placebo (estadísticamente muy significativa, p=0,0076).

Las respuestas ACR fueron numéricamente inferiores en pacientes tratados con un biológico previo
como se muestra en la tabla 8.

Tabla 8. Número y proporción de pacientes con un brote ACR 30 AIJ y proporción de pacientes con
respuesta ACR 30/50/70/90 AIJ, en la semana 40, tratados con un biológico previo (Población ITT -
Parte II Estudio)


Placebo TCZ
Uso de Biológico Si (N = 23) No (N = 58) Si (N = 27) No (N = 55)
Brote ACR 30 AIJ 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4)
Respuesta ACR 30 AIJ 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6)
Respuesta ACR 50 AIJ 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6)
Respuesta ACR 70 AIJ 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7)
Respuesta ACR 90 AIJ 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2)

Los pacientes randomizados a tocilizumab presentaron menos brotes ACR 30 y un aumento general de
las respuestas ACR que los pacientes que recibieron placebo independientemente de los antecedentes
del uso de biológicos previo.
La Agencia Europea del Medicamento nos ha dispensado de la obligación de presentar los resultados
de los estudios con RoActemra en todos los subgrupos de población pediátrica con artritis reumatoide
y nos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con RoActemra en todos


28
los subgrupos de población pediátrica con Artritis idiopática juvenil ver sección 4.2 para más
información sobre uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Pacientes con AR

Absorción
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones
en una base de datos compuesta por 1.793 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión
de una hora de 4 y 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4
semanas: Los valores medios previstos (– DE) en equilibrio fueron de área bajo la curva (AUC)
=35.000 – 15.500 h·µg/ml, Concentración minima (C
min)
= 9,74 – 10,5 mg/ml y Concentración
máxima (C
max)
= 183 – 85,6 µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y C
máx

fueron pequeños, de 1,22 y 1,06, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la C
mín

(2,35), lo que era esperado de acuerdo con la contribución de la aclaramiento no lineal a
concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la C
max
y
después de 8 y 20 semanas para el AUC y la C
mín
, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), C
min

y C
max
de tocilizumab

aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal = 100 kg, los
valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, C
min
y C
max
de tocilizumab fueron 55500 ±
14100 µg•h/mL, 19.0 ± 12.0 µg/mL, y 269 ± 57 µg/mL, respectivamente, los cuales son mayores que
los valores de exposición media de los pacientes (AUC = 35000 – 15500 h µg/ml, C
min
=
9.74 – 10.5 mg/ml y C
max
= 183 – 85.6 µg/ml). La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a
mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la
concentración de tocilizumab, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente
significativos en pacientes tratados con 800 mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis
de tocilizumab superiores a 800 mg en perfusión (ver sección 4.2).

Distribución
En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,5 l, el volumen
periférico de distribución fue de 2,9 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 6,4 l.

Eliminación
Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la
circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del
aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de
farmacocinética de poblaciones y fue de 12,5 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la
concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez
saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación
viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.
La semivida (t
1/2
) de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una
dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t
1/2
eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de
un intervalo posológico de 14 días a 8 días.

Linealidad
Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento
mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y la concentración minima (C
mín
)
con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (C
máx
) aumentó de forma
proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la C
mín
pronosticados fueron 2,7 y 6,5 veces mayores
con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre
la farmacocinética de tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de
población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve


29
(aclaramiento de creatinina basado en Cockroft-Gault 80 ml/min y =50 ml/min) no tuvo impacto
sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática
sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Edad género y etnia: Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con artritis
reumatoide demostraron que la edad, el sexo y la raza no afectaron a la farmacocinética de
tocilizumab.

Pacientes con AIJs:
La farmacocinética de tocilizumab se determinó mediante un análisis farmacocinético de población
incluida en una base de datos compuesta de 75 pacientes con AIJ tratados con 8 mg / kg (pacientes
con un peso corporal = 30 kg) o 12 mg / kg (pacientes con peso corporal 30 kg), administrado cada 2
semanas.
Los valores medios previstos (
–
DE) AUC
2semanas
C
max
y C
min
de tocilizumab fueron 32200± 9960
µg

h/mL, 245
–
57.2 µg/ml y 57.5
–
23.3 µg/ml respectivamente. El ratio acumulado para la C
min

(semana 12/ semana 2) fue 3.2 ± 1.3. La C
min
de tocilizumab después de la semana 12. La media
prevista para los valores de exposición a tocilizumab fueron similares en los dos grupos de peso
corporal.

En pacientes con AIJs, el volumen de distribución central fue de 35 ml/kg y el volumen de
distribución periférico fue de 60 ml / kg, resultando en un volumen de distribución en el equilibrio de
95 ml/kg. El aclaramiento lineal estimado como parámetro en el análisis farmacocinético de la
población, fue 0.142 ml/hr / kg.

La vida media de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 23 días para las dos categorías de peso
(8mg/kg para pesos = 30 kg o 12 mg/kg o para pesos 30 kg) en la semana 12.

Pacientes con AIJp:
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones
en una base de datos compuesta por 188 pacientes con AIJp.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab (pacientes con un
peso corporal =30 kg) administrado cada 4 semanas. Los valores medios previstos (– DE) AUC
4semanas
,
C
máx
y C
mín
de tocilizumab fueron 29500±8660 µg.h/ml, 182±37µg/ml y 7,49±8,20µg/ml,
respectivamente.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 10 mg/kg de tocilizumab (pacientes con un
peso corporal 30 kg) administrado cada 4 semanas. Los valores medios previstos (– DE) AUC
4semanas
,
C
máx
y C
mín
de tocilizumab fueron 23200±6100 µg.h/ml, 175±32µg/ml y 2,35±3,59µg/ml,
respectivamente.

Los cocientes de acumulación fueron 1,05 y 1,16 para AUC
4semanas,
y 1,43 y 2,22 para C
mín
para dosis
de 10 mg/kg (peso corporal 30 kg) y de 8 mg/kg (peso corporal =30 kg), respectivamente. No se
observó acumulación para C
máx
.

En pacientes con AIJp, el volumen central de distribución fue de 50 ml/kg, el volumen periférico de
distribución fue 53 ml/kg, resultando en un volumen de distribución en el equilibrio de 103 ml/kg. El
aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue
0,146 ml/h/kg.

La semivida de tocilizumab en pacientes con AIJp es de hasta 16 días para las dos categorías de peso
(8 mg/kg para pesos =30 kg o 10 mg/kg para pesos 30 kg) durante un intervalo de dosis en estado
estacionario.
30
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con estudios
convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad.

No se realizaron estudios de carcinogenia dado que los anticuerpos monoclonales IgG1 no se
consideran potencialmente carcinogénicos.

Los datos no-clínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 a la progresión maligna y la
resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para
la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron
lesiones proliferativas en un estudio crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con
deficiencia de IL-6.

Los datos no-clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con
tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor
en un estudio de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en
ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación
precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal.
Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos / las muertes embrionarias-fetales con una
alta exposición sistémica ( 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en
comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina
crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno /fetal, no puede
excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.

El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular,
no ha habido alteración en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa
Polisorbato 80
Fosfato disódico dodecahidrato
Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

Vial cerrado: 30 meses

Producto diluido Después de la dilución, la solución preparada para perfusión es física y
químicamente estable en solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) a 30ºC durante 24
horas.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe usarse
inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones
antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2ºC – 8ºC, a menos
que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
31
6.4 Precauciones especiales de conservación

Conserve los viales en nevera (entre 2°C – 8°C).
No congelar.

Mantener los vial(es) en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

RoActemra se suministra en vial de (vidrio tipo I) con un tapón (de goma de butilo) que contiene 4ml,
10ml, o 20ml de concentrado. Envases de 1 y 4 viales.

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la dilución previa a la administración
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración por si
tienen partículas o cambio de color. Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a
opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles.

Pacientes con AR, Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección
estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) igual que el volumen de concentrado de
RoActemra necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de
concentrado de RoActemra (0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa
de perfusión. El volumen final debe ser de 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la
bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.

Uso en la población pediátrica

Pacientes con AIJs y AIJp con peso = 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9mg/ml (0,9) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.

Pacientes con AIJs con peso 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,6 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.

Pacientes con AIJp con peso 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml, un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,5 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.

RoActemra se suministra en viales de uso único.


32

Todo producto no usado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16 Enero 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Se dispone de información detallada de este medicamento en el sitio web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.


33


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO(S) Y
FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
34
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE (S)
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico.

Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
16-3 Kiyohara Kogyodanchi
Utsunomiya City
Tochigi, 321-3231
Japón

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINSTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes Periodicos de Seguridad
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos


D CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo,
o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización
de riesgos).
Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.
35
• Medidas adicionales de minimización de riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe presentar un material
educacional que cubra las indicaciones de Artritis Reumatoide y AIJs, dirigido a todos los
médicos que se espera que prescriban/ utilicen RoActemra que incluirá la siguiente
información:

• Dossier informativo para los médicos.
• Dossier informativo para las enfermeras.
• Dossier informativo para los pacientes.

El TAC debe acordar el contenido y el formato del material educativo, además del plan de
comunicación, con las Autoridades Nacionales competentes, antes de la distribución del
material educacional

El dossier informativo para los médicos debe contener los siguientes puntos claves:
• Ficha Técnica
• Guía del cálculo de dosis (para pacientes con AR, AIJs y AIJp), y preparación de las
perfusiones y velocidad de perfusión.
• Riesgo de infecciones graves:
• El producto no debe utilizarse en pacientes con infección activa o sospecha
de infección.
• El producto puede reducir los signos y síntomas de la infección aguda
retrasando su diagnóstico.
• Reacciones graves a la perfusión y su manejo
• Reacciones alérgicas graves y su manejo
• Riesgo de perforaciones gastrointestinales especialmente en pacientes con historial de
diverticulitis o úlceras gastrointestinales.
• Notificación de efectos adversos graves.
• Dossier informativo para pacientes (que debe ser entregado por el profesional sanitario)
• Diagnóstico para el síndrome de activación de macrófagos en pacientes con AIJs
• Recomendaciones para interrupción de dosis en pacientes con AIJs y AIJp

El dossier informativo para enfermeras debe contener los siguientes puntos claves:
• Prevención de errores médicos y reacciones a la perfusión
• Preparación de la perfusión
• Velocidad de perfusión
• Seguimiento de pacientes en las reacciones a la perfusión
• Notificación de efectos adversos graves.

El dossier informativo para pacientes debe contener los siguientes puntos claves:
• Prospecto
• Tarjeta de alerta para pacientes
- Control del riesgo de contraer infecciones que pueden llegar a ser graves si no
se tratan. Además, algunas infecciones anteriores pueden volver a aparecer.
- Control del riesgo de los pacientes en tratamiento con RoActemra, que
pueden desarrollar complicaciones de la diverticulitis, que puede llegar a ser
graves si no se tratan.
- Control del riesgo de reacciones alérgicas
36


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO


37


A. ETIQUETADO


38

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RoActemra 20 mg/ml, Concentrado para solución para perfusión
Tocilizumab


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 80 mg de tocilizumab.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polisorbato 80, Sacarosa, Fosfato disódico dodecahidrato, Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato,
Agua para preparaciones inyectables. Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
80 mg/4ml
1 vial de 4 ml
4 viales de 4 ml


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para perfusión intravenosa, previa dilución
El producto diluido debe utilizarse inmediatamente
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
39
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera
No congelar
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir


40

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RoActemra 20 mg/ml, Concentrado para solución para perfusión
Tocilizumab


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 200 mg de tocilizumab.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polisorbato 80, Sacarosa, Fosfato disódico dodecahidrato, Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato,
Agua para preparaciones inyectables. Para más información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
200 mg/10ml
1 vial de 10 ml
4 viales de 10 ml


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para perfusión intravenosa, previa dilución
El producto diluido debe utilizarse inmediatamente
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
41
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera
No congelar
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir
42

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RoActemra 20 mg/ml, Concentrado para solución para perfusión
Tocilizumab


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 400 mg de tocilizumab.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polisorbato 80, Sacarosa, Fosfato disódico dodecahidrato, Fosfato dihidrógeno sódico dihidrato,
Agua para preparaciones inyectables. Para más información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
400 mg/20ml
1 vial de 20 ml
4 viales de 20 ml


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para perfusión intravenosa, previa dilución
El producto diluido debe utilizarse inmediatamente
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
43
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera
No congelar
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir


44

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

RoActemra 20 mg/ml, concentrado esteril
Tocilizumab
i.v.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Perfusión IV


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

80 mg/4 ml


6. OTROS


45

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

RoActemra 20 mg/ml, concentrado esteril
Tocilizumab
i.v.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Perfusión IV


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

200 mg/10 ml


6. OTROS


46

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

RoActemra 20 mg/ml, concentrado esteril
Tocilizumab
i.v.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Perfusión IV


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

400 mg/20 ml


6. OTROS
47


B. PROSPECTO


48
Prospecto: Información para el usuario

RoActemra 20 mg/ml, concentrado para solución para perfusión
Tocilizumab

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.

• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico o enfermero.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Además de este prospecto, se le dará una tarjeta de alerta del paciente, que contiene información
importante de seguridad que debe conocer antes de recibir RoActemra y durante el tratamiento con
RoActemra.


Contenido del prospecto:
1. Qué es RoActemra y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de que le administren RoActemra
3. Cómo se administra RoActemra
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de RoActemra
6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es RoActemra y para qué se utiliza
RoActemra contiene una sustancia activa llamada tocilizumab, que es una proteína obtenida a partir de
células inmunitarias específicas (anticuerpo monoclonal), que bloquea la acción específica de un tipo
de proteína (citoquina) llamada inter-leucina 6. Esta proteína está implicada en el proceso inflamatorio
del cuerpo, y bloqueándola se puede reducir la inflamación.

• RoActemra se usa para tratar la artritis reumatoide activa de moderada a grave de adultos, que
es una enfermedad autoinmune, si los tratamientos previos no han funcionado bien. RoActemra
ayuda a reducir síntomas tales como el dolor y la hinchazón en sus articulaciones y puede
también mejorar así su rendimiento en las tareas diarias. Roactemra ha demostrado disminuir la
progresión del daño en el cartílago y los hueso de sus articulaciones causados por la enfermedad
y mejorar su capacidad para realizar sus actividades diarias.

RoActemra normalmente se utiliza en combinación con metotrexato, Sin embargo, RoActemra
se le puede administrar solo, si su médico determina que el metotrexato no es adecuado.

• RoActemra también se utiliza en el tratamiento de pacientes desde los 2 años de edad a mayores
con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs), es una enfermedad inflamatoria que causa dolor e
hinchazón en una o más articulaciones así como fiebre y rash. RoActemra se utiliza para
mejorar los síntomas de la AIJs y pude administrarse o en combinación con metotrexato o solo.

• RoActemra también se utiliza en el tratamiento de pacientes a partir de los 2 años de edad con
artritis idiopática juvenil poliarticular activa (AIJp), una enfermedad inflamatoria que provoca
dolor e hinchazón en una o más articulaciones. RoActemra se utiliza para mejorar los síntomas
de la AIJp y puede administrarse en combinación con metotrexato o solo.
49
2. Qué necesita saber antes de que le administren RoActemra

No se le administrará RoActemra
• Si es alérgico al tocilizumab o cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(enumerados en la sección 6).

• Si tiene una infección activa grave.

Si algo de esto le aplica, consulte con el médico o el enfermero que le administra la perfusión.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o enfermero antes de empezar a recibir RoActemra.

• Si experimenta reacciones alérgicas como sensación de opresión torácica, sibilancias, mareos o
aturdimiento intenso, hinchazón de los labios o erupción cutánea durante o después de la
perfusión, informe a su médico inmediatamente.

• Si tiene cualquier tipo de infección, ya sea de evolución corta o larga, o si tiene infecciones a
menudo. Informe inmediatamente a su médico si se encuentra mal. RoActemra puede reducir
la capacidad de su cuerpo para responder a las infecciones y puede hacer que una infección
existente empeore o aumente la probabilidad de adquirir una nueva infección.

• Si ha tenido tuberculosis, informe a su médico. Su médico comprobará los signos y síntomas de
tuberculosis antes de comenzar el tratamiento con RoActemra. Informe a su médico
inmediatamente si los síntomas de tuberculosis (tos persistente, pérdida de peso, malestar
general, febrícula), o cualquier otra infección aparecen durante o después del tratamiento.

• Si ha tenido úlcera intestinal o diverticulitis, informe a su médico. Los síntomas incluirían
dolor abdominal y cambios inexplicables en los hábitos intestinales con fiebre.

• Si tiene enfermedad hepática, informe a su médico. Antes de usar RoActemra, su médico le
realizará un análisis de sangre para medir su función hepática.

• Si se ha vacunado recientemente (adulto o niño) o tiene previsto vacunarse, informe a su
médico. Todos los pacientes, especialmente los niños deben estar al día con su calendario de
vacunación antes de comenzar el tratamiento con RoActemra. Determinados tipos de vacunas
no deben administrarse mientras reciba RoActemra

• Si tiene cáncer, avise a su médico. Su médico tendrá que decidir si puede recibir tratamiento
con RoActemra.

• Si tienen factores de riesgo cardiovascular, tales como aumento de la presión arterial, y
valores altos de colesterol, informe a su médico. Estos factores necesitan ser controlados
mientras recibe tratamiento con RoActemra.

• Si tiene problemas de moderados a graves en el riñón, su médico le vigilará.

• Si tiene dolores de cabeza persistentes.

Su médico le realizará análisis de sangre antes de que reciba RoActemra, y durante su tratamiento,
para determinar si tiene un recuento bajo de glóbulos blancos sanguíneos, un recuento bajo de
plaquetas o elevación de las enzimas hepáticas.

Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de RoActemra en niños menores de 2 años.


50

Avise a su médico, si ha tenido síndrome de reactivación de macrófagos, que es la activación y la
proliferación incontrolada de células específicas de la sangre. Su médico decidirá si usted puede
recibir RoActemra

Uso de RoActemra con otros medicamentos
Informe a su médico si está utilizando (o si los está tomando su hijo, si él es el paciente), ha utilizado
recientemente o podría tomar otros medicamentos.. Esto se debe a que RoActemra puede afectar a la
forma en la que actúan algunos medicamentos, y puede necesitarse un ajuste de dosis. Usted y sus
padres o cuidadores en el caso de pacientes con AIJs, debe avisar a su médico si está utilizando
medicamentos que contienen cualquiera de estas sustancias activas:
• atorvastatina, utilizada para reducir los niveles de colesterol.
• antagonistas de los canales del calcio, como el amlodipino utilizado en el tratamiento del
aumento de la presión arterial.
• teofilina utilizado en el tratamiento del asma.
• warfarina utilizado como anticoagulante.
• fenitoina utilizado en el tratamiento de las convulsiones.
• ciclosorina utilizado en los trasplantes de órganos como inmunosupresor.
• Benzodiazepinas, como el temazepan utilizado para calmar la ansiedad

Debido a que no hay experiencia clínica no se recomienda el uso de RoActemra con otros
medicamentos biológicos empleados para tratar la AR, AIJs o AIJp .

Embarazo, lactancia y fertilidad
RoActemra no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario. Hable con su
médico si está embarazada, cree que pudiera estarlo, o tiene previsto quedarse embarazada. Las
mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después
de finalizar el tratamiento.
Si está dando el pecho, debe de dejarlo si comienza el tratamiento con RoActemra. Antes de reiniciar
la lactancia deben haber pasado al menos 3 meses desde su último tratamiento con RoActemra.

Se desconoce si RoActemra pasa a la leche materna.

Los datos clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad en pacientes tratados con
tocilizumab

Conducción y uso de máquinas
Este medicamento puede producir mareos, si usted se siente mareado, no conduzca ni utilice
máquinas.

RoActemra contiene sodio Este medicamento contiene 26,55 mg de sodio por dosis máxima de
1.200 mg. Los pacientes con dietas pobres en sodio deben tenerlo en cuenta. Sin embargo, dosis
menores de 1025 mg de este medicamento contiene menos de 23mg de sodio, por lo que se considera
libre de sodio.


3. Cómo se administra RoActemra

Este medicamento está sujeto a prescripción médica restringida por su médico.

RoActemra se le administrará por goteo intravenoso, por un médico o enfermero. Ellos diluirán
la solución, prepararán la perfusión intravenosa y le vigilarán durante y después del
tratamiento.
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Pacientes adultos con AR
La dosis habitual de RoActemra es de 8 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal.
Dependiendo de la respuesta el médico puede decidir disminuir la dosis a 4mg/kg y después volver a
aumentarla a 8mg/kg cuando sea apropiado.

A los adultos se les administrará RoActemra una vez cada 4 semanas a través de un pequeño goteo en
una vena (perfusión intravenosa) durante una hora.

Uso en niños y adolescentes

Niños de 2 años de edad y mayores con AIJs
La dosis habitual de RoActemra depende de su peso
• si usted pesa menos de 30 kg, la dosis es de 12 mg por cada kilo de peso
• si usted pesa 30kg o más, la dosis es de 8 mg por cada kilo de peso
La dosis se calcula en función del peso corporal en cada administración.

A los niños con AIJs se les administrará RoActemra una vez cada 2 semanas a través de un pequeño
goteo en una de sus venas (perfusión intravenosa) durante una hora.

Niños de 2 años de edad y mayores con AIJp
La dosis habitual de RoActemra se calcula en función del peso corporal
• Si usted pesa menos de 30 kg: la dosis es 10 mg por kilo (kg)
• Si usted pesa 30 kg o más: la dosis es 8 mg por cada kilogramo de peso corporal
La dosis se calcula en base a su peso corporal en cada administración.

Los niños con AIJp recibirán RoActemra una vez cada 4 semanas por goteo en una de sus venas
(perfusión intravenosa) durante una hora.

Si se le administra más RoActemra del que debe
Como RoActemra lo administra un médico o una enfermera, es poco probable que se le administre
demasiado. Sin embargo, si le preocupa, hable con su médico.

Si olvidó una dosis de RoActemra
Como RoActemra lo administra un médico o una enfermera, es poco probable que se salte una dosis.
Sin embargo, si le preocupa, hable con su médico o enfermero.

Si interrumpe el tratamiento con RoActemra
La decisión de detener el tratamiento con RoActemra debe comentarse con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o enfermero.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Los efectos adversos pueden ocurrir hasta al menos 3 meses después de su última dosis de RoActemra.

Posibles efectos adversos graves frecuentes: consulte con su médico.

Infecciones
• fiebre y escalofríos,
• ampollas en la boca o la piel,
• dolor de estómago,

Si nota alguno de estos síntomas, avise a su médico inmediatamente.
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Efectos adversos muy frecuentes:
Pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes
• infecciones de las vías respiratorias superiores, con síntomas típicos como tos, congestión
nasal, moqueo, dolor de garganta y dolor de cabeza.
• niveles altos de grasa en sangre (colesterol)

Efectos adversos frecuentes:
Pueden afectar hasta a 1 de cada 10 pacientes
• Infección de pulmón (neumonía).
• herpes (herpes zoster)
• calenturas (herpes simple oral), ampollas
• infecciones en la piel (Celulitis), a veces con fiebre y escalofríos
• erupción y picor, urticaria
• reacciones alérgicas (hipersensibilidad)
• infección ocular (conjuntivitis)
• dolor de cabeza, mareos, hipertensión
• úlceras en la boca, dolor de estómago
• retención de líquido (edema) en la parte inferior de las piernas, aumento de peso
• tos, respiración entrecortada
• recuentos bajos de los glóbulos blancos en análisis de sangre (neutropenia, leucopenia)
• pruebas de función hepática alteradas (elevación de las transaminasas)
• aumento de la bilirrubina medido mediante análisis de sangre

Efectos adversos poco frecuentes:
Pueden afectar hasta a 1 de cada 100 pacientes

• diverticulitis (fiebre, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor de estómago)
• zonas hinchadas y rojas (inflamadas) en la boca
• grasas elevadas en la sangre (triglicéridos)
• úlceras estomacales
• litiasis renal
• hipotiroidismo

Efectos adversos muy raros:
Pueden afectar hasta a 1 de cada 10.000 pacientes
• valores bajos en el recuento de glóbulos blancos, glóbulos rojos, y plaquetas.

Pacientes con AIJs
En general los efectos adversos en pacientes con AIJs fueron similares a los observados en pacientes
con AR arriba detallados con excepción de nasofaringitis, disminución en los glóbulos blancos de la
sangre, aumento de las transaminasas hepáticas y diarrea que se observaron con más frecuencia.

Pacientes con AIJp
En general los efectos adversos en pacientes con AIJp fueron similares a los observados en pacientes
con AR arriba detallados con excepción de nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas y disminución en
los glóbulos blancos de la sangre, que se observaron con más frecuencia.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero,
incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede
comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V*.
Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información
sobre la seguridad de este medicamento.
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5. Conservación de RoActemra

Mantener RoActemra fuera de la vista y del alcance de los niños.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Mantener los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de RoActemra
• El principio activo es tocilizumab.
Cada vial de 4 ml contiene 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
Cada vial de 10 ml contiene 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
Cada vial de 20 ml contiene 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
• Los demás componentes son sacarosa, polisorbato 80, fosfato disódico dodecahidrato, fosfato
dihidrógeno sódico dihidrato y agua para inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase
RoActemra es un concentrado para solución para perfusión El concentrado es transparente a
opalescente, incoloro a amarillo pálido.
RoActemra es suministrado en viales que contienen 4 ml, 10 ml, y 20 ml de concentrado para solución
para perfusión. Tamaño de envase de 1 y 4 viales. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de
envase.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido

Fabricante
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania
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Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)

????????
??? ???????? ????
???: +359 2 818 44 44

Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800

Ceská republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta
(See United Kingdom,
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000)

Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
oder
Chugai Pharma Marketing Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0

Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739

????da
Roche (Hellas) A.E.
???: +30 210 61 66 100

Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88

España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00

France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20

Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01

Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija
Roche farmacevtska dru?ba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
55
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201

Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

K?p???
G.?.Staµ?t?? & S?a ?td.
???: +357 - 22 76 62 76

Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600

Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
Fecha de la última revisión de este prospecto

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Esta información está destinada únicamente a profesionales sanitarios

Instrucciones para la dilución previa a la administración
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración por si
tienen partículas o cambio de color. Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a
opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles.

Pacientes con AR,
Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser de 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para
evitar la formación de espuma.

Uso en población pediátrica

Pacientes con AIJs y con AIJp con peso = 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9mg/ml (0,9) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.
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Pacientes con AIJs con peso 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) igual que el volumen de concentrado de RoActemra necesario para
la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,6 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.

Pacientes con AIJp con peso 30 kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50 ml, un volumen de solución para inyección estéril y apirógena
de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 ) igual al volumen de concentrado de RoActemra necesario para la
dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de RoActemra
(0,5 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de perfusión. El volumen
final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar
la formación de espuma.

RoActemra es para un único uso.

Todo producto no usado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.