Prospecto e instrucciones de SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos, compuesto por los principios activos HIDROXICARBAMIDA.

1. ¿Qué es SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos

Nº Registro: 7397002
Descripción clinica: Hidroxicarbamida 100 mg 60 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 100 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 60 comprimidos
Principios activos: HIDROXICARBAMIDA
Excipientes: FUMARATO DE ESTEARILO Y SODIO
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 25-03-2013
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 18-01-2012
Fecha de último cambio de situación de registro: 18-01-2012
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 18-01-2012
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/07397002/07397002_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/07397002/07397002_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: ADDMEDICA
Dirección: 101 rue Saint Lazare
CP: 75009
Localidad: Paris
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI, S.A.
Dirección: Julian Camarillo, 35
CP: 28037
Localidad: Madrid
CIF: A28041283

Prospecto e instrucciones de SIKLOS 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 60 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Siklos 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de hidroxicarbamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color blanquecino y grabado 100 en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Siklos está indicado en la prevención de las crisis de oclusión de vasos dolorosas y recurrentes, como
el síndrome torácico agudo en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años que padecen anemia
drepanocítica sintomática (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Siklos debe ser iniciado por un médico que tenga experiencia en el tratamiento de
la anemia drepanocítica.

Posología

En adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años de edad:
La posología debe basarse en el peso corporal del paciente (pc).
La dosis inicial de hidroxicarbamida es de 15 mg/kg de peso corporal, y la dosis habitual es de 15 a
30 mg/kg de peso corporal/día.
Mientras el paciente responda al tratamiento, ya sea desde el punto de vista clínico o hematológico (p.
ej., elevación de la hemoglobina F (HbF), volumen corpuscular medio (VCM), recuento de
neutrófilos), se mantendrá la dosis de Siklos.
Si no hay respuesta (reaparición de las crisis o mantenimiento de la frecuencia de éstas) se puede
aumentar la dosis en incrementos de 2,5 a 5 mg/kg de peso corporal/día bajo control hematológico
estricto (ver sección 4.4).
Si un paciente sigue sin responder a pesar de recibir la dosis máxima de hidroxicarbamida (35 mg/kg
p.c./día) durante tres a seis meses, se considerará la posibilidad de suspender definitivamente la
administración de Siklos.

Si las cifras de los hemogramas se encuentran dentro de los límites de toxicidad, se suspenderá
temporalmente la administración de Siklos hasta que dichas cifras vuelvan a la normalidad. La
recuperación hematológica suele ocurrir en el plazo de dos semanas. Cuando esto se produzca, se
puede reanudar el tratamiento con dosis reducidas. Posteriormente se puede volver a aumentar bajo
estricto control hematológico. Si una dosis produce toxicidad hematológica, no debe probarse más de
dos veces.

El intervalo tóxico se caracteriza por los siguientes resultados de los análisis de sangre:
Neutrófilos 2.000/mm
3

Plaquetas 80.000/mm
3

Hemoglobina 4,5 g/dl
Reticulocitos 80.000/mm
3
si la concentración de hemoglobina es 9 g/dl

Hay datos a largo plazo sobre el uso continuado de hidroxicarbamida en niños y adolescentes con
anemia drepanocítica, con un seguimiento de 12 años en niños y adolescentes y de más de 13 años en
adultos. En la actualidad se ignora cuánto debe durar el tratamiento con Siklos. La duración del
tratamiento es responsabilidad del médico, y dependerá de la situación clínica y hematológica de cada
paciente.

Niños menores de 2 años
Los datos existentes sobre el tratamiento con hidroxicarbamida en niños menores de 2 años de edad
son tan escasos que no se han establecido pautas de administración y, por tanto, no se recomienda el
tratamiento con hidroxicarbamida de esta población.

Niños y adolescentes (2 a 18 años)
En niños y adolescentes con anemia drepanocítica, la exposición sistémica a la hidroxicarbamida es
similar a la que se observa en pacientes adultos. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en
pacientes jóvenes.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal hay que considerar la posibilidad de reducir la dosis de Siklos,
puesto que ésta es una vía de eliminación importante. Si el aclaramiento de creatinina es = 60 ml/min,
la dosis inicial de Siklos debe reducirse en un 50 . En estos pacientes se aconseja vigilar
estrechamente los parámetros sanguíneos. Siklos no debe administrarse a pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática
No hay datos concretos que respalden ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. En
estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros sanguíneos. Por razones de seguridad,
Siklos está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Método de administración

Dependiendo de la dosis individual, el comprimido deberá tomarse una vez al día, preferiblemente por
la mañana antes del desayuno y, cuando sea necesario, con un vaso de agua o una cantidad muy
pequeña de alimentos.

Si el paciente no puede tragar los comprimidos, podrán disolverse inmediatamente antes de su uso
en una pequeña cantidad de agua utilizando una cucharilla. Para ocultar su sabor amargo se puede
añadir una gota de sirope o mezclar el contenido con comida.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática (clasificación C de Child-Pugh) o insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 30 ml/min).

Los intervalos tóxicos de mielosupresión se recogen en la sección 4.2.

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Siklos requiere un control clínico estricto. Antes de iniciarlo se determinará la
situación hematológica del paciente y las funciones renal y hepática; estas determinaciones se 4
repetirán durante el tratamiento. Durante el tratamiento con Siklos se obtendrán recuentos hemáticos
cada 2 semanas al inicio del tratamiento (es decir, los dos primeros meses) y si la dosis diaria de
hidroxicarbamida es de hasta 35 mg/kg p.c. Los pacientes que se estabilicen con dosis inferiores serán
controlados cada 2 meses.

Si se observa una depresión acusada de la función de la médula ósea, se suspenderá el tratamiento con
Siklos. Normalmente la primera y más frecuente manifestación de supresión hematológica es la
neutropenia. La trombocitopenia y la anemia son menos frecuentes, y es raro que no vayan precedidas
por neutropenia. La mielosupresión se suele recuperar pronto si se suspende el tratamiento. El
tratamiento con Siklos se puede reanudar con una dosis un poco más baja (ver sección 4.2).

Siklos debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver
sección 4.2).
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática entre leve y moderada, por lo que
Siklos debe utilizarse con precaución.

También debe utilizarse con precaución en pacientes que presenten úlceras en las piernas. Éstas son
una complicación frecuente de la anemia drepanocítica, pero también se han notificado en pacientes
tratados con hidroxicarbamida. En pacientes con trastornos mieloproliferativos tratados con
hidroxicarbamida se ha observado toxicidad en los vasos cutáneos, como ulceraciones vasculíticas y
gangrena. Este tipo de toxicidad se dio casi siempre en pacientes que habían recibido tratamiento con
interferón o que lo estaban recibiendo. Como quiera que los trastornos clínicos derivados de las
úlceras vasculares cutáneas notificadas en pacientes con enfermedades mieloproliferativas pueden ser
graves, en caso de que aparezcan se suspenderá el tratamiento con hidroxicarbamida o se reducirá la
dosis. En raras ocasiones las úlceras se deben a vasculitis leucocitoclásticas.

Se recomienda hacer un seguimiento continuado del crecimiento de los niños en tratamiento.

La hidroxicarbamida causa macrocitosis, que puede enmascarar la aparición fortuita de déficit de
ácido fólico y vitamina B
12
. Se recomienda la administración preventiva de ácido fólico.

Los pacientes y los padres o tutores deben ser capaces de seguir las instrucciones de administración de
este medicamento, de su control y su cuidado.

La hidroxicarbamida es inequívocamente genotóxica en gran variedad de pruebas. Se supone que es
carcinógena para varias especies. En pacientes tratados con hidroxicarbamida a largo plazo por
trastornos mieloproliferativos, se ha notificado leucemia secundaria. Se ignora si este efecto
leucemogénico es secundario a la hidroxicarbamida o se asocia a la enfermedad subyacente del
paciente. También se ha notificado cáncer de piel en pacientes tratados con hidroxicarbamida a largo
plazo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones específicos con hidroxicarbamida.

En pacientes infectados por el VIH y tratados con hidroxicarbamida combinada con medicamentos
antirretrovirales, sobre todo didanosina más estavudina, se han notificado pancreatitis potencialmente
mortal, toxicidad hepática y neuropatía periférica grave. La mediana de la reducción de los linfocitos
CD4 en pacientes tratados con hidroxicarbamida combinada con didanosina, estavudina e indinavir
fue de 100/mm
3
aproximadamente.

El uso simultáneo de hidroxicarbamida y otros medicamentos mielosupresores o radioterapia puede
aumentar la depresión medular, los trastornos digestivos o la mucositis. Un eritema causado por la
radiación puede empeorar por la hidroxicarbamida.

El uso simultáneo de hidroxicarbamida con una vacuna con virus vivos puede potenciar la replicación
del virus de la vacuna y/o aumentar la reacción adversa al virus de la vacuna, porque puede que los 5
mecanismos de defensa normales estén suprimidos por la hidroxicarbamida. La administración de una
vacuna con virus vivos a un paciente en tratamiento con hidroxicarbamida puede desencadenar una
infección grave. En general, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente a la vacuna.
Sólo se administrará Siklos a la vez que vacunas con virus vivos si las ventajas superan claramente a
los riesgos potenciales.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que durante el tratamiento con hidroxicarbamida no se
queden embarazadas y que informen a su médico de inmediato en caso de embarazo. Es muy
importante que las mujeres en edad fértil utilicen anticonceptivos eficaces.
Los pacientes en tratamiento con hidroxicarbamida quienes deseen concebir un hijo, deben interrumpir
el tratamiento entre 3 y 6 meses antes del embarazo, si es posible. La evaluación de la relación
riesgo/beneficio debe hacerse caso por caso, sopesando el riesgo del tratamiento con hidroxicarbamida
frente al cambio a un programa de transfusiones de sangre.

Embarazo
En un análisis retrospectivo de un estudio de cohorte de 123 pacientes adultos tratados con
hidroxicarbamida se notificaron veintitrés embarazos en 15 mujeres tratadas con hidroxicarbamida y
en las parejas de tres varones tratados con hidroxicarbamida. En la mayor parte de los casos (61 ) el
resultado fue normal en cuanto a la fecha del parto y al transcurso del mismo. En los demás casos con
evolución conocida fue necesario interrumpir el embarazo, por voluntad de la paciente o por consejo
médico. Por eso los datos de unos pocos embarazos con exposición al fármaco indican que no tiene
efectos adversos sobre el embarazo ni sobre la salud del feto/ recién nacido.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Teniendo en
cuenta la escasa información disponible, en caso de exposición a la hidroxicarbamida de pacientes
embarazadas o parejas embarazadas de pacientes tratados con hidroxicarbamida, es preciso considerar
el seguimiento meticuloso, con exámenes clínicos, biológicos y ecográficos suficientes.

Lactancia
La hidroxicarbamida se excreta en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas graves
en los lactantes, el periodo de lactancia se suspenderá durante el tratamiento con Siklos.

Fertilidad
La fertilidad en hombres puede verse afectada por el tratamiento. En raras ocasiones se ha observado
azoospermia y oligospermia en varones, aunque estos trastornos también se asocian a la enfermedad
subyacente. En ratas macho se ha observado alteración de la fertilidad(ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se informará a los pacientes de que en la bibliografía aparecen casos de mareos, aunque no
son frecuentes. Se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni manejen máquinas si se marean
durante el tratamiento con Siklos.

4.8. Reacciones adversas

Se ha realizado un análisis retrospectivo específico de la seguridad de la hidroxicarbamida en un
estudio de cohortes de 123 adultos durante 13 años y 352 niños mayores de 2 años y adolescentes
hasta 12 años de edad durante 12 años.

La reacción adversa notificada con más frecuencia es la mielosupresión, siendo la neutropenia su
manifestación más frecuente. La depresión medular es el efecto tóxico limitante de la dosis de
hidroxicarbamida. Cuando no se alcanza la dosis máxima tolerada suele producirse mielotoxicidad
transitoria en menos del 10 de los pacientes, pero si se alcanza dicha dosis, más del 50 de los
pacientes pueden experimentar supresión medular reversible. Estas reacciones adversas son previsibles 6
debido a la farmacología de la hidroxicarbamida. Si se aumenta la dosis de forma gradual, estos
efectos pueden ser menos intensos (ver sección 4.2).

A continuación se enumeran las reacciones adversas ordenadas según su clasificación por órganos y
sistemas y por frecuencias absolutas. Las frecuencia se definen así: muy frecuentes ( = 1/10);
frecuentes ( = 1/100, 1/10); poco frecuentes ( = 1/1.000, 1/100); raras ( = 1/10.000, 1/1.000); muy
raras ( 1/10.000), desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.


Infecciones e infestaciones:
Desconocidos: Infección por parvovirus B19
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas:
Desconocidos: Leucemia y, en pacientes ancianos, cáncer de piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: Depresión medular
1
, incluida neutropenia ( 2,0 x 10
9
/l), reticulocitopenia
( 80 x 10
9
/l), macrocitosis
2

Frecuentes: Trombocitopenia ( 80 x 10
9
/l), anemia (hemoglobina 4,5 g/dl)
3

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: Dolor de cabeza
Poco frecuentes: Mareos
Trastornos vasculares
Desconocidos: Hemorragia
Trastornos gastrointestinales:
Poco frecuentes: Náuseas
Desconocidos: Trastornos gastrointestinales, vómitos, úlcera gastrointestinal,
hipomagnesemia grave
Trastornos hepatobiliares
Raros: Elevación de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes Reacciones cutáneas (por ejemplo, pigmentación oral, ungueal y cutánea) y
mucositis oral.
Poco frecuentes: Exantema, melanoniquia, alopecia.
Raros: Úlceras en las piernas
Desconocidos: Sequedad cutánea
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Muy raros: Azoospermia, oligospermia
4

Desconocidos: Amenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Desconocidos: Fiebre
Exploraciones complementarias:
Desconocidos: Aumento de peso
5


1
La recuperación hematológica suele producirse en las dos semanas siguientes a la retirada de la
hidroxicarbamida.
2
La macrocitosis causada por la hidroxicarbamida no tiene relación con el déficit de vitamina B
12
o
de ácido fólico.
3
Debido principalmente a infección por parvovirus o a secuestro esplénico.
4
La oligospermia y la azoospermia suelen ser reversibles, pero hay que tenerlas en cuenta si se desea
tener hijos (ver sección 5.3). Estos trastornos también se asocian a la enfermedad subyacente.
5
Que puede ser un efecto de la mejora del estado general.

Los datos clínicos obtenidos en pacientes con anemia drepanocítica no han aportado pruebas de que la
hidroxicarbamida produzca reacciones adversas para las funciones hepática y renal.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de toxicidad mucocutánea aguda en pacientes tratados con hidroxicarbamida
en dosis varias veces superiores a la terapéutica. Se ha observado hipersensibilidad, eritema violeta,
edema en palmas y plantas seguido por descamación de manos y pies, hiperpigmentación generalizada
grave de la piel y estomatitis.

En pacientes con anemia drepanocítica se ha notificado neutropenia en casos aislados de sobredosis de
hidroxicarbamida (1,43 y 8,57 veces la dosis máxima recomendada de 35 mg/kg p.c./día). Se
recomienda controlar el hemograma durante varias semanas después de una sobredosis, porque la
recuperación puede tardar.

El tratamiento de la sobredosis consiste en lavado gástrico seguido de tratamiento sintomático y
control de la función de la médula ósea.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros antineoplásicos, código ATC: L01XX05.

En casi todos los ensayos clínicos realizados sobre anemia drepanocítica, la hidroxicarbamida redujo
la frecuencia de episodios de oclusión vascular en niños y en adultos entre un 66 y un 80. En los
grupos tratados se observó la misma reducción en el número de ingresos hospitalarios y en el número
de días de hospitalización. En varios estudios también disminuyó la frecuencia anual del síndrome
torácico agudo entre un 25 y un 33. Ésta es una complicación frecuente de la anemia drepanocítica
que pone en peligro la vida del paciente, y se caracteriza por dolor torácico o fiebre o disnea con
infiltrado reciente en la radiografía.
Se demostró un beneficio sostenido para los pacientes que continuaron el tratamiento con
hidroxicarbamida durante 8 años.

No se conoce completamente el mecanismo de acción concreto de la hidroxicarbamida. Uno de los
mecanismos por los que actúa es la elevación de las concentraciones de hemoglobina fetal (HbF) en
los pacientes con anemia drepanocítica. La HbF interfiere en la polimerización de la hemoglobina S
(HbS), lo que impide la deformación de los glóbulos rojos. En todos los ensayos clínicos se ha
observado un aumento significativo de la HbF con respecto al valor basal después del tratamiento con
hidroxicarbamida.

Recientemente se ha demostrado que la hidroxicarbamida se asocia a la generación de óxido nítrico,
que estimula la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo que a su vez activa una
proteína cinasa y aumenta la producción de HbF. Otros efectos farmacológicos conocidos de
hidroxicarbamida que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en la anemia drepanocítica son la
reducción del número de neutrófilos, el aumento del contenido de agua de los eritrocitos, el aumento
de la deformabilidad de las células drepanocíticas y la alteración de la adhesión de los eritrocitos al
endotelio.

Además la hidroxicarbamida produce una inhibición inmediata de la síntesis de ADN actuando como
inhibidor de la ribonucleótido reductasa, sin interferir en la síntesis del ácido ribonucleico ni de las
proteínas.

Además de la correlación inconstante entre la reducción de la tasa de crisis y el aumento de la HbF, el
efecto citorreductor de hidroxicarbamida, sobre todo el descenso del número de neutrófilos, fue el
factor más estrechamente relacionado con la reducción de la tasa de crisis.


5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras la administración oral de 20 mg/kg de hidroxicarbamida se observa una absorción rápida: la
concentración plasmática máxima, de 30 mg/l aproximadamente, se alcanza al cabo de 0,75 horas en
niños y de 1,2 horas en adultos con anemia drepanocítica. La exposición total en las 24 horas
siguientes a la administración es de 124 mg*h/l en niños y adolescentes y de 135 mg*h/l en pacientes
adultos. La biodisponibilidad oral de la hidroxicarbamida es casi completa a juzgar por lo observado
en otras indicaciones distintas de la anemia drepanocítica.

Distribución
La hidroxicarbamida se distribuye rápidamente en el cuerpo humano, entra en el líquido
cefalorraquídeo, aparece en el líquido peritoneal y en el ascítico, y se concentra en leucocitos y
eritrocitos. El volumen de distribución estimado de hidroxicarbamida es aproximadamente igual que el
de agua total del organismo. El volumen de distribución en estado de equilibrio ajustado en función de
la biodisponibilidad es de 0,57 l/kg en pacientes con anemia drepanocítica (lo que supone
aproximadamente 72 l en niños y 90 l en adultos). Se desconoce el grado de unión de la
hidroxicarbamida a las proteínas.

Biotransformación:
No se conocen bien las vías de biotransformación ni los metabolitos. La urea es uno de ellos.
La hidroxicarbamida en concentraciones de 30, 100 y 300 µM no es metabolizada in vitro por el
sistema del citocromo P450 de los microsomas hepáticos humanos. En concentraciones de 10 a
300 µM, la hidroxicarbamida no estimula in vitro la actividad ATPasa de la glucoproteína P (GPP)
recombinante humana, lo que indica que la hidroxicarbamida no es sustrato de la GPP. Por
consiguiente, no es de esperar que se produzcan interacciones si se administra junto con sustratos de
los citocromos P450 o de la GPP.

Eliminación
En un estudio sobre la administración de dosis reiteradas a pacientes adultos con anemia
drepanocítica, se detectó aproximadamente el 60 de la dosis de hidroxicarbamida en orina en estado
de equilibrio. En adultos, el aclaramiento total ajustado en función de la biodisponibilidad fue de
9,89 l/h (0,16 l/h/kg); 5,64 l/h correspondieron al aclaramiento renal y 4,25 l/h al no renal. Los valores
respectivos del aclaramiento total en niños fueron de 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), 2,91 por vía renal y
4,34 l/h por otras vías.
En adultos con anemia drepanocítica, la excreción acumulada media de hidroxicarbamida por orina
fue del 62 de la dosis administrada a las 8 horas, y por lo tanto superior a la observada en pacientes
con cáncer (35 – 40 ). En pacientes con anemia drepanocítica, la hidroxicarbamida fue eliminada
con una semivida de seis a siete horas, superior a lo notificado en otras indicaciones.

Edad, raza, sexo
No se dispone de información sobre diferencias farmacocinéticas debidas a la edad (excepto en niños),
al sexo o a la raza.

Niños
En pacientes pediátricos y adultos con anemia drepanocítica, la exposición sistémica a la
hidroxicarbamida en estado de equilibrio fue similar en lo que respecta al área bajo la curva. Las
concentraciones plasmáticas máximas y el volumen aparente de distribución con respecto al peso
corporal fueron muy parecidos en todos los grupos de edad. El tiempo necesario para alcanzar la
concentración plasmática máxima y el porcentaje de dosis eliminado por la orina fueron superiores en
niños que en adultos. En niños, la semivida y el aclaramiento total en función del peso corporal fueron
ligeramente superiores que en pacientes adultos (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
Como la excreción renal es una de las vías de eliminación, hay que considerar la posibilidad de reducir
la dosis de Siklos en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio abierto sobre la administración
de una sola dosis a pacientes adultos con anemia drepanocítica (Yan JH y cols., 2005), se evaluó la 9
influencia de la función renal en la farmacocinética de la hidroxicarbamida. Pacientes con función
renal normal (aclaramiento de creatinina CrCl 80 ml/min), y con insuficiencia renal leve (CrCl 60 -
80 ml/min), moderada (CrCl 30 - 60 ml/min) o grave ( 30 ml/min) recibieron una sola dosis de
15 mg/kg p.c. de hidroxicarbamida en cápsulas de 200 mg, 300 mg o 400 mg. En pacientes con CrCl
inferior a 60 ml/min o en pacientes con nefropatía terminal, la exposición a la hidroxicarbamida fue
aproximadamente un 64 superior que en pacientes con función renal normal. Según se observó en
otro estudio, en pacientes con CrCl 60 ml/min, el área bajo la curva fue aproximadamente un 51
mayor que en pacientes con CrCl = 60 ml/min, lo que indica que en pacientes con CrCl = 60 ml/min
puede convenir reducir la dosis de hidroxicarbamida en un 50 . La hemodiálisis redujo la exposición
a la hidroxicarbamida en un 33 (ver secciones 4.2 y 4.4).
En estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros sanguíneos.

Insuficiencia hepática
No hay datos que permitan proponer instrucciones concretas para ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática pero, por seguridad, Siklos está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave (ver sección 4.3). En estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros
sanguíneos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos sobre toxicidad los efectos más frecuentes fueron depresión medular,
atrofia linfoide y cambios degenerativos en el epitelio de los intestinos delgado y grueso. En algunas
especies se observaron efectos cardiovasculares y alteraciones hematológicas. En ratas también se
produjo atrofia testicular con reducción de la espermatogénesis, mientras que en perros se observó una
detención reversible de la espermatogénesis.

La hidroxicarbamida es inequívocamente genotóxica en gran variedad de pruebas.
No se han realizado estudios convencionales a largo plazo sobre el poder carcinógeno de
hidroxicarbamida. No obstante, se supone que es carcinógena para varias especies.

La hidroxicarbamida atraviesa la barrera placentaria y se ha demostrado que, en la dosis terapéutica
para seres humanos o en otras inferiores, tiene efectos teratógenos y embriotóxicos potentes en gran
variedad de modelos con animales. El poder teratógeno se caracterizó por osificación parcial de los
huesos del cráneo, ausencia de las cuencas oculares, hidrocefalia, esternebras bífidas, ausencia de
vértebras lumbares. La embriotoxicidad se caracterizó por reducción de la viabilidad fetal, reducción
del tamaño de las camadas vivas y retrasos del desarrollo.

La administración de 60 mg/kg p.c./día de hidroxicarbamida a ratas macho (aproximadamente el doble
de la dosis máxima recomendada en seres humanos) les produjo atrofia testicular, reducción de la
espermatogénesis y reducción acusada de la capacidad de preñar a las hembras.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Estearil fumarato de sodio
Celulosa microcristalina con sílice
Copolímero de metacrilato butilado básico

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años. 10

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de rosca de polipropileno a prueba de niños
con una unidad desecante, conteniendo 60, 90 o 120 comprimidos recubiertos con película.
.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Siklos es un medicamento que debe manipularse con cuidado. Las personas que no toman Siklos
(sobre todo las mujeres embarazadas) deben evitar el contacto con la hidroxicarbamida. . Lávese las
manos antes y después de tocar los comprimidos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 París
Francia
Tel.: +33 1 72 69 01 86
Fax: +33 1 73 72 94 13
Correo electrónico: [email protected]


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/397/002
EU/1/07/397/003
EU/1/07/397/004


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29/06/2007

Fecha de la última renovación:


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu.

11
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Siklos 1000 mg comprimidos recubiertos con pelicula.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1.000 mg de hidroxicarbamida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido casi blanco, con forma de cápsula y recubierto con película, con tres ranuras a cada lado.

El comprimido se puede dividir en cuatro partes iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Siklos está indicado en la prevención de las crisis de oclusión de vasos dolorosas y recurrentes, como
el síndrome torácico agudo en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años que padecen anemia
drepanocítica sintomática (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Siklos debe ser iniciado por un médico que tenga experiencia en el tratamiento de
la anemia drepanocítica.

Posología

En adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años de edad:
La posología debe basarse en el peso corporal del paciente (pc).
La dosis inicial de hidroxicarbamida es de 15 mg/kg de peso corporal, y la dosis habitual es de 15 a
30 mg/kg de peso corporal/día.
Mientras el paciente responda al tratamiento, ya sea desde el punto de vista clínico o hematológico (p.
ej., elevación de la hemoglobina F (HbF), volumen corpuscular medio (VCM), recuento de
neutrófilos), se mantendrá la dosis de Siklos.
Si no hay respuesta (reaparición de las crisis o mantenimiento de la frecuencia de éstas) se puede
aumentar la dosis en incrementos de 2,5 a 5 mg/kg de peso corporal/día bajo control hematológico
estricto (ver sección 4.4).
Si un paciente sigue sin responder a pesar de recibir la dosis máxima de hidroxicarbamida (35 mg/kg
p.c./día) durante tres a seis meses, se considerará la posibilidad de suspender definitivamente la
administración de Siklos.

Si las cifras de los hemogramas se encuentran dentro de los límites de toxicidad, se suspenderá
temporalmente la administración de Siklos hasta que dichas cifras vuelvan a la normalidad. La
recuperación hematológica suele ocurrir en el plazo de dos semanas. Cuando esto se produzca, se
puede reanudar el tratamiento con dosis reducidas. Posteriormente se puede volver a aumentar bajo
estricto control hematológico. Si una dosis produce toxicidad hematológica, no debe probarse más de
dos veces.

El intervalo tóxico se caracteriza por los siguientes resultados de los análisis de sangre:
Neutrófilos 2.000/mm
3
12
Plaquetas 80.000/mm
3

Hemoglobina 4,5 g/dl
Reticulocitos 80.000/mm
3
si la concentración de hemoglobina es 9 g/dl

Hay datos a largo plazo sobre el uso continuado de hidroxicarbamida en niños y adolescentes con
anemia drepanocítica, con un seguimiento de 12 años en niños y adolescentes y de más de 13 años en
adultos. En la actualidad se ignora cuánto debe durar el tratamiento con Siklos. La duración del
tratamiento es responsabilidad del médico, y dependerá de la situación clínica y hematológica de cada
paciente.

Niños menores de 2 años
Los datos existentes sobre el tratamiento con hidroxicarbamida en niños menores de 2 años de edad
son tan escasos que no se han establecido pautas de administración y, por tanto, no se recomienda el
tratamiento con hidroxicarbamida de esta población.

Niños y adolescentes (2 a 18 años)
En niños y adolescentes con anemia drepanocítica, la exposición sistémica a la hidroxicarbamida es
similar a la que se observa en pacientes adultos. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en
pacientes jóvenes.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal hay que considerar la posibilidad de reducir la dosis de Siklos,
puesto que ésta es una vía de eliminación importante. Si el aclaramiento de creatinina es = 60 ml/min,
la dosis inicial de Siklos debe reducirse en un 50 . En estos pacientes se aconseja vigilar
estrechamente los parámetros sanguíneos. Siklos no debe administrarse a pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática
No hay datos concretos que respalden ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. En
estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros sanguíneos. Por razones de seguridad,
Siklos está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Método de administración
Dependiendo de la dosis individual, el comprimido entero, partido por la mitad o en cuartos, deberá
tomarse una vez al día, preferiblemente por la mañana antes del desayuno y, cuando sea necesario, con
un vaso de agua o una pequeña cantidad de alimentos.
Si el paciente no puede tragar los comprimidos, podrán disolverse inmediatamente antes de su uso
en una pequeña cantidad de agua utilizando una cucharilla. Para ocultar su sabor amargo se puede
añadir una gota de sirope o mezclar el contenido con comida.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática (clasificación C de Child-Pugh) o insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina 30 ml/min).

Los intervalos tóxicos de mielosupresión se recogen en la sección 4.2.

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Siklos requiere un control clínico estricto. Antes de iniciarlo se determinará la
situación hematológica del paciente y las funciones renal y hepática; estas determinaciones se
repetirán durante el tratamiento. Durante el tratamiento con Siklos se obtendrán recuentos hemáticos
cada 2 semanas al inicio del tratamiento (es decir, los dos primeros meses) y si la dosis diaria de 13
hidroxicarbamida es de hasta 35 mg/kg p.c. Los pacientes que se estabilicen con dosis inferiores serán
controlados cada 2 meses.

Si se observa una depresión acusada de la función de la médula ósea, se suspenderá el tratamiento con
Siklos. Normalmente la primera y más frecuente manifestación de supresión hematológica es la
neutropenia. La trombocitopenia y la anemia son menos frecuentes, y es raro que no vayan precedidas
por neutropenia. La mielosupresión se suele recuperar pronto si se suspende el tratamiento. El
tratamiento con Siklos se puede reanudar con una dosis un poco más baja (ver sección 4.2).

Siklos debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada (ver
sección 4.2).
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo que Siklos
debe utilizarse con precaución.

También debe utilizarse con precaución en pacientes que presenten úlceras en las piernas. Éstas son
una complicación frecuente de la anemia drepanocítica, pero también se han notificado en pacientes
tratados con hidroxicarbamida. En pacientes con trastornos mieloproliferativos tratados con
hidroxicarbamida se ha observado toxicidad en los vasos cutáneos, como ulceraciones vasculíticas y
gangrena. Este tipo de toxicidad se dio casi siempre en pacientes que habían recibido tratamiento con
interferón o que lo estaban recibiendo. Como quiera que los trastornos clínicos derivados de las
úlceras vasculares cutáneas notificadas en pacientes con enfermedades mieloproliferativas pueden ser
graves, en caso de que aparezcan se suspenderá el tratamiento con hidroxicarbamida o se reducirá la
dosis. En raras ocasiones las úlceras se deben a vasculitis leucocitoclásticas.

Se recomienda hacer un seguimiento continuado del crecimiento de los niños en tratamiento.

La hidroxicarbamida causa macrocitosis, que puede enmascarar la aparición fortuita de déficit de
ácido fólico y vitamina B
12
. Se recomienda la administración preventiva de ácido fólico.

Los pacientes y los padres o tutores deben ser capaces de seguir las instrucciones de administración de
este medicamento, de su control y su cuidado.

La hidroxicarbamida es inequívocamente genotóxica en gran variedad de pruebas. Se supone que es
carcinógena para varias especies. En pacientes tratados con hidroxicarbamida a largo plazo por
trastornos mieloproliferativos, se ha notificado leucemia secundaria. Se ignora si este efecto
leucemogénico es secundario a la hidroxicarbamida o se asocia a la enfermedad subyacente del
paciente. También se ha notificado cáncer de piel en pacientes tratados con hidroxicarbamida a largo
plazo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones específicos con hidroxicarbamida.

En pacientes infectados por el VIH y tratados con hidroxicarbamida combinada con medicamentos
antirretrovirales, sobre todo didanosina más estavudina, se han notificado pancreatitis potencialmente
mortal, toxicidad hepática y neuropatía periférica grave. La mediana de la reducción de los linfocitos
CD4 en pacientes tratados con hidroxicarbamida combinada con didanosina, estavudina e indinavir
fue de 100/mm
3
aproximadamente.

El uso simultáneo de hidroxicarbamida y otros medicamentos mielosupresores o radioterapia puede
aumentar la depresión medular, los trastornos digestivos o la mucositis. Un eritema causado por la
radiación puede empeorar por la hidroxicarbamida.

El uso simultáneo de hidroxicarbamida con una vacuna con virus vivos puede potenciar la replicación
del virus de la vacuna y/o aumentar la reacción adversa al virus de la vacuna, porque puede que los
mecanismos de defensa normales estén suprimidos por la hidroxicarbamida. La administración de una
vacuna con virus vivo a un paciente en tratamiento con hidroxicarbamida puede desencadenar una 14
infección grave. En general, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente a la vacuna.
Sólo se administrará Siklos a la vez que vacunas con virus vivos si las ventajas superan claramente a
los riesgos potenciales.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que durante el tratamiento con hidroxicarbamida no se
queden embarazadas y que informen a su médico de inmediato en caso de embarazo. Es muy
importante las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos eficaces
Los pacientes en tratamiento con hidroxicarbamida; quienes deseen concebir un hijo, deben
interrumpir el tratamiento entre 3 y 6 meses antes del embarazo, si es posible. La evaluación de la
relación riesgo/beneficio debe hacerse caso por caso, sopesando el riesgo del tratamiento con
hidroxicarbamida frente al cambio a un programa de transfusiones de sangre.

Embarazo
En un análisis retrospectivo de un estudio de cohorte de 123 pacientes adultos tratados con
hidroxicarbamida se notificaron veintitrés embarazos en 15 mujeres tratadas con hidroxicarbamida y
en las parejas de tres varones tratados con hidroxicarbamida. En la mayor parte de los casos (61 ) el
resultado fue normal en cuanto a la fecha del parto y al transcurso del mismo. En los demás casos con
evolución conocida fue necesario interrumpir el embarazo, por voluntad de la paciente o por consejo
médico. Por eso los datos de unos pocos embarazos con exposición al fármaco indican que no tiene
efectos adversos sobre el embarazo ni sobre la salud del feto recién nacido.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Teniendo en cuenta la escasa información disponible, en caso de exposición a la hidroxicarbamida de
pacientes embarazadas o parejas embarazadas de pacientes tratados con hidroxicarbamida, durante el
embarazo es preciso considerar el seguimiento meticuloso, con exámenes clínicos, biológicos y
ecográficos suficientes.

Lactancia
La hidroxicarbamida se excreta en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas graves
en los lactantes, el periodo de lactancia se suspenderá durante el tratamiento con Siklos.

Fertilidad
La fertilidad en hombres puede verse afectada por el tratamiento. En raras ocasiones se ha observado
azoospermia y oligospermia en varones, aunque estos trastornos también se asocian a la enfermedad
subyacente. En ratas macho se ha observado alteración de la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se informará a los pacientes de que en la bibliografía aparecen casos de mareos, aunque no
son frecuentes. Se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni manejen máquinas si se marean
durante el tratamiento con Siklos.

4.8. Reacciones adversas

Se ha realizado un análisis retrospectivo específico de la seguridad de la hidroxicarbamida en un
estudio de cohortes de 123 adultos durante 13 años y 352 niños mayores de 2 años y adolescentes
hasta 12 años de edad durante 12 años.

La reacción adversa notificada con más frecuencia es la mielosupresión, siendo la neutropenia su
manifestación más frecuente. La depresión medular es el efecto tóxico limitante de la dosis de
hidroxicarbamida. Cuando no se alcanza la dosis máxima tolerada suele producirse mielotoxicidad
transitoria en menos del 10 de los pacientes, pero si se alcanza dicha dosis, más del 50 de los
pacientes pueden experimentar supresión medular reversible. Estas reacciones adversas son previsibles 15
debido a la farmacología de la hidroxicarbamida. Si se aumenta la dosis de forma gradual, estos
efectos pueden ser menos intensos (ver sección 4.2).

A continuación se enumeran las reacciones adversas ordenadas según su clasificación por órganos y
sistemas y por frecuencias absolutas. Las frecuencia se definen así: muy frecuentes ( = 1/10);
frecuentes ( = 1/100, 1/10); poco frecuentes ( = 1/1.000, 1/100); raras ( = 1/10.000, 1/1.000); muy
raras ( 1/10.000), desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.


Infecciones e infestaciones:
Desconocidos: Infección por parvovirus B19
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas:
Desconocidos: Leucemia y, en pacientes ancianos, cáncer de piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: Depresión medular
1
, incluida neutropenia ( 2,0 x 10
9
/l), reticulocitopenia
( 80 x 10
9
/l), macrocitosis
2

Frecuentes: Trombocitopenia ( 80 x 10
9
/l), anemia (hemoglobina 4,5 g/dl)
3

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: Dolor de cabeza
Poco frecuentes: Mareos
Trastornos vasculares
Desconocidos: Hemorragia
Trastornos gastrointestinales:
Poco frecuentes: Náuseas
Desconocidos: Trastornos gastrointestinales, vómitos, úlcera gastrointestinal,
hipomagnesemia grave
Trastornos hepatobiliares
Raros: Elevación de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes Reacciones cutáneas (por ejemplo, pigmentación oral, ungueal y cutánea) y
mucositis oral.
Poco frecuentes: Exantema, melanoniquia, alopecia.
Raros: Úlceras en las piernas
Desconocidos: Sequedad cutánea
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Muy raros: Azoospermia, oligospermia
4

Desconocidos: Amenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Desconocidos: Fiebre
Exploraciones complementarias:
Desconocidos: Aumento de peso
5


1
La recuperación hematológica suele producirse en las dos semanas siguientes a la retirada de la
hidroxicarbamida.
2
La macrocitosis causada por la hidroxicarbamida no tiene relación con el déficit de vitamina B
12
o
de ácido fólico.
3
Debido principalmente a infección por parvovirus o a secuestro esplénico.
4
La oligospermia y la azoospermia suelen ser reversibles, pero hay que tenerlas en cuenta si se desea
tener hijos (ver sección 5.3). Estos trastornos también se asocian a la enfermedad subyacente.
5
Que puede ser un efecto de la mejora del estado general.

Los datos clínicos obtenidos en pacientes con anemia drepanocítica no han aportado pruebas de que la
hidroxicarbamida produzca reacciones adversas para las funciones hepática y renal.
16
4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de toxicidad mucocutánea aguda en pacientes tratados con hidroxicarbamida
en dosis varias veces superiores a la terapéutica. Se ha observado hipersensibilidad, eritema violeta,
edema en palmas y plantas seguido por descamación de manos y pies, hiperpigmentación generalizada
grave de la piel y estomatitis.

En pacientes con anemia drepanocítica se ha notificado neutropenia en casos aislados de sobredosis de
hidroxicarbamida (1,43 y 8,57 veces la dosis máxima recomendada de 35 mg/kg p.c./día). Se
recomienda controlar el hemograma durante varias semanas después de una sobredosis, porque la
recuperación puede tardar.

El tratamiento de la sobredosis consiste en lavado gástrico seguido de tratamiento sintomático y
control de la función de la médula ósea.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros antineoplásicos, código ATC: L01XX05.

En casi todos los ensayos clínicos realizados sobre anemia drepanocítica, la hidroxicarbamida redujo
la frecuencia de episodios de oclusión vascular en niños y en adultos entre un 66 y un 80. En los
grupos tratados se observó la misma reducción en el número de ingresos hospitalarios y en el número
de días de hospitalización. En varios estudios también disminuyó la frecuencia anual del síndrome
torácico agudo entre un 25 y un 33. Ésta es una complicación frecuente de la anemia drepanocítica
que pone en peligro la vida del paciente, y se caracteriza por dolor torácico o fiebre o disnea con
infiltrado reciente en la radiografía.
Se demostró un beneficio sostenido para los pacientes que continuaron el tratamiento con
hidroxicarbamida durante 8 años.

No se conoce completamente el mecanismo de acción concreto de la hidroxicarbamida. Uno de los
mecanismos por los que actúa es la elevación de las concentraciones de hemoglobina fetal (HbF) en
los pacientes con anemia drepanocítica. La HbF interfiere en la polimerización de la hemoglobina S
(HbS), lo que impide la deformación de los glóbulos rojos. En todos los ensayos clínicos se ha
observado un aumento significativo de la HbF con respecto al valor basal después del tratamiento con
hidroxicarbamida.

Recientemente se ha demostrado que la hidroxicarbamida se asocia a la generación de óxido nítrico,
que estimula la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo que a su vez activa una
proteína cinasa y aumenta la producción de HbF. Otros efectos farmacológicos conocidos de
hidroxicarbamida que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en la anemia drepanocítica son la
reducción del número de neutrófilos, el aumento del contenido de agua de los eritrocitos, el aumento
de la deformabilidad de las células drepanocíticas y la alteración de la adhesión de los eritrocitos al
endotelio.

Además la hidroxicarbamida produce una inhibición inmediata de la síntesis de ADN actuando como
inhibidor de la ribonucleótido reductasa, sin interferir en la síntesis del ácido ribonucleico ni de las
proteínas.

Además de la correlación inconstante entre la reducción de la tasa de crisis y el aumento de la HbF, el
efecto citorreductor de hidroxicarbamida, sobre todo el descenso del número de neutrófilos, fue el
factor más estrechamente relacionado con la reducción de la tasa de crisis.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción 17
Tras la administración oral de 20 mg/kg de hidroxicarbamida se observa una absorción rápida: la
concentración plasmática máxima, de 30 mg/l aproximadamente, se alcanza al cabo de 0,75 horas en
niños y de 1,2 horas en adultos con anemia drepanocítica. La exposición total en las 24 horas
siguientes a la administración es de 124 mg*h/l en niños y adolescentes y de 135 mg*h/l en pacientes
adultos. La biodisponibilidad oral de la hidroxicarbamida es casi completa a juzgar por lo observado
en otras indicaciones distintas de la anemia drepanocítica.

Distribución
La hidroxicarbamida se distribuye rápidamente en el cuerpo humano, entra en el líquido
cefalorraquídeo, aparece en el líquido peritoneal y en el ascítico, y se concentra en leucocitos y
eritrocitos. El volumen de distribución estimado de hidroxicarbamida es aproximadamente igual que el
de agua total del organismo. El volumen de distribución en estado de equilibrio ajustado en función de
la biodisponibilidad es de 0,57 l/kg en pacientes con anemia drepanocítica (lo que supone
aproximadamente 72 l en niños y 90 l en adultos). Se desconoce el grado de unión de la
hidroxicarbamida a las proteínas.

Biotransformación
No se conocen bien las vías de biotransformación ni los metabolitos. La urea es uno de ellos.
La hidroxicarbamida en concentraciones de 30, 100 y 300 µM no es metabolizada in vitro por el
sistema del citocromo P450 de los microsomas hepáticos humanos. En concentraciones de 10 a
300 µM, la hidroxicarbamida no estimula in vitro la actividad ATPasa de la glucoproteína P (GPP)
recombinante humana, lo que indica que la hidroxicarbamida no es sustrato de la GPP. Por
consiguiente, no es de esperar que se produzcan interacciones si se administra junto con sustratos de
los citocromos P450 o de la GPP.

Eliminación
En un estudio sobre la administración de dosis reiteradas a pacientes adultos con anemia
drepanocítica, se detectó aproximadamente el 60 de la dosis de hidroxicarbamida en orina en estado
de equilibrio. En adultos, el aclaramiento total ajustado en función de la biodisponibilidad fue de
9,89 l/h (0,16 l/h/kg); 5,64 l/h correspondieron al aclaramiento renal y 4,25 l/h al no renal. Los valores
respectivos del aclaramiento total en niños fueron de 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), 2,91 por vía renal y
4,34 l/h por otras vías.
En adultos con anemia drepanocítica, la excreción acumulada media de hidroxicarbamida por orina
fue del 62 de la dosis administrada a las 8 horas, y por lo tanto superior a la observada en pacientes
con cáncer (35 – 40 ). En pacientes con anemia drepanocítica, la hidroxicarbamida fue eliminada
con una semivida de seis a siete horas, superior a lo notificado en otras indicaciones.

Edad, raza, sexo
No se dispone de información sobre diferencias farmacocinéticas debidas a la edad (excepto en niños),
al sexo o a la raza.

Niños
En pacientes pediátricos y adultos con anemia drepanocítica, la exposición sistémica a la
hidroxicarbamida en estado de equilibrio fue similar en lo que respecta al área bajo la curva. Las
concentraciones plasmáticas máximas y el volumen aparente de distribución con respecto al peso
corporal fueron muy parecidos en todos los grupos de edad. El tiempo necesario para alcanzar la
concentración plasmática máxima y el porcentaje de dosis eliminado por la orina fueron superiores en
niños que en adultos. En niños, la semivida y el aclaramiento total en función del peso corporal fueron
ligeramente superiores que en pacientes adultos (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
Como la excreción renal es una de las vías de eliminación, hay que considerar la posibilidad de reducir
la dosis de Siklos en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio abierto sobre la administración
de una sola dosis a pacientes adultos con anemia drepanocítica (Yan JH y cols., 2005), se evaluó la
influencia de la función renal en la farmacocinética de la hidroxicarbamida. Pacientes con función
renal normal (aclaramiento de creatinina CrCl 80 ml/min), y con insuficiencia renal leve (CrCl 60 -
80 ml/min), moderada (CrCl 30 - 60 ml/min) o grave ( 30 ml/min) recibieron una sola dosis de 18
15 mg/kg p.c. de hidroxicarbamida en cápsulas de 200 mg, 300 mg o 400 mg. En pacientes con CrCl
inferior a 60 ml/min o en pacientes con nefropatía terminal, la exposición a la hidroxicarbamida fue
aproximadamente un 64 superior que en pacientes con función renal normal. Según se observó en
otro estudio, en pacientes con CrCl 60 ml/min, el área bajo la curva fue aproximadamente un 51
mayor que en pacientes con CrCl = 60 ml/min, lo que indica que en pacientes con CrCl = 60 ml/min
puede convenir reducir la dosis de hidroxicarbamida en un 50 . La hemodiálisis redujo la exposición
a la hidroxicarbamida en un 33 (ver secciones 4.2 y 4.4).
En estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros sanguíneos.

Insuficiencia hepática
No hay datos que permitan proponer instrucciones concretas para ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática pero, por seguridad, Siklos está contraindicado en pacientes con insuficiencia
hepática grave (ver sección 4.3). En estos pacientes se aconseja vigilar estrechamente los parámetros
sanguíneos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos sobre toxicidad los efectos más frecuentes fueron depresión medular,
atrofia linfoide y cambios degenerativos en el epitelio de los intestinos delgado y grueso. En algunas
especies se observaron efectos cardiovasculares y alteraciones hematológicas. En ratas también se
produjo atrofia testicular con reducción de la espermatogénesis, mientras que en perros se observó una
detención reversible de la espermatogénesis.

La hidroxicarbamida es inequívocamente genotóxica en gran variedad de pruebas.
No se han realizado estudios convencionales a largo plazo sobre el poder carcinógeno de
hidroxicarbamida. No obstante, se supone que es carcinógena para varias especies.

La hidroxicarbamida atraviesa la barrera placentaria y se ha demostrado que, en la dosis terapéutica
para seres humanos o en otras inferiores, tiene efectos teratógenos y embriotóxicos potentes en gran
variedad de modelos con animales. El poder teratógeno se caracterizó por osificación parcial de los
huesos del cráneo, ausencia de las cuencas oculares, hidrocefalia, esternebras bífidas, ausencia de
vértebras lumbares. La embriotoxicidad se caracterizó por reducción de la viabilidad fetal, reducción
del tamaño de las camadas vivas y retrasos del desarrollo.

La administración de 60 mg/kg p.c./día de hidroxicarbamida a ratas macho (aproximadamente el doble
de la dosis máxima recomendada en seres humanos) les produjo atrofia testicular, reducción de la
espermatogénesis y reducción acusada de la capacidad de preñar a las hembras.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Estearil fumarato de sodio
Celulosa microcristalina con sílice
Copolímero de metacrilato butilado básico

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

30 meses.
Periodo de validez en uso: los comprimidos rotos de Siklos 1.000 mg sin usar deben introducirse de
nuevo en el frasco y usarse en tres meses.
19
6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.
Consulte la sección 6.3 para ver la forma de guardar los comprimidos rotos sin usar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de rosca de polipropileno) a prueba de niños
con una unidad desecante.

Tamaño de envase: 30 comprimidos recubiertos con película.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Siklos es un medicamento que debe manipularse con cuidado. Las personas que no toman Siklos
(sobre todo las mujeres embarazadas) deben evitar el contacto con la hidroxicarbamida.
Si para lograr la dosis necesaria tiene que partir el comprimido en dos o cuatro partes, debe hacerlo
lejos de donde haya alimentos. Limpie con una toallita húmeda desechable el polvo que pudiera caer
al romper el comprimido y tírela.. Siempre que se manipule Siklos, lávese las manos antes y después
de tocar los comprimidos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 París
Francia
Tel.: +33 1 72 69 01 86
Fax: +33 1 73 72 94 13
Correo electrónico: [email protected]


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/397/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización : 29/06/2007

Fecha de la última renovación:


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento: http://www.ema.europa.eu.

20


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
21
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Delpharm Lille
Z.I de Roubaix Est
Rue de Toufflers
59390 Lys-Lez-Lannoy
Francia


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
características del producto, sección 4.2).

? Liberación oficial de lotes

De conformidad con el artículo 114 de la Directiva 2001/83/EC modificada, la liberación oficial de los
lotes será realizada por un laboratorio estatal o uno designado a tal efecto.


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Sistema de farmacovigilancia
El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurarse de que el Sistema de
Farmacovigilancia, presentada en el Módulo 1.8.1 de la Solicitud de Autorización de
Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y
durante el tiempo que permanezca en el mercado.

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de
Farmacovigilancia, de acuerdo con la versión del (PGR) incluido en el Módulo 1.8.2. de la
Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité
de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de
uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).

Además, se debe presentar un PGR actualizado:
- Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad
vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos
- Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o
minimización de riesgos)
- A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

IPSs
El ciclo de IPS para el medicamento debe seguir un ciclo anual, hasta que el CHMP acuerde algo
distinto. 22

? CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

El titular de la autorización de comercialización deberá cerciorarse de que, antes del lanzamiento,
todos los médicos que vayan a prescribir Siklos dispongan de un paquete de información al médico
que contenga lo siguiente:
? Guía de tratamiento para el médico
? Paquete de información al paciente

La guía de tratamiento para el médico debe contener los siguientes elementos clave:
? Resumen de las características del producto
? Necesidad de obtener un hemograma y ajustar la dosis con regularidad
? Necesidad de adoptar medidas anticonceptivas
? Riesgo de infertilidad masculina y femenina; riesgo potencial para el feto y el lactante
? Seguimiento del desarrollo de los niños tratados
? Forma de manipular los comprimidos rotos
? Tratamiento de las reacciones adversas al medicamento
? Riesgo de error de medicación debido a la disponibilidad de dos concentraciones distintas

El paquete de información al paciente debe contener los siguientes elementos clave:
? Prospecto
? Forma de manipular los comprimidos rotos
? Necesidad de obtener hemogramas con regularidad
? Información sobre crisis o infecciones
? Necesidad de adoptar medidas anticonceptivas
? Riesgo de infertilidad masculina y femenina; riesgo potencial para el feto y el lactante
? Principales signos y síntomas de reacciones adversas graves
? Información para que el paciente sepa cuándo debe solicitar atención médica urgente
? Información sobre seguimiento por parte de los padres del desarrollo de los niños tratados
? Riesgo de error de medicación debido a la disponibilidad de dos concentraciones distintas


El titular de la autorización de comercialización debe implantar esta plan de formación a escala
nacional, antes de la comercialización, tal y como se haya acordado con las autoridades
competentes de los Estados miembros.

23


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 24


A. ETIQUETADO
25

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Siklos 100 mg comprimidos recubiertos con película
Hidroxicarbamida


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 100 mg de hidroxicarbamida.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película
120 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Manejar los comprimidos con cuidado.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 30°C.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO 26
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Addmedica, 101 rue Saint Lazare – 75009 París - Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/397/002 60 comprimidos
EU/1/07/397/003 90 comprimidos
EU/1/07/397/004 120 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote:


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

siklos 100 mg
27


INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Siklos 1000 mg comprimidos recubiertos con pelicula
Hidroxicarbamida


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 1000 mg de hidroxicarbamida.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con pelicula.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Manejar los comprimidos con cuidado.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar por debajo de 30°C.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO 28
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Addmedica, 101 rue Saint Lazare – 75009 París - Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/397/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote:


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

siklos 1000 mg
29

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Frasco


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Siklos 100 mg comprimidos
hidroxicarbamida
Vía oral


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO ,EN VOLUMEN O EN UNIDADES

60 comprimidos
90 comprimidos
120 comprimidos


6. OTROS

Addmedica 30

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

Frasco


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Siklos 1000 mg comprimidos recubiertos con película
hidroxicarbamida


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 1000 mg de hidroxicarbamida.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Manipular los comprimidos con cuidado.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura inferior a 30 °C.
31

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Addmedica, 101 rue Saint Lazare – 75009 París - Francia


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/397/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

32


B. PROSPECTO 33
prospecto: información para el usuario

Siklos 100 mg comprimidos recubiertos con película
Siklos 1000 mg comprimidos recubiertos con pelicula
Hidroxicarbamida


Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, o farmacéutico o enfermero.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, o farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.
-

Contenido del prospecto:

1. Qué es Siklos y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Siklos3. Cómo tomar Siklos
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Siklos
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Siklos y para qué se utiliza

Siklos se utiliza para prevenir las crisis de dolor (incluido el dolor torácico repentino) producidas por
la anemia drepanocítica, en adultos, adolescentes y niños de más de 2 años de edad.
La anemia de células falciformes es un trastorno de la sangre hereditario que afecta a los glóbulos
rojos de la sangre con forma redondeada.
Este trastorno provoca que algunas células se deformen, se vuelvan rígidas y adopten una forma
falciforme o de luna creciente que da lugar a la anemia.
Además, las células falciformes se adhieren a los vasos sanguíneos y obstruyen el flujo sanguíneo, lo
que puede provocar crisis de dolor agudas y lesiones en los órganos.
La mayoría de pacientes necesitan ser hospitalizados cuando sufren crisis de gravedad.
Siklos reducirá el número de crisis de dolor y la necesidad de ser ingresado a consecuencia de la
enfermedad.

El principio activo de Siklos, la hidroxicarbamida, es una sustancia que inhibe el crecimiento y la
proliferación de algunas células, como las de la sangre; estos efectos conducen a una reducción de los
glóbulos rojos y blancos y de las plaquetas de la sangre (efecto mielosupresor). En la anemia
drepanocítica, la hidroxicarbamida ayuda también a impedir que los glóbulos rojos se deformen.


2. 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Siklos

No tome SIKLOS:

- si es alérgico (hipersensible) a la hidroxicarbamida o a cualquiera de los demás componentes de
Siklos (ver sección Información adicional);
- si padece algún trastorno grave del hígado;
- si padece algún trastorno grave del riñón; 34
- si se encuentra en mielosupresión (es decir, si presenta una reducción de los glóbulos rojos o
blancos o de las plaquetas), como se describe en la sección Cómo tomar Siklos (seguimiento del
tratamiento);
- si está amamantando (ver sección Embarazo y lactancia).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico o enfermera antes de empezar a tomar Siklos

- si padece alguna enfermedad del hígado;
- si padece alguna enfermedad del riñón;
- si tiene úlceras en las piernas;
- si está tomando otros medicamentos mielosupresores (que reducen la producción de glóbulos rojos
o blancos o de plaquetas) o si recibe radioterapia;
- si tiene carencia conocida de vitamina B12 o de folato.

Si experimenta (o ha experimentado) alguno de estos trastornos, dígaselo a su médico. Si tiene alguna
pregunta, por favor consulte a su médico o farmacéutico o enfermera.

Niños y adolescentes

Los pacientes y los padres o tutores deben ser capaces de seguir las instrucciones de administración de
este medicamento, de su control y su cuidado.

Uso de Siklos con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o puede tener que
utilizar cualquier otro medicamento:
- antirretrovirales (fármacos que inhiben o destruyen los retrovirus, como el VIH), p. ej., didanosina,
estavudina e indinavir (puede producirse una disminución en su recuento de células blancas);
- mielosupresores (fármacos que reducen la producción de glóbulos rojos o blancos o de plaquetas) y
radioterapia;
- algunas vacunas (si tiene dudas, consulte a su farmacéutico o a su médico).

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Toma de Siklos con alimentos y bebidas

Por favor tome Siklos por la mañana antes de desayunar con un vaso de agua o con una cantidad de
comida muy pequeña.

Embarazo y, lactancia y fertilidad

No se recomienda tomar Siklos durante el embarazo. Por favor contacte con su médico si cree que
puede estar embarazada.

Es muy importante que utilice un anticonceptivo eficaz.
Si se queda embarazada durante el tratamiento con Siklos o si tiene previsto quedarse embarazada o, si
es usted varón y su compañera se queda embarazada o tiene previsto quedarse embarazada, su médico
le explicará las posibles ventajas y riesgos de seguir tomando Siklos.
El principio activo de Siklos se elimina por la leche materna. No debe amamantar al niño mientras usa
Siklos.

Conducción y uso de máquinas
35
Algunas personas pueden sufrir mareos mientras están tomando Siklos. No conduzca ni maneje
herramientas o máquinas si se marea durante el tratamiento con Siklos.


3. Cómo tomar Siklos

Dosis

Siga exactamente las instrucciones de administración de Siklos indicadas por su médico. Consulte a su
médico o farmacéutico si tiene dudas.
Su médico le indicará la dosis diaria de Siklos y si debe tomar los comprimidos enteros o
divididos en mitades o en cuartos.

La dosis prescrita de Siklos debe tomarse una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de
desayunar. En caso necesario puede tomarlo con un vaso de agua o con una cantidad de comida muy
pequeña.
Si no puede tragar los comprimidos, puede disolverlos en agua inmediatamente antes de su uso:
- Coloque en una cucharilla la dosis indicada (preferiblemente ya en pedazos si toma
Siklos 1000 mg) y añada agua.
- Tome el contenido de la cucharilla tan pronto como se disuelva el comprimido. Puede añadir una
gota de sirope o mezclar el contenido con comida para ocultar su sabor amargo.
- Seguidamente, beba un vaso entero de agua o de cualquier otra bebida.

Manipulación

Siklos es un medicamento que debe manipularse con cuidado.
Si se rompe un comprimido, toda persona que no esté tomando Siklos (en especial las mujeres
embarazadas) debe evitar entrar en contacto con los fragmentos. Lávese las manos antes y después de
tocar los comprimidos.
Si para lograr la dosis necesaria tiene que partir el comprimido en dos o cuatro partes, debe hacerlo
lejos de donde haya alimentos. Limpie con una toallita húmeda desechable el polvo que haya caído al
romper el comprimido y tírela. Para guardar los comprimidos rotos sin usar, vea CONSERVACIÓN
DE SIKLOS.

Seguimiento del tratamiento

Su médico le indicará durante cuanto tiempo tiene que tomar Siklos.

Mientras tome Siklos se le harán análisis de sangre periódicos, y controles hepáticos y renales.
Dependiendo de la dosis que tome, estas pruebas se harán cada dos semanas o cada dos meses.
Dependiendo de los resultados, su médico le ajustará la dosis de Siklos.

El médico encargado del tratamiento debe vigilar con regularidad el desarrollo de los niños que toman
Siklos.

Si toma más Siklos del que debiera

Si toma más Siklos del que debiera o si lo toma un niño, póngase inmediatamente en contacto con su
médico o con el hospital más cercano, porque puede necesitar tratamiento médico urgente. Los
síntomas más frecuentes de la sobredosis de Siklos son:
- ).
- Enrojecimiento de la piel.
- Dolor (tacto doloroso) e hinchazón de las palmas de las manos y de las plantas de los pies, seguida
por descamación de manos y pies.
- Pigmentación (localmente cambios de color) intensa de la piel.
- Dolor o hinchazón en la boca. 36

Si olvidó tomar Siklos

No tome una dosis doble para compensar la dosi olvidada. Tome el siguiente comprimido a la hora
habitual, tal como le haya prescrito su médico.

Si interrumpe el tratamiento con Siklos

No interrumpa el tratamiento a menos que se lo indique su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Siklos puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

MEDIDAS QUE SE HAN DE TOMAR EN CASO DE REACCIONES ADVERSAS

Si experimenta cualquiera de los siguientes trastornos, avise inmediatamente a su médico:
- Infección grave.
- Cansancio o palidez.
- Hematomas (acumulación de sangre bajo la piel) o hemorragias sin causa.
- Dolor de cabeza poco frecuente
- Dificultad para respirar.

Se trata de reacciones adversas graves causadas por Siklos. Puede necesitar atención médica.

Si observa alguna de las siguientes reacciones adversas a Siklos, informe a su médico cuanto
antes:
- Exantema (erupción roja en la piel, que pica).
- Úlceras o heridas en las piernas.
- Llagas (infección visible en la piel) en la piel.
- Fiebre o escalofríos.
- Sensación de malestar o malestar general.
- Desorientación (confusión) y mareo.

DETALLES DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS

Reacciones adversas muy frecuentes (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas):
Reducción del número de células de la sangre (mielosupresión), aumento del tamaño de los glóbulos
rojos, reducción de la resistencia a las infecciones.

Reacciones adversas frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
Reducción del número de glóbulos rojos (anemia), reducción del número de plaquetas, dolor de
cabeza, reacciones de la piel, inflamación o ulceración de la boca (mucositis oral).

Reacciones adversas poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
Mareos, náuseas, erupción roja de la piel con picor (exantema), uñas negras (melanoniquia),y pérdida
de cabello.

Reacciones adversas raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):
Heridas en las piernas (úlceras)y modificación de la función hepática.
37
Reacciones adversas muy raras (puede afectar hasta 1 de cada 10.000 personas) o de frecuencia
desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Ausencia o reducción del número de espermatozoides en el semen (azoospermia u oligospermia). Por
tanto, Siklos puede reducir la capacidad de los varones para engendrar.
Casos aislados de enfermedad maligna de las células de la sangre (leucemia), cáncer de piel en
pacientes ancianos, infección viral por el Parvovirus B19, hemorragia, trastornos digestivos, vómitos,
sequedad cutánea, fiebre, ausencia de los ciclos menstruales (amenorrea) y aumento de peso.

Si experimenta efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o enfermera, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de siklos

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Siklos después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el frasco después de CAD.
La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Los comprimidos rotos sin usar de Siklos 1000 mg deben introducirse de nuevo en la caja y deben ser
usados en tres meses.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Siklos

El principio activo es la hidroxicarbamida.
Cada comprimido recubierto con película de Siklos 100 mg contiene 100 mg de hidroxicarbamida.
Cada comprimido recubierto con pelicula de Siklos 1000 mg contiene 1.000 mg de hidroxicarbamida.

Los demás componentes son estearil fumarato de sodio, celulosa microcristalina con sílice y
copolímero de metacrilato.

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de 100 mg de Siklos son redondos y casi blancos.
Cada comprimido tendrá grabado “100” en una cara.
Siklos 100 mg se presenta en frascos de plástico que contienen 60, 90 ó 120 comprimidos.
Los comprimidos recubiertos con pelicula de 1.000 mg de Siklos son casi blancos y con forma de
cápsula, y llevan tres ranuras por cada lado. El comprimido puede dividirse en cuatro partes iguales.
Siklos 1000 mg se presenta en frascos de 30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 38

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización

Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 PARÍS
Francia

Fabricante

Delpharm Lille
Z.I de Roubaix Est
Rue de Toufflers
59390 Lys-Lez-Lannoy
Francia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
Nordic Pharma
Laanstraat 16
B-2610 Wilrijk
Tel : +32 (0)3 820 52 24
Luxembourg/Luxemburg
Nordic Pharma
Laanstraat 16
B-2610 Wilrijk
België/Belgique/Belgien
Tel : +32 (0)3 820 52 24

????????
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - ???????
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Magyarország
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Párizs - Franciaország
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Ceská republika
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Francie
Telefon: +33 (0)1 72 69 01 86

Malta
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Parigi - Franza
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Danmark
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Frankrig
Telefon: +33 (0)1 72 69 01 86

Nederland
Nordic Pharma B.V.
Tel.: +31 (0)35-5480580
Email: [email protected]
Deutschland
Nordic Pharma GmbH
Fraunhoferstrasse 4
85737 Ismaning
Tel.: +49 (0)89 88 96 90 680

Norge
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Frankrike
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Eesti
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Pariis - Prantsusmaa
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Österreich
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Frankreich
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86 39

????da
DEMO ABEE
???.: +30 210 81 61 802
Polska
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Pary z - Francja
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

España
Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.
Tel: +34 91 375 62 30

Portugal
Laboratórios Farmacêuticos ROVI, S.A.
Tel: +351 213 105 610
France
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
România
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Fran ta
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Ireland
Nordic Pharma Ltd.
Reading, Berkshire RG7 4SA - UK
Tel : +44 (0)118 929 82 33
Slovenija
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Pariz - Francija
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Ísland
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Frakkland
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Slovenská republika
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Francúzsko
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86


Italia
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Parigi - Francia
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Suomi/Finland
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Pariisi -Ranska
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

??p???
The Star Medicines Importers Co Ltd
???.: +357 25 37 1056
Sverige
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Frankrike
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86


Latvija
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Francija
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

United Kingdom
Nordic Pharma Ltd.
Reading, Berkshire RG7 4SA - UK
Tel : +44 (0)118 929 82 33
Lietuva
Addmedica
101 rue Saint Lazare
75009 Paris - Pranc uzija
Tel : +33 (0)1 72 69 01 86


Fecha de la última revisión de este prospecto :
40
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA): http://www.ema.europa.eu/ También presenta enlaces con otras
páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
41

Anexo IV
MOTIVOS PARA UNA REVALIDACIÓN ADICIONAL 42

MOTIVOS PARA UNA REVALIDACIÓN ADICIONAL


Basándose en los datos disponibles desde la obtención de la primera Autorización de
Comercialización, el CHMP considera que el balance riesgo-beneficio se mantiene positivo, pero
considera que su perfil de seguridad debe ser estrechamente controlado por las siguientes razones:

? Como el producto se utiliza en una indicación huérfana y como el producto no se está
utilizando en varios (grandes) países, la base de datos de seguridad es muy pequeña. Se
necesita una mayor recogida de datos de seguridad.
? El seguimiento de efectos adversos a largo plazo, especialmente la mielotoxicidad de
hidroxiurea en esta indicación, ya que pretende utilizarse como una tratamiento a largo plazo
de por vida.
? Impacto en la fertilidad del hombre

El CHMP ha decidido que el TAC debe continuar presentando IPSs anualmente.
Por tanto, basándose en el perfil de seguridad de Siklos, que requiere la presentación de IPSs anuales,
el CHMP ha concluido que el TAC debe presentar una solicitud de revalidación adicional en 5 años.