Prospecto e instrucciones de TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente, compuesto por los principios activos TEMSIROLIMUS.

1. ¿Qué es TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente?
2. ¿Para qué sirve TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente?
3. ¿Cómo se toma TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente

Nº Registro: 7424001
Descripción clinica: Temsirolimus 25 mg/ml inyectable perfusión 1,2 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 25 mg/ml inyectable 1,2 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente
Principios activos: TEMSIROLIMUS
Excipientes: POLISORBATO 80, PROPILENGLICOL, ALCOHOL ETILICO (ETANOL)
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 01-07-2008
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 12-12-2007
Fecha de último cambio de situación de registro: 12-12-2007
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 12-12-2007
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/07424001/07424001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/07424001/07424001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: WYETH EUROPE LTD.
Dirección: Huntercombe Lane South Taplow
CP: SL6 0PH
Localidad: Maidenhead, Berkshire
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: PFIZER, S.A.
Dirección: Avda. de Europa, 20 B. Parque Empresarial La Moraleja
CP: 28108
Localidad: Alcobendas (Madrid)
CIF:

Prospecto e instrucciones de TORISEL 25 mg/ml, CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 1 vial de 1,2 ml + 1 vial de disolvente

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


1
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Torisel 30 mg concentrado y diluyente para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Torisel concentrado contiene 30 mg de temsirolimus.

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la
concentración de temsirolimus es de 10 mg/ml (ver sección 4.2).

Excipientes con efecto conocido:

1 vial de Torisel 30 mg concentrado contiene 474 mg de etanol (anhidro).
1,8 ml del diluyente que se suministra contienen 358 mg de etanol (anhidro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y diluyente para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida, libre de partículas visibles.

El diluyente es una solución límpida o ligeramente túrbida, amarilla pálida o amarilla, libre de
partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de células renales

Torisel está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes adultos que presentan carcinoma
de células renales (CCR) avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgo
pronósticos (ver sección 5.1).

Linfoma de células del manto

Torisel está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM)
en recaída y/o resistente al tratamiento (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Torisel deberá administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de
medicamentos antineoplásicos.

El vial de Torisel concentrado debe diluirse primero con 1,8 ml de diluyente extraído del vial
suministrado para lograr una concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. Se extrae la cantidad
requerida de la mezcla de temsirolimus-diluyente (10 mg/ml) y se inyecta rápidamente en
solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9).


2Para las instrucciones sobre la preparación y para ayudar a garantizar la dosificación correcta,
véase la sección 6.6.

Posología

Los pacientes deberán recibir de 25 a 50 mg de difenhidramina intravenosa (o un antihistamínico
similar) aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de temsirolimus (ver sección
4.4).

Deberá continuarse el tratamiento con Torisel hasta que el paciente deje de mostrar beneficio clínico o
hasta que presente una toxicidad inaceptable.

Carcinoma de células renales

La dosis recomendada de Torisel para el carcinoma de células renales avanzado administrada
intravenosamente es de 25 mg perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la
semana (para las instrucciones sobre su dilución, administración y eliminación, ver sección 6.6).

El manejo de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la
reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus. Si la reacción sospechosa no se controlara con
retrasos de dosis, se podría reducir el temsirolimus en disminuciones de 5 mg/semana.

Linfoma de células del manto

La pauta recomendada de Torisel en el linfoma de células del manto es de 175 mg, a perfundir a lo
largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis
semanales de 75 mg, a perfundir a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos. La dosis inicial de
175 mg se asoció a una incidencia importante de acontecimientos adversos, requiriendo la
reducción/retraso de la dosis en la mayoría de los pacientes. Por el momento se desconoce cuál puede
ser la contribución de las dosis iniciales de 175 mg a la eficacia resultante.

El manejo de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la
reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus de acuerdo a las directrices que se señalan en las
siguientes tablas. Si la reacción sospechosa no se controlara con retrasos de dosis y/o el tratamiento
médico adecuado, deberá reducirse la dosis de temsirolimus de acuerdo a la siguiente tabla de
reducción de dosis.

Niveles para la reducción de la dosis
Nivel de reducción de dosis
Dosis inicial
175 mg
Dosis de continuación
a

75 mg
-1 75 mg 50 mg
-2 50 mg 25 mg
a
En el ensayo clínico en LCM, se permitía un máximo de dos niveles de reducción de dosis por
paciente.


3Modificaciones de la dosis de temsirolimus según los valores semanales de RAN y plaquetas
RAN Plaquetas Dosis de temsirolimus
?1,0 x 10
9
/l ?50 x 10
9
/l 100 de la dosis prevista
?1,0 x 10
9
/l ?50 x 10
9
/l Interrupción
a

a
Tras la recuperación a RAN ?1,0 x 10
9
/l (1.000 células/mm
3
) y plaquetas ?50 x 10
9
/l
(50.000 células/mm
3
), se modificarán las dosis al siguiente nivel más bajo de dosis de acuerdo
a esta tabla. Si el paciente no pudiera mantener un RAN ?1,0 x 10
9
/l y unas plaquetas
?50 x 10
9
/l con este nuevo nivel de dosis reducida, se cambiará al siguiente nivel de dosis más
bajo tras la recuperación de los recuentos hematológicos.
Abreviatura: RAN = recuento absoluto de neutrófilos.

Población de edad avanzada

No se precisa un ajuste específico de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda el ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan insuficiencia renal.
El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia renal severa
(ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

Temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver
sección 4.4).

No se recomienda ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes que presentan carcinoma de células
renales (CCR) avanzado e insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con CCR e
insuficiencia hepática grave, la dosis recomendada en pacientes con recuentos de plaquetas en el
momento basal ?100 x 10
9
/l es de 10 mg vía intravenosa una vez a la semana perfundidos a lo largo de
un periodo de 30-60 minutos (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para temsirolimus en la población pediátrica para las
indicaciones: tratamiento del carcinoma de células renales y linfoma de células del manto.
Temsirolimus no se debe utilizar en población pediátrica para el tratamiento de neuroblastoma,
rabdomiosarcoma o glioma de alto grado, por motivos de eficacia según los datos disponibles (ver
sección 5.1).

Forma de administración

Torisel debe administrarse mediante perfusión intravenosa. Para consultar las instrucciones de dilución
y preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Carcinoma de células renales

La dosis recomendada de Torisel para el carcinoma de células renales avanzado administrado por vía
intravenosa es de 25 mg perfundidos durante un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana (ver
sección 6.6 para consultar instrucciones sobre dilución, administración y eliminación).

Linfoma de células del manto

La dosis recomendada de Torisel para el linfoma de células del manto es de 175 mg perfundidos
durante un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas seguidas

4de dosis semanales de 75 mg, perfundidos durante un periodo de 30 a 60 minutos (ver sección 6.6 para
consultar instrucciones sobre dilución, administración y eliminación).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al temsirolimus, sus metabolitos (incluido el sirolimus), polisorbato 80 o a alguno de
los excipientes de Torisel incluidos en la sección 6.1.

No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes con linfoma de células del manto e
insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Tanto la incidencia como la severidad de los acontecimientos adversos dependen de la dosis. Los
pacientes que reciban la dosis inicial de 175 mg a la semana para el tratamiento de un LCM deberán
ser seguidos estrechamente para decidir si precisan reducciones/retrasos de la dosis.

Población pediátrica

No se recomienda el uso del temsirolimus en pacientes pediátricos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1).

Población de edad avanzada

A la vista de los resultados de un ensayo de fase 3 en carcinoma de células renales, los pacientes de
edad avanzada ( =65 años) podrían tener más probabilidades de presentar ciertas reacciones adversas,
incluyendo edema, diarrea y neumonía. De acuerdo a los resultados de un ensayo de fase 3 en linfoma
de células del manto, los pacientes de edad avanzada ( =65 años) podrían tener más probabilidades de
presentar ciertas reacciones adversas, incluyendo derrame pleural, ansiedad, depresión, insomnio,
disnea, leucopenia, linfopenia, mialgias, artralgias, pérdida del gusto, mareo, infección respiratoria
superior, mucositis y rinitis.

Insuficiencia renal

La eliminación de temsirolimus por vía renal es despreciable; no se han realizado estudios en
pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 5.2). Torisel no se ha
estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Fallo renal

Se ha observado fallo renal (incluidos casos de desenlace fatal) en pacientes tratados con Torisel por
carcinoma de células renales avanzado y/o con insuficiencia renal previa (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

Se debe utilizar con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática.
Temsirolimus se elimina fundamentalmente por el hígado. En un estudio fase 1, abierto, de escalado
de dosis, en 110 sujetos que presentaban tumores malignos avanzados y función hepática o bien
normal o bien alterada, las concentraciones de temsirolimus y su metabolito sirolimus aumentaron en
pacientes con niveles elevados de AST o bilirrubina. Se recomienda evaluar los niveles de AST y
bilirrubina antes del inicio de temsirolimus y de forma periódica después. En pacientes con
insuficiencia hepática moderada y grave se observó un aumento en la tasa de eventos fatales. Los
eventos fatales incluyeron aquellos debidos a progresión de la enfermedad; no obstante no se puede
excluir una relación causal.

Basándose en el estudio fase 1, no se recomienda ajuste de la dosis de temsirolimus en pacientes con
CCR con recuentos de plaquetas en el momento basal ?100 x 10
9
/l e insuficiencia hepática de leve a
moderada (bilirrubina total hasta 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] con cualquier

5anomalía de la AST, o como se define por la clase A o B de Child-Pugh). En pacientes con CCR e
insuficiencia hepática grave (bilirrubina total 3 veces el LSN con cualquier anomalía de la AST, o
como se define por la clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada en pacientes que tienen plaquetas
en el momento basal ?100 x 10
9
/l es de 10 mg por vía intravenosa una vez a la semana perfundidos a
lo largo de un periodo de 30-60 minutos (ver sección 4.2).

Hemorragia intracerebral

Los pacientes que presentan tumores en el sistema nervioso central (SNC) (tumores primarios de SNC
o metástasis) y/o reciben tratamiento anticoagulante podrían presentar un aumento en el riesgo de
desarrollar una hemorragia intracerebral (incluidos casos de desenlace fatal) durante el tratamiento con
temsirolimus.

Trombocitopenia y neutropenia

En el ensayo clínico en LCM se han observado trombocitopenia y/o neutropenia de grados 3 y 4 (ver
sección 4.8). Los pacientes con temsirolimus que desarrollen una trombocitopenia podrían presentar
un aumento del riesgo de eventos hemorrágicos, incluida epistaxis (ver sección 4.8). Los pacientes
tratados con temsirolimus que presenten neutropenia en el momento basal podrían estar en riesgo de
desarrollar una neutropenia febril.

Infecciones

Los pacientes pueden estar inmunodeprimidos, por lo que deberán ser observados cuidadosamente en
cuanto a la presencia de infecciones, incluidas infecciones oportunistas. Entre los pacientes que
recibieron dosis de 175 mg/semana de temsirolimus para el tratamiento del LCM, hubo un incremento
significativo de infecciones (incluidas de grado 3 y 4) en comparación con pacientes tratados con dosis
más bajas y en comparación con quimioterapia convencional. Se han notificado casos de neumonía
causada por Pneumocystis jiroveci, algunos con desenlace fatal, en pacientes que recibieron
temsirolimus, muchos de los cuales también recibieron corticosteroides u otros agentes
inmunodepresores. En aquellos pacientes que requieran el uso concomitante de corticosteroides u
otros agentes inmunodepresores, se debe considerar un tratamiento profiláctico frente a neumonía
causada por Pneumocystis jiroveci de acuerdo a los actuales estándares de atención médica.

Cataratas

Se ha observado la presencia de cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación de
temsirolimus e interferón- ?.

Reacciones de hipersensibilidad/a la perfusión

Con la administración de temsirolimus, se han asociado reacciones de hipersensibilidad/a la perfusión
(incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales poco comunes), incluyendo y sin
limitarse a sofoco, dolor de pecho, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de conocimiento,
hipersensibilidad y anafilaxia (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden producirse muy pronto en la
primera perfusión, pero también pueden producirse con perfusiones posteriores. Debe monitorizarse a
los pacientes de manera temprana durante la perfusión y debe estar disponible una atención de apoyo
apropiada. Debe suspenderse la perfusión de Torisel en todos los pacientes con reacciones a la
perfusión graves y debe administrarse terapia médica apropiada. Debe realizarse una evaluación de
riesgo-beneficio antes de continuar la terapia con temsirolimus en pacientes con reacciones graves o
potencialmente mortales.

Si un paciente desarrollara una reacción de hipersensibilidad durante la perfusión de Torisel a pesar de
la premedicación, deberá suspenderse la perfusión y el paciente deberá observarse durante como
mínimo de 30 a 60 minutos (dependiendo de la intensidad de la reacción). A criterio del médico, podrá
reanudarse el tratamiento tras la administración de un antagonista de los receptores H
1

(difenhidramina o un antihistamínico similar), y un antagonista de los receptores H
2
(famotidina

620 mg intravenosa o ranitidina 50 mg intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de la
reanudación de la perfusión de Torisel. Puede considerarse la administración de corticosteroides; sin
embargo, no se ha establecido la eficacia del tratamiento con corticosteroides en este entorno.
Posteriormente, podrá reanudarse la perfusión a un ritmo más lento (a lo largo de 60 minutos) y debe
completarse en el plazo de seis horas desde el momento en que se añadió por primera vez Torisel a
solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9).

Dada la recomendación de la administración de un antihistamínico H
1
a los pacientes antes del
comienzo de la perfusión intravenosa de temsirolimus, Torisel deberá utilizarse con precaución en los
pacientes con hipersensibilidad conocida al antihistamínico o en aquéllos que no puedan recibir el
antihistamínico por otras razones médicas.

La administración oral de sirolimus se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por
hipersensibilidad.

Hiperglucemia/intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus

Deberá hacerse saber a los pacientes que el tratamiento con Torisel puede cursar con un aumento de
los niveles de glucemia tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos. En el ensayo
clínico en CCR, un ensayo clínico de fase 3 en pacientes con carcinoma de células renales, el 26 de
los pacientes notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso. En el ensayo clínico en LCM, un
ensayo clínico de fase 3 en pacientes con linfoma de células del manto, el 11 de los pacientes
notificó hiperglucemia como acontecimiento adverso. La hiperglucemia puede precisar el aumento de
la dosis, o el inicio con insulina y/o tratamiento con medicamentos hipoglucémicos. Se hará saber a los
pacientes que deben notificar si presentan mucha sed o aumento del volumen o la frecuencia de la
micción.

Enfermedad pulmonar intersticial

Ha habido algunos casos de neumonitis intersticial inespecífica, incluidas notificaciones de desenlace
fatal, en pacientes tratados con Torisel intravenoso semanal. Algunos de estos pacientes eran
asintomáticos o presentaban síntomas mínimos, detectándose la neumonitis en la tomografía
computerizada o en la radiografía de tórax. Otros presentaban síntomas como disnea, tos y fiebre.
Algunos pacientes precisaron la suspensión de Torisel o el tratamiento con corticosteroides y/o
antibióticos, mientras que algunos otros continuaron con el tratamiento sin intervención terapéutica
adicional. Se recomienda realizar a los pacientes una evaluación radiológica basal mediante
tomografía computerizada pulmonar o radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento con Torisel.
Podría considerarse efectuar evaluaciones de seguimiento periódicas. Se recomienda realizar un
cuidadoso seguimiento de los pacientes en cuanto a la presentación de síntomas clínicos respiratorios y
se debe advertir a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier síntoma respiratorio nuevo o
que se haya agravado. Si aparecen síntomas respiratorios clínicamente relevantes, se considerará
interrumpir la administración de Torisel hasta que el paciente se haya recuperado de los síntomas y los
hallazgos radiológicos relacionados con la neumonitis hayan mejorado. En el diagnóstico diferencial
se deberán tener en cuenta las infecciones oportunistas, como la neumonía causada por Pneumocystis
jiroveci. Podría considerarse el tratamiento empírico con corticosteroides y/o antibióticos. Para
aquellos pacientes que requieran el uso de corticosteroides, se debe considerar un tratamiento
profiláctico frente a la neumonía por Pneumocystis jiroveci de acuerdo a los actuales estándares de
atención médica.

Hiperlipemia

El uso de Torisel se ha asociado a elevaciones de triglicéridos y colesterol séricos. En el ensayo clínico
1 en CCR se notificó hiperlipemia como acontecimiento adverso en el 27 de los pacientes. En el
ensayo clínico en LCM se notificó hiperlipemia como acontecimiento adverso en el 9,3 de los
pacientes. La hiperlipemia podría precisar el inicio o el aumento de la dosis de los agentes

7hipolipemiantes. Antes y durante el tratamiento con Torisel deberán determinarse los niveles séricos
de colesterol y triglicéridos.

Complicaciones en la curación de las heridas

El uso de Torisel se ha asociado a una cicatrización anormal de las heridas; por tanto, deberá tenerse
precaución con el uso de Torisel durante el periodo periquirúrgico.

Uso concomitante de temsirolimus con sunitinib

La combinación de temsirolimus y sunitinib resultó en una toxicidad limitante de dosis. Se observaron
toxicidades limitantes de dosis (exantema eritematoso maculopapular de grado 3/4, gota/celulitis que
precisó hospitalización) en dos de los tres pacientes tratados en la primera cohorte de un estudio de
fase 1 con dosis de 15 mg a la semana de temsirolimus por vía intravenosa y de 25 mg al día de
sunitinib por vía oral (días 1-28, seguidos por un periodo de descanso de 2 semanas) (ver sección 4.5).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA)

Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas
producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con
temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver sección 4.5).

Agentes que inducen el metabolismo de CYP3A

Agentes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e hipérico (hierba de San Juan) son
unos potentes inductores de CYP3A4/5, por lo que podrían disminuir la exposición combinada a las
moléculas activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por tanto, en pacientes con carcinoma de
células renales deberá evitarse la administración continua durante más de 5-7 días de agentes con
potencial de inducción de CYP3A4/5. En pacientes con linfoma de células del manto, se recomienda
evitar la coadministración de inductores de CYP3A4/5, debido a la dosis más alta de temsirolimus (ver
sección 4.5).

Agentes que inhiben el metabolismo de CYP3A

Agentes como inhibidores de la proteasa (nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ej. itraconazol,
ketoconazol, voriconazol) y nefazodona son potentes inhibidores de CYP3A4, por lo que pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de las moléculas activas, temsirolimus y su metabolito
sirolimus. Por tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de
inhibición potente de CYP3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4
(por ejemplo, aprepitant, eritromicina, fluconazol, verapamilo, zumo de pomelo) se administrará con
precaución únicamente en los pacientes tratados con 25 mg de temsirolimus y deberá evitarse en los
tratados con temsirolimus a dosis superiores a 25 mg (ver sección 4.5). Deberán considerarse
tratamientos alternativos con agentes sin potencial de inhibición de CYP3A4.

Vacunas

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas. Durante el tratamiento con Torisel,
las vacunas pueden ser menos eficaces. Durante el tratamiento con Torisel deberá evitarse el uso de
vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas son: sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG
(vacuna antituberculosa), fiebre amarilla, varicela y antitifoidea TY21a.

Excipientes

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la mezcla de
concentrado-diluyente contiene un 35 de volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 0,693 g por
dosis de 25 mg de Torisel, lo que equivale a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vino por dosis. Los

8pacientes que reciban la dosis mayor de 175 mg de Torisel para el tratamiento inicial de LCM pueden
recibir hasta 4,85 g de etanol (lo que equivale a 123 ml de cerveza o 51 ml de vino por dosis).

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de
lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La
cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar
maquinaria (ver sección 4.7).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Uso concomitante de temsirolimus con sunitinib

La combinación de temsirolimus y sunitinib dio lugar a una toxicidad limitante de la dosis. Se
observaron toxicidades limitantes de dosis (erupción maculopapular eritematosa de grado 3/4,
gota/celulitis requiriendo hospitalización) en dos de cada tres pacientes tratados en la primera cohorte
del estudio en fase 1 con dosis de 15 mg semanales de temsirolimus vía intravenosa y 25 mg diarios de
sunitinib vía oral (días 1-28 seguidos de dos semanas de descanso) (ver sección 4.4).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Se han observado reacciones del tipo de edema angioneurótico (incluyendo reacciones retrasadas
producidas dos meses tras el inicio de la terapia) en algunos pacientes tratados concomitantemente con
temsirolimus e inhibidores de la ECA (ver la sección 4.4).

Agentes inductores del metabolismo de CYP3A

La coadministración de temsirolimus con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/5, careció de
efectos significativos sobre la C
max
(concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva de
concentración a lo largo del tiempo) del temsirolimus en su administración intravenosa, pero redujo la
C
max
y el AUC del sirolimus en un 65 y 56, respectivamente, en comparación con el tratamiento
con temsirolimus solo. Por tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial
de inducción de CYP3A4/5 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e
hipérico) (ver sección 4.4).

Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A

La coadministración de temsirolimus 5 mg con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no tuvo
un efecto significativo sobre la C
max
o el AUC del temsirolimus; sin embargo, el AUC del sirolimus
aumentó 3,1 veces, y el AUC
suma
(temsirolimus + sirolimus) aumentó 2,3 veces en comparación con
temsirolimus solo. Aunque no se ha determinado el efecto sobre las concentraciones no ligadas de
sirolimus, es de esperar que sea mayor que el efecto sobre las concentraciones en sangre completa,
como consecuencia de que la unión a los hematíes es saturable. El efecto podría ser también más
pronunciado con una dosis de 25 mg. Por tanto, las sustancias que son potentes inhibidores de la
actividad de CYP3A4 (por ejemplo, nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol,
nefazodona) aumentan las concentraciones plasmáticas de sirolimus. Debe evitarse el tratamiento
concomitante de Torisel con estos agentes (ver sección 4.4).

El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem,
verapamilo, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarona) se administrará con precaución
únicamente en los pacientes tratados con 25 mg y deberá evitarse en los tratados con temsirolimus a
dosis superiores a 25 mg.


9Interacción con medicamentos metabolizados por CYP2D6 o CYP3A4

En 23 sujetos sanos, la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se modificó en su
coadministración con 25 mg de temsirolimus. No se esperan efectos clínicamente importantes en la
coadministración de temsirolimus con agentes metabolizados por CYP2D6 en pacientes con
carcinoma de células renales. En cuanto a los pacientes con linfoma de células del manto, no se ha
estudiado el efecto de una dosis de 175 ó 75 mg de temsirolimus sobre los sustratos de CYP2D6 o
3A4. Sin embargo, basándose en estudios in vitro en microsomas de hígado humano, las
concentraciones plasmáticas alcanzadas tras una dosis de 175 mg de temsirolimus podrían
posiblemente provocar la inhibición de CYP3A4/5 y CYP2D6 (ver sección 5.2). Por tanto, se aconseja
precaución durante la administración concomitante de temsirolimus a una dosis de 175 mg con
medicamentos que se metabolizan por el CYP3A4/5 o CYP2D6 y con índice terapéutico estrecho.

Interacciones con medicamentos que son sustratos de la glicoproteína P

En un estudio in vitro, temsirolimus inhibió el transporte de sustratos de la glicoproteína P (gp-P) con
un valor de CI
50
de 2 ?M. In vivo, el efecto de la inhibición de la gp-P no se ha investigado en un
estudio clínico de interacción entre fármacos, sin embargo, datos preliminares recientes de un estudio
fase 1 de combinación de lenalidomida (dosis de 25 mg) y temsirolimus (dosis de 20 mg), parecen
apoyar los hallazgos in vitro y sugieren un incremento en el riesgo de reacciones adversas. Por tanto,
cuando temsirolimus se coadministra con medicamentos que son sustratos de la gp-P (p. ej. digoxina,
vincristina, colchicina, dabigatrán, lenalidomida y paclitaxel) debe realizarse una estrecha
monitorización para detectar eventos adversos relacionados con estos medicamentos.

Agentes anfifílicos

El temsirolimus se ha asociado a fosfolipidosis en ratas. No se ha observado fosfolipidosis ni en
ratones ni en monos tratados con temsirolimus, ni tampoco se ha notificado en pacientes tratados con
temsirolimus. Aunque no se ha observado riesgo de fosfolipidosis en los pacientes tratados con
temsirolimus, es posible que la administración combinada de temsirolimus con otros agentes
anfifílicos, como la amiodarona o las estatinas, pueda provocar un mayor riesgo de toxicidad pulmonar
anfifílica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Al desconocerse el riesgo derivado de la potencial exposición durante las etapas iniciales del
embarazo, se debe advertir a las mujeres fértiles que no deben quedarse embarazadas durante el
tratamiento con Torisel.

Los hombres con parejas fértiles deben utilizar un método anticonceptivo médicamente adecuado
durante el tratamiento con Torisel (ver sección 5.3).

Embarazo

No hay datos adecuados relativos al uso de temsirolimus en mujeres embarazadas. Los estudios
realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. En los estudios de reproducción
en animales, temsirolimus causó toxicidad embriofetal que se manifestó con mortalidad y disminución
del peso fetal (acompañado de retrasos de la osificación del esqueleto) en ratas y conejos. Se
observaron efectos teratogénicos (onfalocele) en conejos (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en el ser humano. Torisel no debe utilizarse durante el embarazo, a
menos que se justifique el riesgo para el embrión por el beneficio esperado para la madre.


10Lactancia

Se desconoce si temsirolimus se excreta en la leche materna. La eliminación de temsirolimus por la
leche no se ha estudiado en animales. No obstante, sirolimus, principal metabolito de temsirolimus, se
excreta en la leche de ratas lactantes. Dada la posibilidad de reacciones adversas en los niños
amamantados por mujeres tratadas con temsirolimus, la lactancia materna se ha de suspender durante
el tratamiento.

Fertilidad

En ratas macho, se observó disminución de la fertilidad y reducciones parcialmente reversibles del
número de espermatozoides (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

De acuerdo a la evidencia disponible, Torisel no tiene influencia conocida sobre la capacidad para
conducir y utilizar máquinas.

En aquellos pacientes que reciban la dosis más alta de 175 mg vía intravenosa de Torisel para el
tratamiento del LCM, la cantidad de alcohol contenida en este medicamento puede disminuir su
capacidad para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones más graves observadas con Torisel en ensayos clínicos son reacciones de
hipersensibilidad/a la perfusión (incluyendo algunas reacciones potencialmente mortales y mortales
poco comunes), hiperglucemia/intolerancia a la glucosa, infecciones, neumopatía intersticial
(neumonitis), hiperlipemia, hemorragia intracraneal, fallo renal, perforación intestinal, complicación
de la curación de heridas, trombocitopenia, neutropenia (incluyendo neutropenia febril), embolismo
pulmonar.

Las reacciones adversas (todos los grados) experimentadas en al menos el 20 de los pacientes de los
estudios registrados en carcinoma de células renales y linfoma de células del manto incluyen anemia,
náuseas, exantema (incluidos exantema, exantema pruriginoso, exantema maculopapular, exantema
pustular), disminución del apetito, edema, astenia, fatiga, trombocitopenia, diarrea, pirexia, epistaxis,
inflamación de la mucosa, estomatitis, vómitos, hiperglucemia, hipercolesterolemia, disgeusia, prurito,
tos, infecciones, neumonía, disnea.

En algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e IFN- ? se observó la aparición
de cataratas.

Basándose en los resultados de los estudios fase 3, los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles
de padecer ciertas reacciones adversas, incluyendo edema facial, neumonía, derrame pleural, ansiedad,
depresión, insomnio, disnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, ageusia, mareos, infección del
tracto respiratorio superior, mucositis y rinitis.

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con temsirolimus en carcinoma de células
renales avanzado, pero no en ensayos clínicos con temsirolimus en linfoma de células del manto
incluyen: anafilaxis, cicatrización de las heridas, fallo renal con resultado fatal y émbolos pulmonares.
Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con temsirolimus en linfoma de células del
manto, pero no en ensayos clínicos con temsirolimus en carcinoma de células renales avanzado
incluyen: trombocitopenia, y neutropenia (incluyendo neutropenia febril).

Ver sección 4.4 para información adicional sobre las reacciones adversas graves, que incluye las
medidas necesarias a adoptar si ocurriesen algunas de estas reacciones específicas.

11
La aparición de efectos adversos tras la dosis de 175 mg semanales de Torisel para LCM, por ejemplo
infecciones de grado 3 ó 4 o trombocitopenia, está asociada con una mayor incidencia que la
observada tanto con 75 mg semanales de Torisel como con quimioterapia convencional.

Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con CCR y LCM en los estudios de fase 3 se
listan a continuación (Tabla 1), por sistema de clasificación de órganos, frecuencia y grado de
severidad (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-
CTCAE). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de
gravedad decreciente.

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a las siguientes categorías:
Muy frecuentes ( ?1/10)
Frecuentes ( ?1/100 a 1/10)
Poco frecuentes ( ?1/1.000 a 1/100)


Tabla 1: reacciones adversas
Ensayos clínicos en CCR (estudio 3066K1-304) y en LCM (estudio 3066K1-305)
Sistema de
clasificación de
órganos

Frecuencia

Reacciones adversas
Todos los
grados
n ()
Grados
3 y 4
n ()
Infecciones e
infestaciones
Muy frecuentes
Infecciones bacterianas y víricas
(incluyendo infección, infección viral,
celulitis, herpes zóster, herpes oral,
gripe, herpes simplex, herpes zóster
oftálmico, infección por herpes virus,
infección bacteriana, bronquitis*,
absceso, infección de las cicatrices,
infecciones en las cicatrices post-
cirugía)
91 (28,3) 18 (5,6)
Neumonía
a
(incluyendo neumonía
intersticial)
35 (10,9) 16 (5,0)
Frecuentes

Sepsis* (incluyendo shock séptico) 5 (1,5) 5 (1,5)
Candidiasis (incluyendo candidiasis
oral y anal) e infecciones
fúngicas/infecciones fúngicas de la
piel
16 (5,0) 0 (0,0)
Infección del tracto urinario
(incluyendo cistitis)
29 (9,0) 6 (1,9)
Infección del tracto respiratorio
superior
26 (8,1) 0 (0,0)
Faringitis 6 (1,9) 0 (0,0)
Sinusitis 10 (3,1) 0 (0,0)
Rinitis
7 (2,2) 0 (0,0)
Foliculitis 4 (1,2) 0 (0,0)
Poco frecuentes Laringitis 1 (0,3) 0 (0,0)
Trastornos de la
sangre y del
sistema linfático
Muy frecuentes

Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3)
Trombocitopenia** 97 (30,2) 56 (17,4)
Anemia 132 (41,1) 48 (15)
Frecuentes

Leucopenia** 29 (9,0) 10 (3,1)
Linfopenia 25 (7,8) 16 (5,0)

12Tabla 1: reacciones adversas
Ensayos clínicos en CCR (estudio 3066K1-304) y en LCM (estudio 3066K1-305)
Sistema de
clasificación de
órganos

Frecuencia

Reacciones adversas
Todos los
grados
n ()
Grados
3 y 4
n ()
Trastornos del
sistema
inmunológico
Frecuentes Reacciones alérgicas/de
hipersensibilidad al medicamento 24 (7,5) 1 (0,3)
Trastornos del
metabolismo y de
la nutrición

Muy frecuentes

Hiperglucemia 63 (19,6) 31 (9,7)
Hipercolesterolemia 60 (18,79) 1 (0,3)
Hipertrigliceridemia
56 (17,4) 8 (2,5)
Disminución del apetito 107 (33,3) 9 (2,8)
Hipopotasemia 44 (13,7) 13 (4,0)
Frecuentes


Diabetes mellitus 10 (3,1) 2 (0,6)
Deshidratación 17 (5,3) 8 (2,5)
Hipocalcemia 21 (6,5) 5 (1,6)
Hipofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4)
Hiperlipemia 4 (1,2) 0 (0,0)
Trastornos
psiquiátricos
Muy frecuentes Insomnio 45 (14,0) 1 (0,3)
Frecuentes

Depresión 16 (5,0) 0 (0,0)
Ansiedad 28 (8,7) 0 (0,0)
Trastornos del
sistema nervioso
Muy frecuentes
Disgeusia 55 (17,1) 0 (0,0)
Dolor de cabeza
55 (17,1) 2 (0,6)
Frecuentes

Mareo 30 (9,3) 1 (0,3)
Parestesias 21 (6,5) 1 (0,3)
Somnolencia 8 (2,5) 1 (0,3)
Ageusia 6 (1,9) 0 (0,0)
Poco frecuentes

Hemorragia intracraneal 1 (0,3) 1 (0,3)

Trastornos
oculares

Frecuentes Conjuntivitis (incluyendo
conjuntivitis, problemas de lagrimeo)
16 (6,0) 1 (0,3)
Poco frecuentes Hemorragia ocular*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Trastornos
cardiacos
Poco frecuentes Derrame pericárdico
3 (0,9) 1 (0,3)
Trastornos
vasculares
Frecuentes


Tromboembolismo venoso
(incluyendo trombosis venosa
profunda, trombosis venosa)
7 (2,2) 4 (1,2)
Tromboflebitis 4 (1,2) 0 (0,0)
Hipertensión 20 (6,2) 3 (0,9)
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Muy frecuentes

Disnea
a
79 (24,6) 27 (8,4)
Epistaxis** 69 (21,5) 1 (0,3)
Tos 93 (29) 3 (0,9)
Frecuentes Enfermedad pulmonar
intersticial****
16 (5,0) 6 (1,9)
Derrame pleural
a,b
19 (5,9) 9 (2,8)
Poco frecuentes Embolismo pulmonar
a
2 (0,6) 1 (0,3)

13Tabla 1: reacciones adversas
Ensayos clínicos en CCR (estudio 3066K1-304) y en LCM (estudio 3066K1-305)
Sistema de
clasificación de
órganos

Frecuencia

Reacciones adversas
Todos los
grados
n ()
Grados
3 y 4
n ()
Trastornos
gastrointestinales
Muy frecuentes

Náuseas 109 (34,0) 5 (1,6)
Diarrea 109(34,0) 16 (5,0)
Estomatitis 67 (20,9) 3 (0,9)
Vómitos 57 (17,8) 4 (1,2)
Estreñimiento 56 (17,4) 0 (0,0)
Dolor abdominal 56 (17,4) 10 (3,1)
Frecuentes


Hemorragia gastrointestinal (incluidas
anales, rectales, hemorroidales, del
labio, hemorragias bucales y sangrado
gingival)
16 (5,0) 4 (1,2)
Gastritis ** 7 (2,1) 2 (0,6)
Disfagia 13 (4,0) 0 (0,0)
Distensión abdominal 14 (4,4) 1 (0,3)
Estomatitis aftosa 15 (4,7) 1 (0,3)
Dolor oral 9 (2,8) 1 (0,3)
Gingivitis 6 (1,9) 0 (0,0)
Poco frecuentes Perforación intestinal
a
/duodenal 2 (0,6) 1 (0,3)
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes

Exantema (incluidos exantema,
exantema pruriginoso, exantema
maculopapular, exantema generalizado,
exantema macular, exantema papular)
138 (43,0) 16 (5,0)
Prurito (incluido prurito generalizado) 69 (21,5) 4 (1,2)
Piel seca 32 (10,0) 1 (0,3)
Frecuentes Dermatitis 6 (1,9) 0 (0,0)
Erupción exfoliativa 5 (1,6) 0 (0,0)
Acné 15 (4,7) 0(0,0)
Trastornos en las uñas 26 (8,1) 0 (0,0)
Equimosis*** 5 (1,6) 0 (0,0)
Petequias*** 4 (1,2) 0 (0,0)
Trastornos
musculoesquelé-
ticos y del tejido
conjuntivo
Muy frecuentes

Artralgias 50 (15,6) 2 (0,6)
Dolor lumbar 53 (16,5) 8 (2,5)
Frecuentes
Mialgia 19 ( 5,9) 0 (0,0)
Trastornos renales
y urinarios
Frecuentes Fallo renal
a
5 (1,6) 0 (0,0)
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Muy frecuentes

Fatiga 133 (41,4) 31 (9,7)
Edema (incluidos edema
generalizado, edema facial, edema
periférico, edema escrotal, edema
genital)
122 (38,0) 11 (3,4)
Astenia
a
67 (20,9) 16 (5,0)
Mucositis 66 (20,6) 7 (2,2)
Pirexia 91 (28,3) 5 (1,6)
Dolor 36 (11,2) 7 (2,2)
Escalofríos 32 (10,0) 1 (0,3)
Dolor torácico 32 (10,0) 1 (0,3)
Poco frecuentes
Alteración de la cicatrización de
heridas
2 (0,6) 0 (0,0)

14Tabla 1: reacciones adversas
Ensayos clínicos en CCR (estudio 3066K1-304) y en LCM (estudio 3066K1-305)
Sistema de
clasificación de
órganos

Frecuencia

Reacciones adversas
Todos los
grados
n ()
Grados
3 y 4
n ()
Exploraciones
complementarias

Muy frecuentes Elevación de creatinina sérica 35 (10,9) 4 (1,2)
Frecuentes
Elevación de aspartato
aminotransferasa
27 (8,4) 5 (1,6)
Frecuentes Elevación de alanina aminotransferasa 17 (5,3) 2 (0,6)
a: Un caso fatal
b: Ocurrió un caso de derrame pleural fatal en el brazo de dosis baja (175/25 mg) del estudio MCL
* La mayoría de reacciones NCI-CTC de grado 3 y superiores se observaron en ensayos clínicos de
temsirolimus para el linfoma de células del manto
** La mayoría de reacciones NCI-CTC de todos los grados se observaron en ensayos clínicos de
temsirolimus para el linfoma de células del manto
*** Todas las reacciones NCI-CTC de grado 1 y 2 se observaron en ensayos clínicos de temsirolimus
para el linfoma de células del manto
****La enfermedad pulmonar intersticial se define como un conjunto de términos preferentes
relacionados: enfermedad pulmonar intersticial (n=6), neumonitis
a
(n=7), alveolitis (n=1), alveolitis
alérgica (n=1), fibrosis pulmonar (n=1) y neumonía eosinofílica (n=0).

A continuación se listan por sistema de clasificación de órganos y frecuencia (Tabla 2), las reacciones
adversas que fueron notificadas en la experiencia post-comercialización:
Raras ( ?1/10.000 a 1/1.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: reacciones adversas notificadas en la post-comercialización
Sistema de clasificación de
órganos
Frecuencia Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones Raras Neumonía causada por
Pneumocystis jiroveci
Trastornos del sistema
inmunológico
Frecuencia no conocida Reacciones del tipo edema
angioneurótico
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida Rabdomiolisis

Experiencia post-comercialización

Reacciones del tipo edema angioneurótico en algunos pacientes tratados concomitantemente con
temsirolimus e inhibidores de la ECA.

Se han notificado casos de neumonía causada por Pneumocystis jiroveci, algunos con desenlace fatal
(ver sección 4.4).

Población pediátrica

En un ensayo fase 1/2, se administró temsirolimus a 71 pacientes (59 pacientes con edades
comprendidas entre 1 y 17 años, y a 12 pacientes, de 18 a 21 años de edad) en un rango de dosis desde
10 mg/m
2
a 150 mg/m
2
(ver sección 5.1).
Las reacciones adversas notificadas por el porcentaje más alto de pacientes fueron hematológicas
(anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia), metabólicas [hipercolesterolemia, hiperlipemia,
hiperglucemia, aumento de los niveles plasmáticos de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la
alanina aminotransferasa (ALT)] y digestivos (mucositis, estomatitis, náuseas y vómitos).


15Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No existe un tratamiento específico para los casos de sobredosis de Torisel intravenoso. Aunque
Torisel se ha administrado de forma segura en pacientes que presentan cáncer renal con dosis
intravenosas repetidas de temsirolimus de hasta 220 mg/m
2
, en el tratamiento del LCM, dos
administraciones de 330 mg de Torisel/semana en un paciente dieron lugar a una rectorragia de grado
3 y diarrea de grado 2.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa; Código
ATC: L01X E09

Mecanismo de acción

El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células de
mamífero). El temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo
proteína/temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular. In vitro,
a concentraciones elevadas (10-20 µM), el temsirolimus es capaz de unirse e inhibir a mTOR en
ausencia de FKBP-12. Se observó que, tras la dosis, la respuesta de inhibición del crecimiento celular
tenía carácter bifásico. Las concentraciones elevadas resultaron en la inhibición completa del
crecimiento celular in vitro, mientras que la inhibición mediada por sólo el complejo FKBP-
12/temsirolimus resultó en una disminución de la proliferación celular en torno al 50. A
concentraciones nanomolares, la inhibición de la actividad de mTOR da lugar al retraso del
crecimiento en G1, y a concentraciones micromolares, a la detención del crecimiento de las células
tumorales tratadas, como consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción de ciertas
proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa.
Cuando se inhibe la actividad de mTOR, se bloquea su capacidad de fosforilar y, en consecuencia, de
controlar la actividad de los factores implicados en la traducción proteica (4E-BP1 y S6K, ambos en
situación posterior a mTOR en la vía de la quinasa P13/AKT) que controlan la división celular.

Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR regula la traducción de los factores
inducibles por la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa. Estos factores de la transcripción regulan la capacidad
de los tumores de adaptarse a microentornos hipóxicos y de producir el factor angiogénico que es el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por tanto, el efecto antitumoral del temsirolimus
podría derivar también en parte de su capacidad de deprimir los niveles de HIF y VEGF en el tumor o
en el microentorno tumoral y reducir, así, el desarrollo de vasos.

Eficacia clínica y seguridad

Carcinoma de células renales
La seguridad y la eficacia de Torisel en el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado se
han estudiado en los dos ensayos clínicos aleatorizados siguientes:

Ensayo Clínico 1 en CCR
El ensayo clínico 1 en CCR fue un estudio de fase 3, multicéntrico, de tres brazos, aleatorizado y
abierto, en pacientes con carcinoma de células renales avanzado no tratados previamente y con 3 o
más de 6 factores de riesgo pronósticos preseleccionados (menos de un año entre el momento del

16diagnóstico inicial de carcinoma de células renales y la aleatorización, estado funcional de Karnofsky
de 60 ó 70, nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad, calcio corregido por
encima de 10 mg/dl, deshidrogenasa láctica 1,5 veces el límite superior de la normalidad, y más de
un área orgánica con metástasis). La variable principal del estudio fue la supervivencia global (SG).
Las variables secundarias fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta
objetiva (TRO), la tasa de beneficio clínico, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) y la
supervivencia ajustada por calidad de vida. Los pacientes se estratificaron en función de su estado de
nefrectomía previa dentro de tres regiones geográficas y se asignaron al azar (1:1.1) a recibir IFN- ?
solo (n=207), temsirolimus solo (25 mg a la semana; n=209) o la combinación de IFN- ? y
temsirolimus (n=210).

En el ensayo clínico 1 en CCR, temsirolimus 25 mg se asoció a una ventaja estadísticamente
significativa frente al IFN- ? en la variable principal de la SG en el segundo análisis intermedio pre-
especificado (n = 446 eventos, p = 0,0078). El brazo de temsirolimus mostró un aumento del 49 en
la mediana de SG en comparación con el brazo de IFN- ?. Temsirolimus también se asoció a ventajas
estadísticamente significativas frente al IFN- ? en las variables secundarias de SLP, TFT y tasa de
beneficio clínico.
La combinación de temsirolimus 15 mg e IFN- ? no conllevó un aumento significativo de la
supervivencia global en comparación con IFN- ? solo ni en el análisis intermedio (mediana 8,4 frente a
7,3 meses, hazard ratio=0,96, p=0,6965) ni en el análisis final (mediana 8,4 frente a 7,3 meses, hazard
ratio=0,93, p=0,4902). El tratamiento con la combinación de temsirolimus e IFN- ? resultó en un
aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ciertos acontecimientos adversos de grado
3-4 (pérdida de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamación de mucosas) en
comparación con los brazos de IFN- ? o temsirolimus solos.


17Resumen de los resultados de eficacia de temsirolimus en el ensayo clínico 1 en CCR
Parámetro temsirolimus
n = 209
IFN- ?
n = 207
valor de p
a
Hazard Ratio
(IC al 95)
b

Análisis intermedio pre-especificado
Mediana de la
supervivencia
global
Meses (IC al 95 )
10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92)
Análisis final
Mediana de la
supervivencia
global
Meses (IC al 95 )
10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97)
Mediana de la
supervivencia libre
de progresión por
una evaluación
independiente
Meses (IC al 95 )
5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91)
Mediana de la
supervivencia libre
de progresión por
evaluación del
investigador
Meses (IC al 95 )
3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90)
Tasa de respuesta
global por una
evaluación
independiente
(IC al 95)
9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361
c
NA
IC = Intervalo de confianza; NA = no aplicable.

a
Basado en una prueba log rank con estratificación según nefrectomía previa y región.

b
Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado según nefrectomía previa y
región (Los IC al 95 son únicamente descriptivos).

c
Basado en una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada según nefrectomía previa y región.

En el ensayo clínico 1 en CCR, el 31 de los pacientes tratados con temsirolimus tenía 65 años o más.
En los pacientes de menos de 65 años, la mediana de la supervivencia global fue de 12 meses (IC al
95: 9,9-14,2), con un hazard ratio de 0,67 (IC al 95: 0,52-0,87) en comparación con los tratados
con IFN- ?. En los pacientes con 65 o más años de edad, la mediana de la supervivencia global fue de
8,6 meses (IC al 95: 6,4-11,5), con un hazard ratio de 1,15 (IC al 95: 0,78-1,68) en comparación
con los tratados con IFN- ?.

Ensayo clínico 2 en CCR
El ensayo clínico 2 en CCR fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y ambulatorio,
dirigido a evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de 3 niveles de dosis de temsirolimus
administrado a pacientes con carcinoma de células renales avanzado previamente tratados. La variable
principal de la eficacia era la TRO, evaluándose también la SG. Ciento once pacientes (111) se
asignaron al azar, en una proporción 1:1:1, a recibir 25 mg, 75 mg o 250 mg de temsirolimus
intravenoso semanal. En el brazo de 25 mg (n = 36), todos los pacientes presentaban enfermedad
metastásica; 4 (11) no habían recibido quimio o inmunoterapia previa; 17 (47) habían recibido un
tratamiento previo, y 15 (42) habían recibido 2 o más tratamientos previos para el carcinoma de
células renales. Veintisiete (27, 75) pacientes habían sido sometidos a nefrectomía. Veinticuatro (24,
67) presentaban un estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1, y
12 (33) un EF del ECOG = 0.

18
En los pacientes tratados semanalmente con 25 mg de temsirolimus, la SG fue de 13,8 meses (IC al
95: 9,0 - 18,7 meses); la TRO fue del 5,6 (IC al 95: 0,7 - 18,7).

Linfoma de células del manto

La seguridad y la eficacia de temsirolimus intravenoso en el tratamiento del linfoma de células del
manto en recaída y/o resistente se han examinado en el siguiente estudio clínico de fase 3.

Ensayo clínico en LCM
El ensayo clínico en LCM fue un estudio controlado, aleatorizado, abierto, multicéntrico y
ambulatorio, comparativo de dos pautas diferentes de temsirolimus frente a un tratamiento elegido por
el investigador en pacientes con linfoma de células del manto en recaída y/o resistente. Eran elegibles
para este estudio sujetos con un linfoma de células del manto (confirmado por histología,
inmunofenotipado y análisis de ciclina D1) que hubieran recibido de 2 a 7 tratamientos previos que
incluyeran antraciclinas y agentes alquilantes, y rituximab (podían incluir también el trasplante de
células germinales hematopoyéticas) y con enfermedad en recaída y/o resistente. Los sujetos se
asignaron al azar, en una proporción 1:1:1, a recibir temsirolimus intravenoso 175 mg (3 dosis
semanales sucesivas) seguidos por 75 mg a la semana (n = 54), temsirolimus intravenoso 175 mg
(3 dosis semanales sucesivas) seguidos por 25 mg a la semana (n = 54) o la monoterapia elegida por el
investigador (según se especificaba en el protocolo; n = 54). Los tratamientos a elegir por el
investigador incluían: gemcitabina (vía intravenosa: 22 [41,5]), fludarabina (vía intravenosa: 12
[22,6] u oral: 2 [3,8]), clorambucilo (oral: 3 [5,7]), cladribina (vía intravenosa: 3 [5,7]),
etopósido (vía intravenosa: 3 [5,7]), ciclofosfamida (oral: 2 [3,8]), talidomida (oral: 2 [3,8]),
vinblastina (vía intravenosa: 2 [3,8]), alentuzumab (vía intravenosa: 1 [1,9]) y lenalidomida (oral:
1 [1,9]). La variable principal del estudio era la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada
por radiólogos y oncólogos independientes. Las variables secundarias de la eficacia incluyeron la
supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (TRO).

Los resultados del ensayo clínico en LCM se resumen en la siguiente tabla. Temsirolimus 175/75
(temsirolimus 175 mg a la semana durante 3 semanas seguidos por 75 mg a la semana) resultó en una
mejoría de la SLP en comparación con la terapia elegida por el investigador en pacientes con linfoma
de células del manto en recaída y/o refractario que fue estadísticamente significativa (hazard
ratio = 0,44; p = 0,0009). La mediana de la SLP del grupo de temsirolimus 175/75 mg (4,8 meses) fue
2,9 meses mayor que en el grupo de la terapia elegida por el investigador (1,9 meses). La
supervivencia global fue similar.

Temsirolimus también se asoció a unas ventajas estadísticamente significativas frente al tratamiento
elegido por el investigador en la variable secundaria de la tasa de respuesta objetiva (TRO). Las
evaluaciones de la SLP y la TRO fueron efectuadas de manera ciega por un laboratorio radiológico
independiente utilizando los criterios del International Workshop.


19Resumen de los resultados de eficacia con temsirolimus en el ensayo clínico en LCM
Parámetro


Temsirolimus
Concentrado para
inyección
175/75 mg
n = 54
Tratamiento
elegido por el
investigador
n = 54
Valor de p
Hazard Ratio
(IC al 97,5)
a

Mediana de la
supervivencia
libre de
progresión
b

Meses (IC al
97,5)

4,8 (3,1; 8,1)

1,9 (1,6; 2,5)

0,0009
c


0,44 (0,25; 0,78)
Tasa de respuesta
objetiva
b

(IC al 95)
22,2 (11,1; 33,3) 1,9 (0,0; 5,4) 0,0019
d
NA
Supervivencia
global

Meses (IC al 95)

12,8 (8,6; 22,3)


10,3 (5,8; 15,8)


0,2970
c
0,78 (0,49; 1,24)

Tasa de
supervivencia a 1
año

(IC al 97,5)
0,47 (0,31; 0,61) 0,46 (0,30; 0,60)

a
En comparación con el tratamiento elegido por el investigador, según el modelo de riesgos
proporcionales de Cox.
b
La evaluación de la enfermedad se basó en la revisión de la radiología por radiólogos
independientes y la revisión de los datos clínicos por oncólogos independientes.
c
En comparación con el tratamiento elegido por el investigador, según la prueba log-rank .
d
En comparación con el tratamiento elegido por el investigador, según la prueba “t” de Fisher.
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; NA = no aplicable.

El grupo de tratamiento con temsirolimus 175 mg (3 dosis semanales sucesivas) seguido por 25 mg a
la semana no resultó en un aumento significativo de la SLP en comparación con el tratamiento elegido
por el investigador (mediana 3,4 vs. 1,9 meses, hazard ratio = 0,65, IC = 0,39; 1,10, p = 0,0618).

En el ensayo clínico en LCM no hubo diferencias en la eficacia en cuanto a la edad, el sexo, la raza, la
región geográfica o las características basales de la enfermedad.

Población pediátrica

En un ensayo fase 1/2 exploratorio de eficacia y de seguridad, se administró temsirolimus a 71
pacientes (59 pacientes con edades comprendidas entre 1 y 17 años, y a 12 pacientes, de 18 a 21 años
de edad) como perfusión intravenosa de 60 minutos una vez a la semana en ciclos de tres semanas. En
la parte 1, 14 pacientes de 1 a 17 años de edad con tumores sólidos avanzados que habían recaído/eran
resistentes al tratamiento recibieron temsirolimus en un rango de dosis desde 10 mg/m
2
a 150 mg/m
2
.
En la parte 2, 45 pacientes de 1 a 17 años de edad con rabdomiosarcoma, neuroblastoma, o glioma de
alto grado que habían recaído/eran resistentes al tratamiento recibieron temsirolimus a una dosis
semanal de 75 mg/m
2
. Los efectos adversos fueron en general similares a los observados en adultos
(ver sección 4.8).

Se encontró que temsirolimus no era eficaz en pacientes pediátricos con neuroblastoma,
rabdomiosarcoma y glioma de alto grado (n = 52). En el caso de los sujetos con neuroblastoma, la tasa
de respuesta objetiva fue de 5,3 (95 IC: 0,1; 26,0). Tras 12 semanas de tratamiento, no se
observó respuesta en los sujetos con rabdomiosarcoma o glioma de alto grado. Ninguno de los 3
grupos cumplió los criterios para el paso a la segunda etapa del diseño de Simon de 2-etapas.


20La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con Torisel en los diferentes grupos de la población pediátrica en
LCM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes con
cáncer, la media de la C
max
en sangre completa fue de 585 ng/ml (coeficiente de variación,
[CV]=14) y la media del AUC en sangre fue de 1627 ng·h/ml (CV = 26). En los pacientes tratados
con 175 mg a la semana durante 3 semanas seguidos por 75 mg a la semana, el valor estimado de la
C
max
en sangre completa al término de la perfusión fue de 2457 ng/ml durante la semana 1, y
2574 ng/ml durante la semana 3.

Distribución

El temsirolimus muestra una disminución poliexponencial de sus concentraciones en sangre completa,
y su distribución es atribuible a su unión preferencial a FKBP-12 en las células sanguíneas. La media
(desviación estándar, DE) de la constante de disociación (K
d
) de la unión fue de 5,1 (3,0) ng/ml,
evidenciando la concentración a la que se encontraban ocupados el 50 de los sitios de unión en las
células sanguíneas. La distribución del temsirolimus depende de la dosis, con un valor medio
(percentiles del 10 y el 90) de la unión específica máxima en las células sanguíneas de 1,4 mg
(0,47 a 2,5 mg). Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus, el valor medio del
volumen de distribución en estado de equilibrio en sangre completa de pacientes con cáncer fue de
172 litros.

Metabolismo

Tras su administración intravenosa, se detectó que el metabolito principal en el ser humano era el
sirolimus, un metabolito de potencia igual a la del temsirolimus. Durante los estudios de metabolismo
in vitro con temsirolimus, se hallaron sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; las vías
metabólicas adicionales consistieron en hidroxilación, reducción y desmetilación. Tras una sola dosis
intravenosa de 25 mg en pacientes con cáncer, el AUC del sirolimus fue 2,7 veces el del temsirolimus,
como consecuencia principalmente de la semivida más prolongada del sirolimus.

Eliminación

Tras una sola dosis intravenosa de 25 mg de temsirolimus, la media ? DE del aclaramiento sistémico
del temsirolimus en sangre completa fue de 11,4 ? 2,4 l/h. Los valores medios de las semividas de
temsirolimus y sirolimus fueron 17,7 h y 73,3 h, respectivamente. Tras la administración de
temsirolimus marcado con C
14
, su eliminación tuvo lugar fundamentalmente por heces (78),
mientras que la eliminación renal del principio activo y de sus metabolitos supuso el 4,6 de la dosis
administrada. En las muestras de heces humanas no se detectaron conjugados de sulfato o glucurónido,
lo que sugiere que la sulfatación o glucuronidación no parecen ser las rutas más importantes
implicadas en la eliminación de temsirolimus. Por tanto, no se espera que los inhibidores de estas rutas
metabólicas afecten a la eliminación de temsirolimus.

Los valores del aclaramiento del plasma predichos por un modelo tras la administración de una dosis
de 175 mg durante 3 semanas y, posteriormente, 75 mg durante 3 semanas, indican unas
concentraciones valle de temsirolimus y su metabolito sirolimus de aproximadamente 1,2 ng/ml y
10,7 ng/ml, respectivamente

Temsirolimus y sirolimus han demostrado ser sustratos de la glicoproteína P in vitro.

21Interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

Inhibición de las isoformas de CYP
En estudios in vitro en microsomas de hígado humano, temsirolimus inhibió la actividad catalítica de
CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C8 con valores Ki de 3,1; 1,5; 14 y 27 ?M, respectivamente.
Los valores CI
50
para la inhibición de CYP2B6 y CYP2E1 por temsirolimus fueron 48 y 100 ?M,
respectivamente. Basándose en una concentración C
máx
media en sangre completa de 2,6 ?M para
temsirolimus en pacientes con LCM que recibieron dosis de 175 mg, existe la posibilidad de que se
produzcan interacciones con medicamentos que sean sustratos de CYP3A4/5 y CYP2D6
administrados de manera concomitante, en pacientes tratados con dosis de 175 mg de temsirolimus
(ver sección 4.5). Sin embargo, es improbable que las concentraciones en sangre completa de
temsirolimus tras su administración intravenosa inhiban el aclaramiento metabólico de medicamentos
concomitantes que sean sustratos de CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 o CYP2E1.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática
Temsirolimus debe utilizarse con precaución cuando se tratan pacientes con insuficiencia hepática.

El temsirolimus se elimina fundamentalmente por el hígado.

Se ha investigado la farmacocinética de temsirolimus y de sirolimus en un estudio abierto, de escalado
de dosis en 110 pacientes que presentaban tumores malignos avanzados y función hepática normal o
alterada. En 7 pacientes con insuficiencia hepática grave (Organ Disfunction Working Group, grupo
D) que recibieron la dosis de 10 mg de temsirolimus, la media del AUC de temsirolimus era
?1,7 veces superior en comparación con 7 pacientes con insuficiencia hepática leve (Organ
Disfunction Working Group, grupo B). En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda
una reducción de la dosis de temsirolimus hasta 10 mg para proporcionar exposiciones a temsirolimus
más sirolimus en sangre (media de AUC
suma
aproximadamente 6510 ng·h/ml; n=7) que se aproximen a
las que se producen tras la dosis de 25 mg (media de AUC
suma
aproximadamente 6580 ng·h/ml; n=6)
en pacientes con función hepática normal (ver secciones 4.2 y 4.4).

El AUC
suma
de temsirolimus y sirolimus en el día 8 en pacientes con insuficiencia hepática leve y
moderada que recibieron 25 mg de temsirolimus fue similar al observado en pacientes sin insuficiencia
hepática que recibieron 75 mg (media de AUC
suma
leve: aproximadamente 9770 ng·h/ml, n=13;
moderada: aproximadamente 12380 ng·h/ml, n=6; normal aproximadamente 10580 ng·h/ml, n=4).

Sexo, peso, raza, edad
La farmacocinética de temsirolimus y de sirolimus no se ven afectadas significativamente por el sexo.
No se observaron diferencias relevantes en la exposición al comparar los datos de la población de raza
blanca con la japonesa o negra.

En el análisis de los datos de farmacocinética poblacional, un mayor peso corporal (desde 38,6 a
158,9 kg) se asoció a un aumento al doble de las concentraciones valle de sirolimus en sangre
completa.

Se dispone de los datos farmacocinéticos de temsirolimus y de sirolimus en pacientes de hasta 79 años
de edad. La edad no parece afectar significativamente a la farmacocinética de temsirolimus o
sirolimus.

Población pediátrica
En la población pediátrica, el aclaramiento de temsirolimus fue inferior y la exposición (área bajo la
curva, AUC) fue superior a la de los adultos. Por el contrario, la exposición a sirolimus se redujo
proporcionalmente en pacientes pediátricos, de tal forma que la exposición total resultante de la suma
de las AUCs de temsirolimus y sirolimus (AUC
sum
) fue comparable a la de los adultos.


225.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de
exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico, fueron las siguientes:
vacuolación de las células de los islotes pancreáticos (rata), degeneración tubular testicular (ratón, rata
y mono), atrofia linfoide (ratón, rata y mono), inflamación con celularidad mixta de colon/ciego
(mono) y fosfolipidosis pulmonar (rata).

Se observó diarrea con inflamación de celularidad mixta de ciego o colon en el mono, que se asoció a
una respuesta inflamatoria y que pudo haberse debido a una alteración de la flora intestinal normal.

Se han observado respuestas inflamatorias generales, indicadas por un aumento de fibrinógeno y
neutrófilos y/o modificaciones de las proteínas séricas, en el ratón, la rata y el mono, aunque en
algunos casos estos hallazgos de las pruebas analíticas se atribuyeron a la inflamación cutánea o
intestinal antes señalada. En algunos animales no hubo observaciones clínicas o alteraciones
histológicas específicas que sugirieran la presencia de inflamación.

El temsirolimus no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro [(mutación inversa bacteriana en
Salmonella typhimurium y Escherichia coli, mutación anterógrada en células de linfoma de ratón y
aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino (CHO)] e in vivo (prueba del
micronúcleo en el ratón).

No se han desarrollado estudios de carcinogenicidad con temsirolimus; no obstante, sirolimus, que es
el principal metabolito del temsirolimus en el ser humano, fue carcinogénico en ratón y rata. En los
estudios de carcinogénesis practicados se señalaron los siguientes efectos en ratón y/o rata: leucemia
granulocítica, linfoma, adenoma y carcinoma hepatocelulares y adenoma testicular.

En ratón, rata y mono se observaron disminuciones en el peso testicular y/o lesiones histológicas (por
ejemplo, atrofia tubular y células tubulares gigantes). En ratas estos cambios estuvieron acompañados
de una disminución del peso de órganos sexuales accesorios (epidídimo, próstata, vesícula seminal).
En los estudios de toxicidad sobre la reproducción en el animal, se observaron disminución de la
fertilidad y reducciones parcialmente reversibles de las cifras de espermatozoides en la rata macho. La
exposición en los animales fue inferior a las observadas en los seres humanos tratados con las dosis
clínicamente relevantes de temsirolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Concentrado
Etanol anhidro
Todo-rac- ?-tocoferol (E 307)
Propilenglicol
Ácido cítrico anhidro (E 330)

Diluyente
Polisorbato 80 (E-433)
Macrogol 400
Etanol anhidro

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.


23Torisel 30 mg concentrado no debe añadirse directamente a soluciones para perfusión acuosas. La
adición directa de Torisel 30 mg concentrado a soluciones acuosas resultaría en la precipitación del
medicamento.

Diluir siempre Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml del diluyente facilitado antes de su adición a la
solución para perfusión. La mezcla de concentrado-diluyente solamente podrá administrarse en
solución inyectable de cloruro sódico con 9 mg/ml (0,9).

Torisel, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del di-
(2-etilhexil) ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC). Esta incompatibilidad debe
tenerse en cuenta durante la preparación y administración de Torisel. Es importante seguir
cuidadosamente las recomendaciones de las secciones 4.2 y 6.6.

No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la administración de preparados que
contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia el DEHP del PVC.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir
3 años.

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído
24 horas conservado por debajo de 25 ?C y protegido de la luz.

Tras la dilución posterior de la mezcla de concentrado-diluyente con solución inyectable de cloruro
sódico con 9 mg/ml (0,9)
6 horas conservado por debajo de 25 ?C y protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8?C) (concentrado y diluyente).

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Torisel 30 mg concentrado
Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadiza de
plástico sellada con aluminio conteniendo 1,2 ml de concentrado.

Diluyente
Vial de vidrio transparente (vidrio de tipo 1), con tapón de goma de butilo y una tapa levadiza de
plástico sellada con aluminio conteniendo 2,2 ml de diluyente.

Presentación: 1 vial de concentrado y 1 vial de diluyente.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Durante la manipulación y preparación de las mezclas, Torisel debe protegerse de la luz ambiente
excesiva y de la luz solar.

Torisel, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción del di-
(2-etilhexil) ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC).

24
Por tanto, no deben usarse bolsas y dispositivos médicos de PVC para la preparación, el
almacenamiento y la administración de soluciones para perfusión de Torisel.

Las bolsas/envases que entren en contacto con Torisel deberán ser de vidrio, poliolefina o polietileno.

El concentrado y el diluyente de Torisel deben inspeccionarse visualmente antes de la administración
para descartar la presencia de partículas o cambio de color.
No lo utilice si hay presencia de partículas o cambio de color. Utilice un vial nuevo.

Dilución

Torisel 30 mg concentrado debe diluirse con el diluyente que se suministra antes de la
administración en perfusión de cloruro sódico.

Nota: En el linfoma de células del manto se necesitan varios viales para cada dosis por encima de
25 mg. Cada vial de Torisel debe diluirse de acuerdo a las instrucciones que se señalan a continuación.
La cantidad necesaria de mezcla de concentrado-diluyente de cada vial debe combinarse en una sola
jeringa para inyección rápida en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) (ver
sección 4.2).

La mezcla concentrado-diluyente debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de
partículas o cambio de color.

No lo utilice si hay presencia de partículas o cambio de color.

En la preparación de la solución, debe llevarse a cabo de forma aséptica el siguiente proceso de dos
pasos según las normas locales para el manejo de medicamentos citotóxicos/citostáticos:

PASO 1: DILUCIÓN DE TORISEL 30 mg CONCENTRADO CON EL DILUYENTE
SUMINISTRADO

? Extraer 1,8 ml del diluyente suministrado.
? Inyectar los 1,8 ml del diluyente en el vial de Torisel 30 mg concentrado.
? Mezclar bien el diluyente y el concentrado mediante la inversión del vial. Deberá dejarse el
tiempo suficiente para que desaparezcan las burbujas de aire. La solución deberá ser límpida o
ligeramente túrbida, incolora o amarilla pálida o amarilla, prácticamente libre de partículas
visuales.

Un vial de Torisel concentrado contiene 30 mg de temsirolimus: en la combinación de los 1,2 ml del
concentrado con los 1,8 ml del diluyente extraído, se obtiene un volumen total de 3,0 ml, con una
concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. La mezcla de concentrado-diluyente se mantiene estable
por debajo de 25 ?C durante un máximo de 24 horas.

PASO 2: ADMINISTRACIÓN DE MEZCLA DE CONCENTRADO-DILUYENTE EN PERFUSIÓN
DE CLORURO SÓDICO

? Extraer la cantidad requerida de mezcla de concentrado-diluyente (que contiene temsirolimus
10 mg/ml) del vial: es decir, 2,5 ml para una dosis de temsirolimus de 25 mg.
? Inyectar el volumen extraído rápidamente en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9) para asegurar su mezclado adecuado.

Debe mezclarse la solución mediante la inversión de la bolsa o frasco, evitando su agitación excesiva,
ya que ello podría provocar la formación de espuma.

La solución final diluida en la bolsa o frasco, debe inspeccionarse visualmente para descartar la
presencia de partículas o cambio de color antes de su administración. La mezcla de Torisel en solución

25inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) debe protegerse de una luz ambiente excesiva y de la luz
solar.

Administración

? La administración de la solución diluida final deberá completarse antes de transcurridas 6 horas
desde el momento de la primera adición de Torisel a la solución inyectable de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9).

? Torisel se perfunde a lo largo de un periodo de 30-60 minutos una vez a la semana. El método
preferido de administración es el uso de una bomba de perfusión, a fin de asegurar la
administración con precisión del medicamento.

? Los materiales de administración adecuados deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno, a fin
de evitar una pérdida excesiva del principio activo y disminuir la tasa de extracción del DEHP.
Los materiales de administración deben consistir en tubuladura sin DEHP ni PVC, con un filtro
adecuado. Para la administración se recomienda un filtro de poliétersulfona en línea con un
tamaño de poro no mayor de 5 micras para evitar la posibilidad de que se perfundan partículas
de más de 5 micras. Si el conjunto de administración disponible no tiene un filtro en línea
incorporado, debe añadirse un filtro al extremo del conjunto (es decir, un filtro de extremo)
antes de que la mezcla alcance la vena del paciente. Pueden usarse diferentes filtros de extremo
cuyo tamaño de poro oscila desde 0,2 micras hasta 5 micras. No se recomienda el uso de un
filtro en línea y uno de extremo.

? Torisel, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción
del DEHP a partir del PVC. Esto debe tenerse en cuenta durante la preparación y administración
de Torisel tras su reconstitución. Es importante seguir cuidadosamente las recomendaciones de
la sección 4.2.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/424/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de primera autorización: 19 de noviembre de 2007
Fecha de la última revalidación: 19 de noviembre de 2012
2610. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
27


ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

28A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania
Italia


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

? Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización
29El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite
Presentar el informe final del estudio clínico 3066K1-4438-WW, un estudio
aleatorizado que compara 2 regímenes de temsirolimus intravenoso en pacientes
con linfoma de células del manto refractario o en recaída.
31 de
diciembre de
2014


30


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

31


A. ETIQUETADO

32
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Torisel 30 mg concentrado y diluyente para solución para perfusión
temsirolimus


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial de 1,2 ml de Torisel concentrado contiene 30 mg de temsirolimus.

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la
concentración de temsirolimus es de 10 mg/ml.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Los otros ingredientes del concentrado son: etanol anhidro, todo-rac- ?-tocoferol (E 307),
propilenglicol y ácido cítrico anhidro (E 330).

El diluyente contiene: polisorbato 80 (E 433), macrogol 400 y etanol anhidro.

Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado y diluyente para solución para perfusión.

Un vial de 1,2 ml de Torisel concentrado.

Un vial de 2,2 ml de diluyente.


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso tras su dilución.
Administración en perfusión.

Leer el prospecto y las instrucciones de dilución antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


33
8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Ver la fecha de caducidad del producto diluido en el prospecto.


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/424/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA.


15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

34
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE CONCENTRADO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Torisel 30 mg concentrado estéril
Temsirolimus
Vía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

DILUIR ANTES DE USAR


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

1,2 ml


6. OTROS

Conservar en nevera (2ºC - 8ºC).

No congelar.

Mantener el vial en el embalaje exterior.

35
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL DE DILUYENTE


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Diluyente para Torisel
Vía IV


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Ver el prospecto


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

2,2 ml


6. OTROS

Contiene: polisorbato 80 (E433), macrogol 400, etanol anhidro.

36


B. PROSPECTO

37Prospecto: información para el paciente

Torisel 30 mg concentrado y diluyente para solución para perfusión
Temsirolimus

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Torisel y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de que le administren Torisel
3. Cómo se administra Torisel
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Torisel
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Torisel y para qué se utiliza

Torisel contiene el principio activo temsirolimus.

Temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las células de mamífero)
que bloquea el crecimiento y la división de las células tumorales.

Torisel se usa para tratar los siguientes tipos de cáncer en adultos:

- Cáncer de riñón (cáncer renal) avanzado.
- Linfoma de células del manto, un tipo de cáncer que afecta a los ganglios linfáticos, que ya ha
sido tratado previamente.


2. Qué necesita saber antes de que le administren Torisel

No use Torisel

- Si es alérgico a temsirolimus, al polisorbato 80 o a cualquiera de los demás componentes de
Torisel (incluidos en la sección 6).
- Si es alérgico a sirolimus (un medicamento que se utiliza para prevenir que el organismo
rechace un trasplante de riñón), ya que el temsirolimus libera sirolimus en el organismo.
- Si tiene problemas de hígado y linfoma de células del manto.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de que le administren Torisel:

- Si es alérgico a los antihistamínicos o no puede tomar antihistamínicos por otras razones
médicas. Los antihistamínicos se administran para ayudar a prevenir una reacción alérgica a
Torisel, incluyendo algunas reacciones alérgicas amenazantes para la vida y fatales en casos raros.
Comente otras alternativas con su médico.

- Si tiene o ha tenido tumores en el cerebro o en la médula espinal, problemas de hemorragias
o cardenales, o si usted está tomando medicamentos para prevenir la coagulación de la sangre
(como warfarina o acenocumarol). Torisel puede dar lugar a un aumento del riesgo de

38
- Si tiene dificultad para respirar, tos y/o fiebre. Torisel puede debilitar su sistema inmune. Puede
estar en riesgo de contraer una infección de la sangre, de la piel, del tracto respiratorio superior
(incluyendo neumonía) y/o del tracto urinario mientras está en tratamiento con Torisel. Avise a su
médico si padece nuevos síntomas o empeoran los que ya tiene, o si está tomando, o ha tomado
recientemente medicamentos que debilitan el sistema inmune.

- Si tiene o ha tenido inflamación en el pulmón. Torisel puede causar neumonitis intersticial no
específica. Algunos pacientes no tuvieron síntomas o tuvieron síntomas mínimos. Por esa razón, su
médico puede recomendar una exploración del pulmón mediante tomografía computerizada o
radiografía de tórax antes y durante el tratamiento con Torisel. Avise inmediatamente a su médico
de cualquier síntoma respiratorio nuevo o si empeoran los que ya tiene, como falta de aire o
dificultad para respirar.

- Si bebe alcohol o si es alcohólico. Torisel contiene alcohol y puede ser perjudicial para aquellos
que beben alcohol o que padecen alcoholismo. Avise a su médico si tiene problemas con el alcohol
o consume alcohol [ver la sección “Torisel contiene etanol (alcohol)”].

- Si tiene o ha tenido problemas en el riñón. Su médico le controlará la función renal.

- Si tiene o ha tenido problemas en el hígado. Avise a su médico si desarrolla cualquiera de los
signos y síntomas de problemas en el hígado durante el tratamiento con Torisel: picazón, ojos o
piel amarillenta, orina oscura, y dolor o malestar en la zona superior derecha del estómago. Su
médico le realizará análisis de sangre para comprobar su función hepática y podrá decidir después
reducir la dosis de Torisel.

- Si tiene o ha tenido el colesterol alto. Torisel puede elevarle los triglicéridos y/o el colesterol, lo
que puede precisar tratamiento con agentes hipolipemiantes (medicamentos que se utilizan para
reducir el colesterol en sangre).

- Si va a ser sometido a una operación o si ha tenido una operación recientemente. Torisel
puede aumentar el riesgo de problemas en la cicatrización de las heridas. Por lo general se le
retirará Torisel si usted tiene una operación. Su médico decidirá cuando comenzar de nuevo con
Torisel.

- Si tiene previsto vacunarse durante el tratamiento con Torisel. Una vacunación puede ser
menos eficaz o el uso de ciertas vacunas debe ser evitado durante el tratamiento con Torisel.

- Si tiene más de 65 años de edad. Puede tener más probabilidades de padecer ciertos efectos
adversos, tales como hinchazón de cara, diarrea, neumonía, ansiedad, depresión, dificultad para
respirar, disminución del número de glóbulos blancos de la sangre, dolor muscular, trastorno del
gusto, infección respiratoria superior, acumulación del líquido alrededor de los pulmones, llagas e
inflamación de boca y/o tracto digestivo, secreción nasal, mareo e infecciones.

- Torisel puede aumentar los niveles de glucosa en sangre y agravar la diabetes mellitus. Esto
puede resultar en la necesidad de un tratamiento con insulina y/o antidiabéticos orales. Consulte
con su médico si tiene mucha sed o un aumento en la frecuencia y cantidad de la orina.

- Torisel puede disminuir el número de las células sanguíneas que ayudan en la coagulación y
resisten frente a las infecciones lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragias/cardenales e
infecciones (ver sección “Posibles efectos adversos”)

- Si tiene o ha tenido problemas en los ojos como cataratas. Su médico podrá prescribirle un
examen visual antes o durante el tratamiento con Torisel.


39Niños y adolescentes

No administre este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años ya que el cáncer avanzado
de riñón y el linfoma de células del manto no son enfermedades significativas en estos pacientes, y
este medicamento no es eficaz en otros tipos de cáncer.

Uso de Torisel con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro
medicamento.
Algunos medicamentos pueden interferir con la descomposición o el metabolismo de Torisel y por lo
tanto puede ser necesario un ajuste de la dosis de Torisel. En particular, deberá informar a su médico o
farmacéutico si está tomando cualquiera de los siguientes:
- inhibidores de la proteasa, que se utilizan en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH)
- antibióticos (como la rifampicina) o antifúngicos (incluyendo itraconazol, ketoconazol y
voriconazol) para el tratamiento de infecciones
- nefazodona o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que se utilizan para el
tratamiento de la depresión
- medicamentos antiepilépticos, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital
- rifabutina, que se utiliza para el tratamiento de infecciones en personas con VIH y otras
enfermedades
- plantas medicinales o remedios naturales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
perforatum, hipérico) usados para el tratamiento de la depresión leve
- inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), utilizados para el tratamiento de
la hipertensión arterial u otros problemas cardiovasculares (como enalapril, ramipril, lisinopril)
- medicamentos anfifílicos, utilizados en el tratamiento de arritmias cardiacas (como amiodarona), o
estatinas utilizadas para tratar el colesterol alto
- sunitinib, utilizado para tratar el cáncer de riñón
- medicamentos que sean sustratos de la gp-P (como digoxina, vincristina, colchicina, dabigatrán,
lenalidomida, paclitaxel)

Uso de Torisel con alimentos y bebidas

El pomelo y el zumo de pomelo pueden aumentar la concentración de Torisel en sangre y se deben
evitar.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Torisel no se ha estudiado en mujeres embarazadas y no debe utilizarse durante el embarazo.

Las mujeres potencialmente fértiles deben evitar el embarazo mediante un método anticonceptivo
eficaz durante el tratamiento con Torisel. Los hombres con parejas potencialmente fértiles deben
utilizar un método anticonceptivo médicamente adecuado durante el tratamiento con Torisel.

Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con Torisel, ya que este medicamento puede
interferir en el crecimiento y desarrollo del bebé.

Conducción y uso de máquinas

Torisel no tiene influencia conocida sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. No obstante, la
sensación de estar enfermo (náuseas y vómitos), y la dificultad para conciliar el sueño o mantener el
sueño son efectos adversos muy frecuentes. Si se siente enfermo (náuseas y vómitos), o tiene

40dificultad para conciliar el sueño o seguir durmiendo, tenga especial cuidado cuando conduzca o
maneje máquinas.
En pacientes que reciben la dosis más alta de Torisel para el tratamiento del linfoma de células del
manto, la cantidad de alcohol de este medicamento puede disminuir su capacidad para conducir o usar
máquinas [ver sección “Torisel contiene etanol (alcohol)”].

Torisel contiene etanol (alcohol)

Este medicamento contiene etanol (alcohol), en cantidad equivalente a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de
vino por dosis de 25 mg. Los pacientes que reciban la dosis más alta de 175 mg de Torisel para el
tratamiento inicial del linfoma de células del manto pueden recibir una dosis de etanol equivalente a
hasta 123 ml de cerveza o 51 ml de vino por dosis. Este medicamento es perjudicial para personas que
padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres
embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con
enfermedades del hígado o epilepsia. La cantidad de alcohol en este medicamento puede perjudicar su
capacidad para conducir o alterar los efectos de otros medicamentos (ver las secciones “Advertencias
y precauciones” y “Conducción y uso de máquinas”).


3. Cómo se administra Torisel

Torisel deberá siempre prepararse y administrarse por un médico u otro profesional sanitario en forma
de perfusión intravenosa (en una vena).

Se le debe inyectar un antihistamínico (para intentar prevenir reacciones alérgicas a Torisel)
directamente en una vena, aproximadamente 30 minutos antes de la dosis de Torisel.

Torisel 30 mg concentrado debe diluirse primero con 1,8 ml de diluyente extraído para lograr una
concentración de 10 mg/ml antes de la administración en solución inyectable de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9) (ver instrucciones de dilución al final del prospecto).

En el cáncer renal, la dosis recomendada es de 25 mg, perfundida (en goteo) a lo largo de un periodo
de 30 a 60 minutos, una vez a la semana.

En el linfoma de células del manto, la dosis recomendada es de 175 mg, perfundida (en goteo) a lo
largo de un periodo de 30 a 60 minutos, una vez a la semana durante 3 semanas, seguida por dosis
semanales únicas de 75 mg perfundidas (en goteo) a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos.

El tratamiento con Torisel debe continuar hasta que ya no se obtengan más beneficios del tratamiento
o hasta que aparezcan efectos adversos inaceptables.

Dado que este medicamento es preparado y administrado por un profesional sanitario, no es probable
que reciba una dosis demasiado grande o que olvide una dosis.

No obstante, si tuviera cualquier duda al respecto, consulte inmediatamente con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o
enfermero.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Los efectos adversos pueden ser más pronunciados con la dosis más alta, de 175 mg a la semana,
durante el tratamiento inicial del linfoma de células del manto.

41Los efectos adversos más importantes que puede padecer durante el tratamiento con Torisel se listan a
continuación. Si experimenta cualquiera de ellos, acuda inmediatamente al médico.

Reacciones alérgicas
Debe contactar inmediatamente con su médico o enfermero si presenta síntomas de angioedema,
como hinchazón de la cara, la lengua o la faringe, y dificultad para respirar.
Si padece algunos de estos síntomas durante la administración de Torisel, el médico o el enfermero
detendrán la perfusión.

Derrame cerebral
Debe contactar inmediatamente con su médico si se siente confundido, más cansado de lo habitual,
tiene dificultad para hablar o para tragar y sus pupilas tienen tamaños diferentes. Estos síntomas
pueden estar causados por un derrame en el cerebro.

Punción intestinal, desgarros o perforaciones
Debe contactar inmediatamente con su médico si tiene dolor agudo abdominal, fiebre alta, náuseas
o vómitos, sangre en las heces. Estos síntomas pueden estar causados por una perforación en el
intestino.

Fallo renal
Debe contactar inmediatamente con su médico si padece hinchazón general, falta de aliento,
cansancio. Estos síntomas pueden estar causados por una disminución repentina en la función renal.

Embolismo en el pulmón
Debe contactar inmediatamente con su médico si padece dificultad al respirar, dolor en el pecho, tos
con sangrado, latidos rápidos del corazón, náuseas, desvanecimientos, sudoración, sibilancias, piel
azulada o pegajosa. Estos síntomas pueden estar causados por un coágulo en el pulmón.

También deberá avisar a su médico inmediatamente
- Si tiene tos, dolor en el pecho, dificultad para respirar. Su médico le podrá realizar un examen del
pecho con rayos X.
- Si ha disminuido el número de células blancas de su sangre. Esto puede aumentar el riesgo de
fiebre e infecciones.
- Si ha disminuido el número de plaquetas (un tipo de células sanguíneas que ayuda en la
coagulación de la sangre). Esto puede aumentar el riesgo de de hemorragias en su cuerpo.
- Si han aumentado sus niveles de colesterol y triglicéridos en la sangre.
- Si tiene una sed excesiva o aumenta la frecuencia y cantidad de la orina. Su médico podrá
prescribirle insulina y/o algún medicamento antidiabético oral.
- Si se le ha realizado recientemente una cirugía. Su médico podría retrasar la administración de
Torisel hasta que la herida esté completamente cicatrizada ya que este medicamento puede
interferir con el proceso de curación de heridas ya existentes.

Otros efectos adversos con Torisel pueden incluir:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

Sensación general de debilidad, escalofríos, hinchazón por retención de líquidos, dolor (incluyendo
dolor abdominal, lumbar, de pecho y articulaciones), sentirse mal del estómago (náuseas y vómitos),
diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, fiebre, llagas e inflamación en la boca y/o el tracto digestivo,
tos, neumonía, hemorragia nasal, erupción cutánea, picor, sequedad de piel, falta de apetito, dificultad
para respirar, disminución de los niveles de potasio en sangre (lo que puede provocar debilidad
muscular), disminución de la cifra de glóbulos rojos, disminución en un tipo de células blancas de la
sangre lo que está asociado con un aumento del riesgo de infecciones, elevación del azúcar en sangre,
elevación del colesterol, elevación de los triglicéridos, absceso, infecciones (incluyendo infecciones en
los ojos, gripe, infecciones virales, bronquitis), función anormal del riñón (incluido fallo renal),
análisis sanguíneos que muestren cambios en el funcionamiento del riñón, trastorno del gusto,

42dificultad para conciliar el sueño, disminución del número de plaquetas lo que puede dar lugar a
hemorragias y cardenales.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

Secreción nasal, enrojecimiento e hinchazón de encías, dolor de boca (incluidas llagas en el interior de
la boca), distensión abdominal, dolor de garganta, elevación de la tensión arterial, ojo rojo incluido un
trastorno de lagrimeo, pérdida del gusto, enrojecimiento e inflamación de los folículos de la piel,
reacciones alérgicas, descamación intensa de la piel, aumento de la coagulación de la sangre
(incluyendo trombosis en las venas), bajos niveles de calcio en la sangre, bajos niveles de fosfatos en
la sangre, infecciones en el tracto respiratorio superior, inflamación del pulmón, fluidos en la cavidad
torácica, infección de la sangre, deshidratación, excitación, depresión, sensación de entumecimiento y
hormigueo en la piel, mareo, somnolencia, hemorragia (en los labios, boca, estómago o intestino),
inflamación de la mucosa que recubre el estómago, problemas al tragar, hemorragia en la piel
(cardenales), pequeña hemorragia puntiforme, problemas en las uñas, acné, infección por levaduras,
infección por hongos, infecciones del tracto urinario, cistitis, resultados de los análisis de sangre que
muestran una alteración en el funcionamiento del hígado, aumento de grasas en la sangre diferentes a
los triglicéridos, diabetes, dolor muscular.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Derrame pericárdico (líquido alrededor del corazón, que puede requerir drenaje y puede afectar al
bombeo de la sangre).
Hemorragia cerebral en pacientes con tumores cerebrales o en tratamiento con anticoagulantes,
hemorragia en el ojo.
Embolismo en el pulmón, perforación intestinal, problemas en la cicatrización de heridas después de
una cirugía, inflamación e hinchazón de la laringe.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Infección en el pulmón causada por Pneumocystis jiroveci (neumonía causada por Pneumocystis
jiroveci).

Efectos adversos de frecuencia no conocida:

Hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta, que puede provocar dificultad para respirar.
Reacciones graves en la piel y/o en las mucosas, que pueden incluir ampollas dolorosas y fiebre
(síndrome de Stevens-Johnson).
Dolor muscular de origen desconocido, sensibilidad o debilidad, lo que podría indicar daño muscular
(rabdomiolisis).

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero,
incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede
comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información
sobre la seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Torisel

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta del vial y en
el estuche. Los dos primeros números indican el mes, mientras que los cuatro números siguientes
indican el año. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.


43Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8 ?C) (concentrado y diluyente).

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la mezcla
puede conservarse durante un máximo de 24 horas por debajo de 25 ?C y protegida de la luz, antes de
nuevas diluciones.

Tras la dilución posterior de la mezcla de concentrado-diluyente con solución inyectable de cloruro
sódico 9 mg/ml (0,9), la solución puede conservarse durante un máximo de 6 horas por debajo de
25?C y protegida de la luz.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Torisel

- El principio activo es temsirolimus.

Cada vial de Torisel concentrado contiene 30 mg de temsirolimus.

Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la
concentración de temsirolimus es de 10 mg/ml.

- Los demás componentes del concentrado son: etanol anhidro, todo-rac- ?-tocoferol (E 307),
propilenglicol y ácido cítrico anhidro (E 330). El diluyente contiene polisorbato 80 (E 433),
macrogol 400 y etanol anhidro.

Aspecto del producto y contenido del envase

Torisel es un concentrado para perfusión que se suministra con un diluyente.
El concentrado es una solución límpida, incolora o amarilla pálida. El diluyente es una solución
límpida o ligeramente turbia, amarilla pálida o amarilla. Las soluciones están esencialmente exentas de
partículas visibles.

Cada envase de Torisel contiene un vial de 1,2 ml de concentrado y un vial de 2,2 ml de diluyente.

Titular de la autorización de comercialización
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido

Responsable de la fabricación
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania, Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

44
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000

????????
?? ?? ??? ? ? ???? ?? ?? ????, ???? ?? ??????
?? ?.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Ceská republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000


Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328


Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

????da
PFIZER ? ??? S A.E.
T ??: +30 210 67 85 800


Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00


Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel: +48 22 335 61 00

France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777

România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161


Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podru?nica za
svetovanje s podro cja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL,
organiza cná zlo?ka
Tel: +421 2 3355 5500


45Italia
Pfizer Italia S.r.l
Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

??p ? ??
PFIZER ? ??? S ?.?. (CYPRUS BRANCH)
T ??: +357 22 817690

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL fili ale Latvij a
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161


Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También existen enlaces a otras páginas web sobre
enfermedades raras y medicamentos huérfanos.


46---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Durante la manipulación y la preparación de las mezclas, Torisel debe estar protegido de la luz
ambiente excesiva y de la luz solar.

Las bolsas/envases que entren en contacto con Torisel deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno.

No deben utilizarse bolsas y dispositivos médicos de cloruro de polivinilo (PVC) para la
administración de preparados que contengan polisorbato 80, ya que el polisorbato 80 lixivia el di-(2-
etilhexil) ftalato (DEHP) del PVC.

El concentrado y el diluyente de Torisel deben inspeccionarse visualmente antes de la administración
para descartar la presencia de partículas o cambio de color.
No lo utilice si hay presencia de partículas o cambio de color. Utilice un vial nuevo.

Dilución

Torisel 30 mg concentrado debe diluirse con 1,8 ml de diluyente extraído antes de la
administración en solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9).

Nota: En el linfoma de células del manto se necesitan varios viales para cada dosis por encima de
25 mg. Cada vial de Torisel debe diluirse de acuerdo a las instrucciones que se señalan a continuación.
La cantidad necesaria de mezcla de concentrado-diluyente de cada vial debe combinarse en una
jeringa para inyección rápida en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9).

La mezcla concentrado-diluyente debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de
partículas o cambio de color.
No lo utilice si hay presencia de partículas o cambio de color.

En la preparación de la solución, debe llevarse a cabo de forma aséptica el siguiente proceso de dos
pasos según las normas locales para el manejo de medicamentos citotóxicos/citostáticos:

PASO 1: DILUCIÓN DE CONCENTRADO CON EL DILUYENTE SUMINISTRADO

? Extraer 1,8 ml del diluyente suministrado.
? Inyectar los 1,8 ml del diluyente extraído en el vial de Torisel 30 mg concentrado.
? Mezclar bien el diluyente y el concentrado mediante la inversión del vial. Deberá dejarse el
tiempo suficiente para que desaparezcan las burbujas de aire. La solución deberá ser límpida o
ligeramente túrbida, incolora o amarilla pálida o amarilla, prácticamente libre de partículas
visuales.

Un vial de Torisel 30 mg concentrado contiene 30 mg de temsirolimus: cuando se combinan los 1,2 ml
del concentrado con los 1,8 ml del diluyente extraído, se obtiene un volumen total de 3,0 ml, con una
concentración de temsirolimus de 10 mg/ml. La mezcla de concentrado-diluyente se mantiene estable
por debajo de 25 ?C durante un máximo de 24 horas.

PASO 2: ADMINISTRACIÓN DE MEZCLA DE CONCENTRADO-DILUYENTE EN PERFUSIÓN
DE CLORURO SÓDICO
? Extraer la cantidad requerida de mezcla de concentrado-diluyente (que contiene temsirolimus
10 mg/ml) del vial; es decir, 2,5 ml para una dosis de temsirolimus de 25 mg.
? Inyectar el volumen extraído rápidamente en 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9) para asegurar su mezclado adecuado.

Debe mezclarse la solución mediante la inversión de la bolsa o frasco, evitando su agitación excesiva,
ya que ello podría provocar la formación de espuma.

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La solución final diluida en la bolsa o frasco, debe inspeccionarse visualmente para descartar la
presencia de partículas o cambio de color antes de su administración. La mezcla de Torisel en solución
inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) debe protegerse de una luz ambiente excesiva y de la luz
solar.

En el linfoma de células del manto se necesitan varios viales para cada dosis por encima de 25 mg.

Administración

? La administración de la solución diluida final deberá completarse antes de transcurridas 6 horas
desde el momento de la primera adición de Torisel a la solución inyectable de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9).

? Torisel se perfunde a lo largo de un periodo de 30-60 minutos una vez a la semana. El método
preferido de administración es el uso de una bomba de perfusión, a fin de asegurar la
administración con precisión del medicamento.

? Los materiales de administración adecuados deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno, a fin
de evitar una pérdida excesiva del principio activo y disminuir la tasa de extracción del DEHP.
Los materiales de administración deben consistir en tubuladura sin DEHP ni PVC, con un filtro
adecuado. Para la administración se recomienda un filtro de poliétersulfona en línea con un
tamaño de poro no mayor de 5 micras, para evitar la posibilidad de que se perfundan partículas
de más de 5 micras. Si el conjunto de administración disponible no tiene un filtro en línea
incorporado, debe añadirse un filtro al extremo del conjunto (es decir, un filtro de extremo)
antes de que la mezcla alcance la vena del paciente. Pueden usarse diferentes filtros de extremo
cuyo tamaño de poro oscila desde 0,2 micras hasta 5 micras. No se recomienda el uso de un
filtro en línea y uno de extremo.

? Torisel, tras su dilución, contiene polisorbato 80, que se sabe que aumenta la tasa de extracción
del DEHP a partir del PVC. Esta incompatibilidad debe tenerse en cuenta durante la preparación
y administración de Torisel. Es importante seguir cuidadosamente las recomendaciones de las
secciones 4.2 y 6.6 de la Ficha Técnica.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.