Prospecto e instrucciones de TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml, compuesto por los principios activos ARSENICO TRIOXIDO.

1. ¿Qué es TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml?
2. ¿Para qué sirve TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml?
3. ¿Cómo se toma TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml

Nº Registro: 2204001
Descripción clinica: Arsénico trióxido 1 mg/ml inyectable perfusión 10 ml 10 ampollas
Descripción dosis medicamento: 1 mg/ml inyectable 10 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Ampolla
Contenido: 10 ampollas de 10 ml
Principios activos: ARSENICO TRIOXIDO
Excipientes: HIDROXIDO SODICO
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 31-01-2003
Fecha de último cambio de situación de registro: 31-01-2003
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 31-01-2003
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/02204001/02204001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/02204001/02204001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: TEVA PHARMA B.V.
Dirección: Computerweg, 10
CP: 3542DR
Localidad: Utrecht
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: TEVA PHARMA S.L.U.
Dirección: C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1ª planta
CP: 28108
Localidad: Alcobendas (Madrid)
CIF: B83959379

Prospecto e instrucciones de TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION, 10 ampollas de 10 ml

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRISENOX 1 mg/ml, concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de TRISENOX contiene 1 mg de Trióxido de arsénico

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión
Solución acuosa estéril, transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

TRISENOX está indicado en la inducción de la remisión y consolidación en los pacientes adultos con
leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante/refractaria, caracterizada por la presencia de la
traslocación t(15;17) y/o por la presencia del gen leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido
retinoico (PML/RAR-alfa). El tratamiento previo debe haber incluido un retinoide y quimioterapia.

No se ha examinado el índice de respuesta de otros subtipos de leucemia aguda mieloblástica a
TRISENOX.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

TRISENOX se administrará bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de las
leucemias agudas y deberán seguirse los procedimientos especiales de monitorización descritos en la
Sección 4.4. Se recomienda la misma dosis en adultos y pacientes de edad avanzada.

Programa para el tratamiento de inducción
TRISENOX se administrará por vía intravenosa a una dosis fija de 0,15 mg/kg/día administrada
diariamente hasta que se obtenga la remisión en la médula ósea (menos del 5 de blastos presentes en
la médula ósea sin presencia de células leucémicas). Si no se produce la remisión en la médula ósea en
50 días, debe interrumpirse la dosificación.

Programa de consolidación
El tratamiento de consolidación debe comenzar de 3 a 4 semanas después de finalizar la terapia de
inducción. TRISENOX se administrará por vía intravenosa en dosis de 0,15 mg/kg/día durante 25
dosis administradas 5 días a la semana, seguido de 2 días de descanso, durante 5 semanas.

Retraso, modificación y reinicio de la dosificación
El tratamiento con TRISENOX debe interrumpirse, ajustarse o suspenderse antes de finalizar la terapia
programada en cualquier momento que se observe un grado de toxicidad G3 o superior según los
Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer y se juzgue que es posible que esté
relacionada con el tratamiento con TRISENOX. Los pacientes que experimenten dichas reacciones,
que se considere que tienen relación con TRISENOX, deben iniciar de nuevo el tratamiento sólo
después de la remisión del acontecimiento tóxico o después de la recuperación de los niveles basales
de la alteración que produjo la interrupción. En estos casos, el tratamiento debe iniciarse al 50 de la 3
dosis diaria anterior. Si no se produce recurrencia del acontecimiento tóxico en el transcurso de 3 días
desde la reinstauración del tratamiento a la dosis reducida, la dosis diaria puede aumentarse
gradualmente hasta alcanzar el 100 de la dosis original. Los pacientes que experimenten recidiva de
la toxicidad deben abandonar el tratamiento.
Consultar la sección 4.4 en caso de anomalías del ECG y de los electrolitos.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal
Se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal
ya que solo se dispone de escasa información en los distintos tipos de insuficiencia hepática y renal.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños de edad superior a los 17 años. Los datos
actualmente disponibles en niños de edad comprendida entre 5 y 16 años se incluyen en la sección 5.1,
sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. No hay datos disponibles en pacientes
pediátricos de edad inferior a 5 años.


Forma de administración

TRISENOX se administrará por vía intravenosa en un período de 1-2 horas. La duración de la
perfusión se puede ampliar hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere el uso
de un catéter venoso central. Debe hospitalizarse a los pacientes al principio del tratamiento debido a
los síntomas de la enfermedad y para asegurar una monitorización adecuada.
Para consultar las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver
sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con APL clínicamente inestable tienen un mayor riesgo y necesitarán una
monitorización más frecuente de los niveles de electrolitos y de glucemia, al igual que pruebas más
frecuentes de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación.

Síndrome de activación leucocitaria (síndrome de diferenciación de APL): El 27 de los pacientes
con APL tratados con TRISENOX han mostrado síntomas similares a los observados en un síndrome
denominado ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda (RA-APL) o síndrome de diferenciación
de APL, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames
pleurales o pericárdicos, con o sin leucocitosis. Este síndrome puede producir la muerte. No se ha
estudiado totalmente el tratamiento del síndrome, pero la administración de esteroides a dosis altas
ante la primera sospecha del síndrome de diferenciación de APL parece mitigar los signos y los
síntomas. Al aparecer los primeros signos indicadores del síndrome (fiebre sin explicación, disnea y/o
aumento de peso, hallazgos anormales en la auscultación torácica o alteraciones radiológicas), se debe
iniciar inmediatamente el tratamiento con esteroides a dosis altas (10 mg de dexametasona por vía
intravenosa, administrados dos veces al día) independientemente del recuento leucocitario y debe
continuarse durante al menos 3 días o más, hasta que cedan los signos y los síntomas. La mayoría de
los pacientes no requieren interrupción del tratamiento con TRISENOX durante el tratamiento del
síndrome de diferenciación de APL. Se recomienda no añadir quimioterapia al tratamiento con
esteroides, ya que no hay experiencia con esteroides y quimioterapia durante el tratamiento del
síndrome de activación leucocitaria ocasionado por TRISENOX. La experiencia posterior a la
comercialización indica que se puede producir un síndrome parecido en los pacientes con otros tipos
de cáncer. La monitorización y el tratamiento de estos pacientes debe llevarse a cabo tal y como se ha
descrito anteriormente.

Alteraciones en el electrocardiograma (ECG): El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T
y producir un bloqueo auriculoventricular completo. La prolongación del intervalo Q-T puede
producir arritmia ventricular en “torsades de pointes” que puede producir la muerte. El tratamiento
previo con antraciclinas puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo Q-T. El riesgo de
taquicardia ventricular en “torsades de pointes” está relacionado con el grado de prolongación del
intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T (tales
como antiarrítmicos de clase Ia y III, (p. ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida), antipsicóticos
(p. ej. tioridazina), antidepresivos (p. ej. amitriptilina), algunos macrólidos (p. ej. eritromicina),
algunos antihistamínicos (p. ej. terfenadina y astemizol), algunos antibióticos derivados de la
quinolona (p. ej. esparfloxacino) y otros medicamentos individuales conocidos por aumentar el
intervalo Q-T (p. ej. cisaprida)), antecedentes de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”,
prolongación del intervalo Q-T preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de
diuréticos que produzcan pérdida de potasio, amfotericina B o enfermedades que puedan producir
hipocalemia o hipomagnesemia. En los estudios clínicos, el 40 de los pacientes tratados con
TRISENOX experimentó por lo menos una prolongación del intervalo Q-T corregido (Q-Tc) mayor de
500 ms. Se observó una prolongación del intervalo Q-Tc entre 1 y 5 semanas después de la perfusión
de TRISENOX, volviendo al valor basal en un plazo de 8 semanas después de la perfusión de
TRISENOX. Una paciente (que recibió múltiples medicamentos concomitantes, entre los que se
incluía la amfotericina B) padeció taquicardia ventricular en “torsades de pointes” asintomática
durante el tratamiento de inducción con trióxido de arsénico para una recaída de APL.

Recomendaciones de monitorización de electrolitos y ECG: Antes de iniciar el tratamiento con
TRISENOX, se realizará un electrocardiograma de 12 derivaciones junto a una analítica de los
electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio), así como de la creatinina. Se corregirán las
alteraciones preexistentes de los electrolitos y, si es posible, se interrumpirán los medicamentos que
prolonguen el intervalo Q-T. Deberá monitorizarse a los pacientes que presenten factores de riesgo de
prolongación del intervalo Q-Tc o factores de riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de
pointes” mediante monitorización cardiaca continua (ECG). Para un intervalo Q-Tc mayor de 500 ms,
deben completarse las medidas correctoras y volverse a evaluar el Q-Tc con ECG en serie antes de
considerar el uso de TRISENOX. Durante el tratamiento con TRISENOX, las concentraciones de
potasio se mantendrán por encima de los 4 mEq/l y las de magnesio, por encima de 1,8 mg/dl. Se
volverán a evaluar aquellos pacientes que alcancen un valor del intervalo Q-T absoluto 500 ms y se
emprenderán las acciones inmediatas dirigidas a corregir los factores de riesgo concomitantes, si los
hubiera, al mismo tiempo que debe considerarse el riesgo/beneficio de continuar frente a suspender el
tratamiento con TRISENOX. En caso de síncope, latidos cardíacos rápidos o irregulares, debe
hospitalizarse al paciente y monitorizarse de forma continua, se valorarán los electrolitos séricos,
interrumpiéndose temporalmente el tratamiento con TRISENOX hasta que el intervalo Q-T descienda
por debajo de 460 ms, se corrijan las alteraciones de electrolitos y remita el síncope y el latido
cardíaco irregular. No hay datos sobre el efecto de TRISENOX sobre el intervalo Q-Tc durante la
perfusión. Durante la inducción y la consolidación, se obtendrán electrocardiogramas dos veces por
semana y con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables.

Retraso y modificación de la dosis: El tratamiento con TRISENOX debe interrumpirse, ajustarse o
suspenderse antes de finalizar la terapia programada en cualquier momento que se observe un grado de
toxicidad G3 o superior según los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncery se
juzgue que es posible que esté relacionada con el tratamiento con TRISENOX(ver sección 4.2).
Analítica: Se monitorizarán por lo menos dos veces por semana los niveles de electrolitos y de
glucemia, al igual que pruebas de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación, y
con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción, y al menos
una vez por semana durante la fase de consolidación.

Pacientes con insuficiencia renal:
Se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia renal ya que solo se
dispone de información limitada en los distintos tipos de insuficiencia renal. La experiencia en
pacientes con insuficiencia renal grave es insuficiente para determinar si es preciso un ajuste de la
dosis.
No se ha estudiado el uso de TRISENOX en pacientes sometidos a diálisis. 5

Pacientes con insuficiencia hepática:
Se recomienda precaución en el uso de TRISENOX en pacientes con insuficiencia hepática ya que
solo se dispone de información limitada en los distintos tipos de insuficiencia hepática. La experiencia
en pacientes con insuficiencia hepática grave es insuficiente para determinar si es preciso un ajuste de
la dosis.

Pacientes de edad avanzada: Hay datos clínicos limitados sobre el uso de TRISENOX en pacientes de
edad avanzada. Deberán tomarse precauciones en estos pacientes.

Hiperleucocitosis: El tratamiento con TRISENOX ha sido asociado con el desarrollo de
hiperleucocitosis ( =10 x 10
3
/ µl) en algunos pacientes. No pareció existir una relación entre los
recuentos basales de leucocitos y el desarrollo de hiperleucocitosis, ni una correlación entre el
recuento basal y los recuentos máximos de leucocitos. La hiperleucocitosis no se ha tratado nunca con
quimioterapia adicional, y remitió al continuar el tratamiento con TRISENOX. Los recuentos de
leucocitos durante la fase de consolidación no fueron tan altos como durante el tratamiento de
inducción, siendo 10 x 10
3
/ µl, excepto en un paciente que presentó un recuento de leucocitos de
22 x 10
3
/ µl durante la consolidación. 20 pacientes (50) experimentaron leucocitosis; sin embargo, el
recuento leucocitario, en todos estos pacientes, disminuyó o se normalizó antes de la remisión en la
médula ósea y no fue necesaria la quimioterapia citotóxica o leucoféresis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado valoraciones formales de las interacciones farmacocinéticas entre TRISENOX y
otros medicamentos. Cabe esperar una prolongación del intervalo Q-T/Q-Tc durante el tratamiento con
TRISENOX, habiéndose descrito la presencia de taquicardia ventricular en “torsades de pointes” y
bloqueo cardíaco completo. El riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”es mayor en
los pacientes que reciben o han recibido medicamentos que provocan hipocalemia o hipomagnesemia,
como los diuréticos o la amfotericina B. Se aconseja precaución cuando se administra
simultáneamente TRISENOX con otros medicamentos que prolonguen el intervalo Q-T/Q-Tc, como
los antibióticos macrólidos, el antipsicótico tioridazina o medicamentos que provoquen hipocalemia o
hipomagnesemia. En la Sección 4.4, se facilita información adicional sobre los medicamentos que
prolongan el intervalo Q-T. Se desconoce la influencia de TRISENOX sobre la eficacia de otros
medicamentos antileucémicos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia


Anticoncepción en hombres y mujeres
Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el
tratamiento con TRISENOX.

Embarazo
El trióxido de arsénico ha demostrado embriotoxicidad y teratogenicidad en estudios realizados en
animales (ver sección 5.3). No hay estudios realizados en mujeres gestantes que usen TRISENOX. Por
lo tanto, se informará a la paciente sobre los posibles daños en el feto si se usa este medicamento
durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento.
Lactancia
El arsénico se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de que TRISENOX provoque
reacciones adversas graves en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes y a lo largo del
tratamiento.

Fertilidad
No se han realizado estudios clínicos o no clínicos de fertilidad con TRISENOX.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se produjeron reacciones adversas relacionadas de grado 3 y 4 según los Criterios de Toxicidad
Común (CTC) en el 37 de los pacientes en los ensayos clínicos. Los acontecimientos comunicados
con más frecuencia fueron hiperglucemia, hipocalemia, neutropenia y aumento de la alanina
aminotransferasa (ALT). La leucocitosis se presentó en el 50 de los pacientes con APL, determinada
por pruebas hematológicas.

Las reacciones adversas graves fueron habituales (1-10) y no inesperadas en esta población. Las
reacciones adversas graves atribuidas a TRISENOX fueron el síndrome de diferenciación de APL (3),
leucocitosis (3), un intervalo Q-T prolongado (4, uno con taquicardia ventricular tipo ”torsade de
pointes”), fibrilación auricular/flúter auricular (1), hiperglucemia (2) y varias reacciones adversas
graves relacionadas con hemorragias, infecciones, dolor, diarrea y náuseas.

En general, los acontecimientos adversos debidos al tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo,
quizás como consecuencia de la mejoría del proceso patológico subyacente. Los pacientes tendieron a
tolerar mejor el tratamiento de consolidación y mantenimiento con una toxicidad menor que en el
tratamiento de inducción. Es probable que esto se deba a un fenómeno de enmascaramiento/confusión
entre los acontecimientos adversos, el escaso control del propio proceso patológico al inicio del
tratamiento y la medicación concomitante necesaria para el control de los síntomas y la morbilidad.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado en ensayos clínicos y/o experiencia post-
comercialización. Las reacciones adversas se relacionan a continuación de acuerdo con los términos
preferidos de la clasificación de órganos del sistema MedDRA y las frecuencias observadas durante
los ensayos clínicos de TRISENOX realizados en 52 pacientes con APL recidivante/refractaria. Las
frecuencias se definen como: muy frecuentes =1/10, frecuentes =1/100 a 1/10, poco frecuentes
=1/1.000 a 1/100, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Cualquier grado Grados =3
Infecciones e infestaciones
Herpes zóster Frecuente Frecuencia no conocida
Sepsis Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Neumonía Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia febril Frecuente Frecuente
Leucocitosis Frecuente Frecuente
Neutropenia Frecuente Frecuente
Pancitopenia Frecuente Frecuente
Trombocitopenia Frecuente Frecuente
Anemia
Leucopenia
Frecuente
Frecuencia no conocida
Frecuencia no conocida
Frecuencia no conocida
Linfopenia Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperglucemia Muy frecuente Muy frecuente
Hipocalemia Muy frecuente Muy frecuente
Hipomagnesemia Muy frecuente Frecuente
Hipermagnesemia Frecuente Frecuencia no conocida
Hipernatremia Frecuente Frecuente
Cetoacidosis Frecuente Frecuente 7

Cualquier grado Grados =3
Deshidratación Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Retención de líquidos Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos
Estado de confusión
Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso
Parestesia Muy frecuente Frecuente
Mareos Muy frecuente Frecuencia no conocida
Cefalea Muy frecuente Frecuencia no conocida
Convulsiones Frecuente Frecuencia no conocida
Trastornos oculares
Visión borrosa
Frecuente Frecuencia no conocida
Trastornos cardíacos
Taquicardia Muy frecuente Frecuente
Derrame pericárdico Frecuente Frecuente
Extrasístoles ventriculares Frecuente Frecuencia no conocida
Insuficiencia cardíaca Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Taquicardia ventricular Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares
Vasculitis Frecuente Frecuente
Hipotensión Frecuente Frecuencia no conocida
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Síndrome de diferenciación Muy frecuente Muy frecuente
Disnea Muy frecuente Frecuente
Hipoxia Frecuente Frecuente
Derrame pleural Frecuente Frecuente
Dolor pleurítico Frecuente Frecuente
Hemorragia pulmonar alveolar Frecuente Frecuente
Neumonitis Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales
Diarrea Muy frecuente Frecuente
Vómitos
Náuseas
Dolor abdominal
Muy frecuente
Muy frecuente
Frecuente
Frecuencia no conocida
Frecuencia no conocida
Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito Muy frecuente Frecuencia no conocida
Rash Muy frecuente Frecuencia no conocida
Eritema Frecuente Frecuente
Edema facial Frecuente Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia Muy frecuente Frecuente
Artralgia Frecuente Frecuente
Dolor óseo Frecuente Frecuente
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal Frecuente Frecuencia no conocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia
Dolor
Fatiga
Muy frecuente
Muy frecuente
Muy frecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuencia no conocida
Edema Muy frecuente Frecuencia no conocida
Dolor torácico Frecuente Frecuente
Escalofríos Frecuente Frecuencia no conocida 8

Cualquier grado Grados =3
Exploraciones complementarias
Aumento de la alanin
aminotransferasa
Muy frecuente Frecuente
Aumento de la aspartato
aminotransferasa
Muy frecuente Frecuente
Q-T prolongado en ECG Muy frecuente Frecuente
Hiperbilirrubinemia Frecuente Frecuente
Aumento de la creatinina en
sangre
Frecuente Frecuencia no conocida
Aumento de peso Frecuente Frecuencia no conocida
Aumento de la gamma-
glutamiltransferasa
Frecuencia no conocida* Frecuencia no conocida*
*En el estudio CALGB C9710, se describieron 2 casos de aumento de la GGT de grado =3 entre los
200 pacientes que recibieron ciclos de consolidación de TRISENOX (ciclo 1 y ciclo 2) frente al grupo
de control que no recibió ninguno.

Durante el tratamiento con TRISENOX, 14 de los 52 pacientes estudiados en los ensayos de APL
presentaron uno o más síntomas del síndrome de diferenciación de APL, caracterizado por fiebre,
disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pericárdicos o pleurales con o sin
leucocitosis (ver sección 4.4). Veintisiete pacientes presentaron leucocitosis (leucocitos = 10 x 10
3
/ µl)
durante la inducción, 4 de los cuales tuvieron valores por encima de los 100.000/ µl. Los recuentos
basales de leucocitos no se correlacionaron con el desarrollo de la leucocitosis en el estudio y los
recuentos de leucocitos durante el tratamiento de consolidación no fueron tan altos como durante la
fase de inducción. En estos estudios, la leucocitosis no se trató con medicamentos quimioterápicos.
Los medicamentos que se usaron para reducir el recuento de leucocitos aumentaron con frecuencia la
toxicidad asociada a la leucocitosis, no demostrándose eficaz ningún enfoque estándar. Un paciente
tratado en un programa de uso compasivo falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, después
del tratamiento con medicamentos quimioterápicos para reducir el recuento de leucocitos. El enfoque
recomendado es la observación, interviniendo sólo en casos seleccionados.

La mortalidad en los estudios pivotales debida a la coagulación intravascular diseminada (CID)
asociada a hemorragias fue muy frecuente ( 10), resultando congruente con la mortalidad
prematura descrita en la literatura.

El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T (ver sección 4.4), lo que puede producir la
aparición de taquicardia ventricular tipo “torsades de pointes”, que puede resultar mortal. El riesgo de
taquicardia ventricular en “torsades de pointes”está relacionado con el grado de prolongación del
intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T,
antecedentes de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”, prolongación del intervalo Q-T
preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de diuréticos que produzcan pérdida de
potasio u otras enfermedades que puedan producir hipocalemia o hipomagnesemia. Una paciente (que
recibió múltiples medicamentos concomitantes, entre los que se incluía la amfotericina B) sufrió
taquicardia ventricular en “torsades de pointes”asintomática durante el tratamiento de inducción con
trióxido de arsénico por recaída de APL. Esta paciente pudo continuar con la consolidación sin nuevas
evidencias de prolongación del intervalo Q-T.

La neuropatía periférica, caracterizada por parestesia/disestesia, es un efecto frecuente y muy conocido
del arsénico medioambiental. Sólo dos pacientes abandonaron precozmente el tratamiento debido a
este acontecimiento adverso, y uno recibió nuevamente TRISENOX en un protocolo posterior. El
44 de los pacientes experimentó síntomas que podían asociarse con neuropatía, la mayoría de
carácter leve a moderado, y reversibles cuando se interrumpió el tratamiento con TRISENOX.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado también un síndrome de diferenciación,
como el síndrome del ácido retinoico, en el tratamiento de otras neoplasias distintas de la LPA con
TRISENOX. 9

4.9 Sobredosis

Si aparecen síntomas que indican una toxicidad grave aguda por arsénico (como convulsiones,
debilidad muscular y confusión), se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con TRISENOX y se
valorará la administración de una terapia quelante con penicilamina en una dosis diaria de = 1 g al día.
La duración del tratamiento con penicilamina se debe evaluar teniendo en cuenta los valores del
laboratorio correspondientes al arsénico en orina. Para los pacientes que no puedan tomar
medicamentos por vía oral, se puede considerar la administración de dimercaprol a dosis de 3 mg/kg
por vía intramuscular cada 4 horas hasta que haya remitido toda toxicidad que ponga en peligro la vida
del paciente de forma inminente. A continuación, se puede administrar penicilamina en una dosis
diaria de = 1 g al día. En presencia de coagulopatía, se recomienda la administración oral del agente
quelante succímero de ácido dimercaptosuccínico (DCI) 10 mg/kg ó 350 mg/m
2
cada 8 horas durante 5
días y después, cada 12 horas durante 2 semanas. Para los pacientes con sobredosis de arsénico aguda
y grave, se debe considerar la diálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antineoplásicos, código ATC: L01XX27

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del TRISENOX no se conoce por completo. El
trióxido de arsénico produce cambios morfológicos y fragmentación del ácido desoxirribonucléico
(ADN) característicos de apoptosis en las células de leucemia promielocítica NB4 humanas in vitro. El
trióxido de arsénico produce asimismo lesión o degradación de la proteína de fusión Leucemia
promielocítica/ Receptor alfa del ácido retinoico (PML/RAR-alfa).

Ensayos clínicos: Se ha investigado TRISENOX en 52 pacientes con APL tratados previamente con
un régimen de antraciclinas y retinoides en dos estudios abiertos de un solo grupo y no comparativos.
Uno era un estudio clínico realizado por un solo investigador (n=12) y el otro, era un estudio
multicéntrico realizado en nueve hospitales (n= 40). Los pacientes del primer estudio recibieron una
dosis media de 0,16 mg/kg/día de TRISENOX (rango 0,06 a 0,20 mg/kg/día), mientras que en el
estudio multicéntrico los pacientes recibieron una dosis fija de 0,15 mg/kg/día. El TRISENOX se
administró por vía intravenosa durante 1 ó 2 horas, hasta que la médula ósea quedara libre de células
leucémicas hasta un máximo de 60 días. Los pacientes con remisión completa recibieron una terapia
de consolidación con TRISENOX durante otras 25 dosis en un período de 5 semanas. La terapia de
consolidación comenzó 6 semanas (rango, 3-8) después de la inducción en el estudio unicéntrico, y 4
semanas (rango, 3-6) después de la inducción en el estudio multicéntrico. Se definió la remisión
completa (RC) como la ausencia de células leucémicas visibles en la médula ósea y la recuperación
periférica de plaquetas y leucocitos.

Los pacientes del estudio unicéntrico habían recidivado después de 1-6 regímenes previos de
tratamiento y 2 pacientes habían recidivado después del trasplante de células madre. Los pacientes del
estudio multicéntrico habían recidivado después de 1-4 regímenes previos de tratamiento y 5 pacientes
habían recidivado después del transplante de células madre. La mediana de edad en el estudio
unicéntrico era de 33 años (rango de edades, de 9 a 75). La mediana de edad en el estudio
multicéntrico fue de 40 años (rango de edades, de 5 a 73).

Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
10
Ensayo unicéntrico
N=12
Ensayo multicéntrico
N=40
Dosis de TRISENOX,
mg/kg/día (mediana, rango)
0,16 (0,06 – 0,20) 0,15
Remisión completa (RC) 11 (92) 34 (85)
Tiempo hasta la remisión
en médula ósea (mediana)
32 días 35 días
Tiempo hasta la remisión
completa (mediana)
54 días 59 días
Supervivencia a los 18 meses 67 66

El estudio unicéntrico incluyó 2 pacientes pediátricos ( 18 años), que lograron una remisión
completa. El ensayo multicéntrico incluyó 5 pacientes pediátricos ( 18 años), 3 de los cuales
alcanzaron una remisión completa. No se administró el tratamiento a ningún niño menor de 5 años de
edad.

En el tratamiento de seguimiento después de la fase de consolidación, 7 pacientes en el estudio
unicéntrico y 18 pacientes en el estudio multicéntrico recibieron un nuevo tratamiento de
mantenimiento con TRISENOX. Se realizó trasplante de células madre en tres pacientes del estudio
unicéntrico y en 15 pacientes del estudio multicéntrico, después de completar el tratamiento con
TRISENOX. La mediana de duración de la remisión completa según Kaplan-Meier en el estudio
unicéntrico fue de 14 meses y no se alcanzó en el estudio multicéntrico. En el último seguimiento, 6 de
los 12 pacientes en el estudio unicéntrico seguían vivos con una mediana de tiempo de seguimiento de
28 meses (rango, de 25 a 29). En el estudio multicéntrico, 27 de los 40 pacientes seguían vivos con
una mediana de tiempo de seguimiento de 16 meses (rango, de 9 a 25). A continuación, se muestran
las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia a los 18 meses en cada estudio.


0 6 12 18 24 30 36
Meses
0
20
40
60
80
100
Monocéntrico
Multicéntrico
En riesgo
12
40
Muertes
6
13
18 meses
67
66

En la siguiente tabla, se muestra la confirmación citogenética de conversión a un genotipo normal y la
detección de la conversión de PML/RAR a a la normalidad mediante la reacción en cadena de la
polimerasa - trascriptasa reversa (RT-PCR).

Citogenética después de la terapia con TRISENOX
11
Ensayo piloto
unicéntrico
N con remisión completa
= 11
Ensayo multicéntrico
N con remisión completa
= 34
Citogenética
convencional
[t(15;17)]
Ausente
Presente
No evaluable
8 (73)
1 (9)
2 (18)
31 (91)
0
3 (9)
RT-PCR para
PML/RAR a

Negativo
Positivo
No evaluable
8 (73)
3 (27)
0
27 (79)
4 (12)
3 (9)

Se observaron respuestas en todos los grupos de edad estudiados, entre los 6 y los 75 años. La tasa de
respuestas fue similar en ambos sexos. No hay experiencia del efecto de TRISENOX sobre la variante
de APL que contiene las traslocaciones cromosómicas t(11;17) y t(5;17).

Población pediátrica
La experiencia en niños es limitada. Cinco de los 7 pacientes menores de 18 años de edad (rango de 5
a 16 años) tratados con TRISENOX a la dosis recomendada de 0,15 mg/kg/día alcanzaron una
remisión completa (ver sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Cuando se disuelve el trióxido de arsénico inorgánico liofilizado, se forma inmediatamente el producto
de hidrólisis ácido arsenioso (As
III
). El As
III
constituye la especie farmacológicamente activa del
trióxido de arsénico.


Distribución:
El volumen de distribución(V
d
) del As
III
es amplio (400 l) lo que indica una distribución significativa
en los tejidos con una insignificante tasa de unión a proteínas. El V
d
es también dependiente del peso,
aumentando al aumentar el peso corporal. El arsénico total se acumula principalmente en hígado, riñón
y corazón y en menor medida en pulmón, cabello y uñas.

Biotransformación:
El metabolismo del trióxido de arsénico implica la oxidación del ácido arsenioso (As
III
), especie activa
del trióxido de arsénico, a ácido arsénico (As
V
), así como la metilación oxidativa a ácido
monometilarsénico (MMA
V
) y dimetilarsénico (DMA
V
) mediada por las metiltransferasas, que tiene
lugar principalmente en el hígado. Los metabolitos pentavalentes, MMA
V
y DMA
V
, son de aparición
lenta en plasma (aproximadamente 10-24 horas tras la primera administración de trióxido de arsénico),
aunque debido a su semivida más prolongada, su acumulación tras administración múltiple es mayor
que la de As
III
. El grado de acumulación de estos metabolitos depende de la pauta de dosificación. La
acumulación fue aproximadamente de 1,4 a 8 veces superior tras la administración múltiple, en
comparación con la administración de dosis única. El As
V
se encuentra presente en el plasma
únicamente en niveles relativamente reducidos.

Los estudios enzimáticos in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos revelaron que el
trióxido de arsénico no tiene actividad inhibidora de los sustratos de las principales enzimas del
citocromo P450 como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. No es de esperar
que los fármacos que son sustratos para estos enzimas P450 interaccionencon TRISENOX. 12

Eliminación:
Aproximadamente el 15 de la dosis de TRISENOX administrada se excreta en la orina como As
III
inalterado. Los metabolitos metilados de As
III
(MMA
V
, DMA
V
) se excretan principalmente por la
orina. La concentración plasmática de As
III
disminuye desde el pico de concentración plasmática
siguiendo un patrón bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 10 a 14 horas. El
aclaramiento total de As
III
a lo largo del intervalo de dosis únicas de 7-32 mg (administradas como
0,15 mg/kg) es de 49 l/h y el aclaramiento renal es de 9 l/h. En el intervalo de dosis estudiado, el
aclaramiento no es dependiente del peso del individuo o la dosis administrada. Los valores medios
estimados de semivida de eliminación terminal de los metabolitos MMA
V
y DMA
V
son de 32 horas y
70 horas, respectivamente.

Insuficiencia renal:
El aclaramiento plasmático de As
III
no se vió alterado en pacientes con insuficiencia renal leve
(aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49
ml/min). El aclaramiento plasmático de As
III
en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina inferior a 30 ml/min) fue un 40 inferior al de los pacientes con la función renal normal
(ver sección 4.4).

La exposición sistémica a MMA
V
y DMA
V
tiende a ser mayor en pacientes con insuficiencia renal; se
desconoce la consecuencia clínica de esto aun cuando no se observó un aumento de la toxicidad.

Insuficiencia hepática:
Los datos farmacocinéticos de pacientes con carcinoma hepatocelular que presentan insuficiencia
hepática leve a moderada evidencian que As
III
o As
V
no se acumulan tras las perfusiones de dos veces
por semana. No se observó ninguna tendencia clara a un aumento de la exposición sistémica a As
III
,
As
V
, MMA
V
o DMA
V
con la disminución de la función hepática, en la evaluación de la AUC
normalizada por dosis (por mg de dosis).

Linealidad/no linealidad:
La exposición sistémica (AUC) parece ser lineal a lo largo de todo el intervalo de dosis únicas de 7 a
32 mg (administradas como 0,15 mg/kg). La disminución del pico de concentración plasmática de As
III

se produce siguiendo un patrón bifásico y se caracteriza por una fase inicial de distribución rápida
seguida de una fase terminal de eliminación lenta. Tras la administración de 0,15 mg/kg en una pauta
de una vez al día (n=6) o bien de dos veces a la semana (n=3), se observó que el grado de acumulación
de As
III
fue aproximadamente el doble del observado tras la perfusión única. El grado de acumulación
fue ligeramente superior al esperado considerando los resultados de dosis únicas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios limitados de toxicidad reproductiva del trióxido de arsénico en animales indican
embriotoxicidad y teratogenicidad (defectos en el tubo neural, anoftalmia y microftalmia) en
administración de 1-10 veces la dosis clínica recomendada (mg/m
2
). No se han realizado estudios de
fertilidad con TRISENOX. Los compuestos arsénicos inducen aberraciones cromosómicas y
trasformaciones morfológicas de las células de mamíferos in vitro e in vivo. No se han realizado
estudios formales sobre la carcinogenicidad del trióxido de arsénico, sin embargo, el trióxido de
arsénico y otros compuestos de arsénico inorgánicos son reconocidos como carcinógenos en los seres
humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

hidróxido sódico
ácido clorhídrico como ajustador de pH
agua para preparaciones inyectables 13

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros excepto
con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

4 años

Después de diluir en soluciones intravenosas, TRISENOX es química y físicamente estable durante 24
horas a 15º-30ºC y durante 48 horas refrigerado (2-8ºC). Desde el punto de vista microbiológico, el
producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempos
de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser
superiores a 24 horas a 2-8ºC, al menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones
asépticas validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Ampolla de vidrio de borosilicato de tipo I de 10 ml. Cada envase contiene 10 ampollas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación de TRISENOX

Debe seguirse estrictamente una técnica aséptica durante la manipulación de TRISENOX ya que no
contiene conservantes.

TRISENOX se diluirá con 100 a 250 ml de solución de glucosa 50 mg/ml (5) para inyección o
solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9) para inyección, inmediatamente después de extraerlo de
la ampolla. Para un solo uso. Las porciones no usadas de cada ampolla se desecharán de la forma
adecuada. No guarde ninguna porción no utilizada para su administración posterior.

TRISENOX no debe mezclarse ni administrarse concomitantemente por la misma vía intravenosa con
otros medicamentos.

TRISENOX se inyectará por vía intravenosa durante 1-2 horas, pero la duración de la perfusión se
puede prolongar hasta las 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere un catéter
venoso central.

La solución diluida debe ser trasparente e incolora. Antes de administrarse, todas las soluciones
parenterales deben inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas y decoloración. No utilice la
preparación si hubiera indicios de partículas.

Procedimiento para la eliminación correcta

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA Pharma B.V. 14
Computerweg 10
3542DR Utrecht
Países Bajos


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/204/001


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05 Marzo 2002
Fecha de la última renovación de la autorización: 05 Marzo 2007


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


15


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO 16
A FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services Limited
Almac House,
20 Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5QD
Reino Unido

Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 80
31-546 Kraków
Polonia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO


Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


17


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO 18


A. ETIQUETADO 19

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

{CAJA DE EMBALAJE}


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRISENOX 1 mg/ml, concentrado para solución para perfusión
Trióxido de arsénico


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un ml contiene 1 mg de trióxido de arsénico


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Demás componentes:
hidróxido sódico
ácido clorhídrico
agua para preparaciones inyectables


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

concentrado para solución para perfusión
10 ampollas de 10 ml (10 mg/10 ml)


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa, para un solo uso
Debe ser diluido antes de usar – Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Citotóxico: manipular con precaución

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD Lea el prospecto para ver la caducidad del producto diluido

20
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No congelar


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

TEVA Pharma B.V.
Computerweg 10
3542DR Utrecht
Países Bajos


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/204/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote:


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille21

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS

{ETIQUETA DE LA AMPOLLA}


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

TRISENOX 1 mg/ml, concentrado para solución para perfusión
Trióxido de arsénico
Vía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Para un solo uso, debe ser diluido – ver el prospecto


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote:


5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

10 mg/10 ml


6. OTROS
22


B. PROSPECTO 23
Prospecto: Información para el usuario

TRISENOX 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Trióxido de arsénico

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:
1. Qué es TRISENOX y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar TRISENOX
3. Cómo usar TRISENOX
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de TRISENOX
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es TRISENOX y para qué se utiliza

TRISENOX se utiliza en pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda (APL) cuya enfermedad
no ha respondido a otros tratamientos. APL es un tipo único de leucemia mieloide, una enfermedad
que produce leucocitos, hemorragias y moratones anormales.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar TRISENOX

Informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso
los adquiridos sin receta.

TRISENOX debe inyectarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de las
leucemias agudas.

No use TRISENOXSi es alérgico (hipersensible) al trióxido de arsénico o a cualquiera de los demás
componentes de TRISENOX.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar TRISENOX.
• Su médico tomará las siguientes precauciones:
- Se realizarán pruebas para analizar la cantidad de potasio, magnesio, calcio y creatinina en
sangre antes de la primera dosis de TRISENOX.
- Se le debe realizar un registro eléctrico del corazón (electrocardiograma o ECG) antes de la
primera dosis.
- Los análisis de sangre (potasio y calcio) se repetirán mientras siga con el tratamiento con
TRISENOX.
- Adicionalmente se le practicará un electrocardiograma dos veces por semana.
- Si tiene riesgo de un cierto tipo de anomalía del ritmo cardíaco (p. ej. taquicardia ventricular en
“torsades de pointes” o prolongación del intervalo Q-T corregido), se le monitorizará el
corazón continuamente.

• Informe a su médico si padece insuficiencia renal o hepática. 24
• TRISENOX no está recomendado en niños de edad inferior a 18 años.

Uso de TRISENOX con otros medicamentos
Informe a su médico si toma algún medicamento que pueda causar un cambio en el ritmo cardíaco,
entre los que se incluyen:
• algunos tipos de antiarrítmicos (medicamentos utilizados para corregir los latidos
cardíacos irregulares, p. ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)
• medicamentos para tratar la psicosis (pérdida de contacto con la realidad; p. ej. la
tioridazina)
• medicamentos para tratar la depresión (p. ej. amitriptilina)
• algunos tipos de medicamentos para tratar las infecciones bacterianas (p. ej.
eritromicina y esparfloxacino)
• algunos medicamentos para tratar las alergias como la alergia al polen, llamados
antihistamínicos (p. ej. terfenadina y astemizol)
• cualquier medicamento que produzca una disminución del nivel de magnesio o de
potasio en la sangre (p. ej. amfotericina B)
• cisaprida (medicamento utilizado para paliar ciertos problemas de estómago).
El efecto de estos medicamentos en el latido cardíaco puede empeorar con TRISENOX. Debe
asegurarse de que informa a su médico sobre todos los medicamentos que toma.

Uso de TRISENOX con los alimentos y bebidas
- no hay restricciones en cuanto a la comida o bebida mientras reciba TRISENOX.

Embarazo

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.
TRISENOX puede producir daños en el feto si se administra a mujeres embarazadas.
Si puede quedarse embarazada, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento
con TRISENOX.
Si está embarazada o se queda embarazada durante el tratamiento con TRISENOX, deberá pedir
consejo a su médico.

Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con TRISENOX.

Lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.
El arsénico de TRISENOX pasa a la leche materna. Como TRISENOX puede dañar a los lactantes,
evite la lactancia mientras esté en tratamiento con TRISENOX.

Conducción y uso de máquinas

Se desconoce el efecto de TRISENOX sobre la capacidad para conducir. Si experimenta malestar o no
se encuentra bien después de una inyección de TRISENOX, debe esperar a que desaparezcan los
síntomas antes de conducir o utilizar máquinas.

TRISENOX contiene sodio

Trisenox contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis. Esto significa que el medicamento
está prácticamente libre de sodio.


3. Cómo usar TRISENOX

Método y vía de administración
TRISENOX debe diluirse con una solución que contenga glucosa o una solución que contenga cloruro
sódico. 25

Trisenox suele ser administrado por un médico o un enfermero. Se administra mediante un gotero
(perfusión) introducido en una vena durante 1-2 horas, pero la perfusión puede durar más si aparecen
efectos secundarios como sofocos y vértigos.

Duración y frecuencia del tratamiento
Su médico le administrará TRISENOX una vez al día en una perfusión. En el primer ciclo de
tratamiento, puede que reciba tratamiento cada día hasta un máximo de 50 días, o hasta que su médico
considere que su enfermedad ha mejorado. Si su enfermedad responde a TRISENOX, se le
administrará un segundo ciclo de tratamiento de 25 dosis, que se administrarán 5 días a la semana
(seguidos de 2 días de interrupción) durante 5 semanas. Su médico decidirá cuánto tiempo
exactamente debe continuar con el tratamiento de TRISENOX.


TRISENOX no debe mezclarse o inyectarse a través del mismo tubo con otros medicamentos.

Si su médico le administra más TRISENOX del que debe

Podrá experimentar convulsiones, debilidad muscular y confusión. Si ocurriera esto, debe
interrumpirse el tratamiento con TRISENOX inmediatamente y su médico le tratará la sobredosis de
arsénico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Informe a su médico o enfermera inmediatamente si nota uno de los siguientes efectos adversos
ya que podrían ser los signos de una condición grave llamada “síndrome de diferenciación”, la
cual podría ser mortal:
- dificultad para respirar
- tos
- dolor torácico
- fiebre

Informe a su médico o enfermera inmediatamente si nota uno o más de los siguientes efectos
adversos ya que podrían ser signos de una reacción alérgica:
- dificultad para respirar
- fiebre
- aumento repentino de peso
- retención de agua
- desvanecimiento
- palpitaciones (latido cardíaco fuerte que se siente en el pecho)

Mientras esté en tratamiento con TRISENOX, puede experimentar alguna de las siguientes reacciones:
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):
- fatiga (cansancio), dolor, fiebre, dolor de cabeza
- náuseas, vómitos, diarrea
- mareos, dolor muscular, entumecimiento u hormigueo
- erupción cutánea o escozor
- aumento del azúcar en sangre, edema (inflamación debida a un exceso de líquido)
- falta de aliento, palpitaciones, anomalías en el electrocardiograma
- disminución del potasio o del magnesio en la sangre, anomalías de las pruebas de función hepática
o renal incluyendo la presencia excesiva de bilirrubina o gamma-glutamiltransferasa en sangre 26

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):
- disminución del recuento hemático (plaquetas, glóbulos rojos y/o leucocitos), aumento del
recuento de leucocitos
- escalofríos, aumento de peso
- fiebre debida a una infección y niveles reducidos de leucocitos, infección por herpes zóster
- dolor torácico, sangrado pulmonar, hipoxia (nivel de oxígeno reducido), acumulación de líquido
en el pericardio o en el pulmón, hipotensión, alteración del ritmo cardíaco
- dolor óseo o articular, inflamación de los vasos sanguíneos
- aumento de sodio o magnesio, presencia de cetonas en sangre y orina (cetoacidosis), anomalías de
las pruebas de función renal, insuficiencia renal
- dolor de estómago (abdomen)
- enrojecimiento de la piel, hinchazón facial, visión borrosa


Frecuencia no conocida:
- infección pulmonar, infección de la sangre
- inflamación de los pulmones con dolor torácico y dificultad respiratoria, insuficiencia cardíaca,
- deshidratación, confusión

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de TRISENOX

Mantener este medicamentos fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta de la
ampolla.
No congelar.

Después de la dilución, si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempos de almacenamiento
antes del uso son responsabilidad del médico y normalmente no serán superiores a 24 horas a 2ºC -
8ºC, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en un ambiente estéril.

No utilice este medicamento si observa partículas extrañas o si la solución está decolorada.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de TRISENOX

- El principio activo es trióxido de arsénico 1 mg/ml
- Los demás componentes son hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua para inyección

Aspecto del producto y contenido del envase
TRISENOX es un concentrado para solución para perfusión. TRISENOX se suministra en ampollas de
vidrio en forma de solución concentrada estéril, transparente, incolora, acuosa que se prepara y diluye
en el hospital y se administra como perfusión en un vaso sanguíneo. Cada caja contiene 10 ampollas
de vidrio de un solo uso. Cada ampolla contiene 10 mg de trióxido de arsénico.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación 27

- Titular de la autorización de comercialización:
TEVA Pharma B.V. Computerweg 10, 3542DR Utrecht, Países Bajos

- Responsable de la fabricación:
Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD,
Reino Unido

Teva Operations Poland Sp. z o.o., ul. Mogilska 80, 31-546 Kraków, Polonia

Fecha de la última revisión de este prospecto: {Mes/año}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
También presenta enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

DEBE SEGUIRSE ESTRICTAMENTE UNA TÉCNICA ASÉPTICA DURANTE LA
MANIPULACIÓN DE TRISENOX YA QUE NO TIENE CONSERVANTES.

Dilución de TRISENOX
TRISENOX debe diluirse antes de la administración.
El personal debe estar debidamente entrenado para manejar y diluir el trióxido de arsénico y debe
llevar un equipo protector adecuado.
Apertura de la ampolla: Sostenga la ampolla de TRISENOX con la punta de color hacia arriba y
delante de usted. Agítela o dele unos golpecitos para que cualquier fluido que esté en la boquilla pase
al cuerpo de la ampolla. Ahora presione con el pulgar en la punta coloreada y rompa la ampolla
mientras sostiene el cuerpo de la ampolla firmemente con la otra mano.
Dilución: Inserte con cuidado la aguja de una jeringa en la ampolla y extraiga todo el contenido.
TRISENOX debe diluirse inmediatamente después con 100 a 250 ml de solución de glucosa 50 mg/ml
(5) para inyección o solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9) para inyección.
Las porciones no usadas de cada ampolla se desecharán de la forma adecuada. No guarde ninguna
porción no utilizada para su administración posterior.

Uso de TRISENOX
Para un solo uso.

TRISENOX no debe mezclarse ni administrarse concomitantemente por la misma vía intravenosa con
otros medicamentos.

TRISENOX se inyectará por vía intravenosa durante 1-2 horas, pero la duración de la perfusión se
puede prolongar hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere un catéter venoso
central.

La solución diluida debe ser transparente e incolora. Antes de administrarse, todas las soluciones
parenterales deben inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas y decoloración. No utilice la
preparación si hubiera indicios de partículas.

Después de diluir en soluciones intravenosas, TRISENOX es química y físicamente estable durante 24
horas a 15º-30ºC y durante 48 horas refrigerado (2-8ºC). Desde el punto de vista microbiológico, el
producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempos
de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 28
24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas validadas y
controladas.

Procedimiento para la eliminación correcta

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.