Prospecto e instrucciones de TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos, compuesto por los principios activos LAPATINIB.

1. ¿Qué es TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos

Nº Registro: 7440005
Descripción clinica: Lapatinib 250 mg 140 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 250 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO MASTICABLE
Tipo de envase: Frasco
Contenido: 140 comprimidos
Principios activos: LAPATINIB
Excipientes: CARBOXIMETILALMIDON SODICO, POLISORBATO 80
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: Si
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 25-01-2012
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 16-03-2011
Fecha de último cambio de situación de registro: 16-03-2011
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 16-03-2011
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/07440005/07440005_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/07440005/07440005_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GLAXO GROUP LTD
Dirección: 980 Great West Road
CP: TW8 9GS
Localidad: Brentford, Middlesex
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Dirección: Severo Ochoa, 2
CP: 28760
Localidad: Tres Cantos (Madrid)
CIF: A28228526

Prospecto e instrucciones de TYVERB 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA, 140 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a
250 mg de lapatinib.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película con forma ovalada, biconvexos, amarillos, con “GS XJG”
grabado en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tyverb está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama, cuyos tumores
sobreexpresan HER2 (ErbB2);

• en combinación con capecitabina, en pacientes con enfermedad avanzada o metastásica con
progresión tras haber recibido tratamiento previo, que debe haber incluido antraciclinas y
taxanos y tratamiento con trastuzumab en enfermedad metastásica (ver sección 5.1).

• en combinación con trastuzumab en pacientes con enfermedad metastásica y receptor
hormonal negativo que han progresado durante tratamiento(s) previo(s) de trastuzumab en
combinación con quimioterapia (ver sección 5.1).

• en combinación con un inhibidor de aromatasa en mujeres posmenopáusicas que padecen
enfermedad metastásica con receptores hormonales positivos, para las cuales la quimioterapia
no es adecuada. Las pacientes incluidas en el estudio de registro no fueron tratadas
previamente con trastuzumab o un inhibidor de aromatasa (ver sección 5.1). No se dispone de
datos sobre la eficacia de esta combinación frente a trastuzumab en combinación con un
inhibidor de aromatasa, para esta población de pacientes.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Tyverb sólo debe ser iniciado por un médico experimentado en la administración
de medicamentos anticancerígenos.

Los tumores que sobreexpresan HER2 (ErbB2) se definen por IHC3+, ó IHC2+ con amplificación de
genes o por amplificación génica solamente. El estado de HER2 debe determinarse utilizando
métodos precisos y validados.

2
Posología

Posología de la combinación Tyverb / capecitabina

La dosis recomendada de Tyverb es de 1.250 mg (es decir, cinco comprimidos) una vez al día de
manera continuada.

La dosis recomendada de capecitabina es de 2.000 mg/m
2
/día, tomada en 2 dosis separadas cada 12
horas, en los días 1-14, en ciclos de 21 días (ver sección 5.1). Capecitabina debe tomarse con
alimentos o dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. Se debe consultar la ficha técnica
completa de capecitabina.

Posología de la combinación Tyverb / trastuzumab

La dosis recomendada de Tyverb es de 1.000 mg (es decir, cuatro comprimidos) una vez al día de
manera continuada.

La dosis de inicio recomendada de trastuzumab es de 4 mg/Kg administrados mediante una perfusión
por vía intravenosa (IV), seguido de 2 mg/Kg IV semanalmente (ver sección 5.1). Se debe consultar la
ficha técnica completa de trastuzumab.

Posología de la combinación Tyverb / inhibidor de aromatasa

La dosis recomendada de Tyverb es 1.500 mg (es decir, seis comprimidos) una vez al día de manera
continuada.

Para ver los detalles de dosificación de esta combinación, se debe consultar la ficha técnica completa
del inhibidor de aromatasa.

Retraso de dosis y reducción de dosis

Acontecimientos cardiacos

Se debe interrumpir el tratamiento con Tyverb en pacientes con síntomas asociados a una disminución
de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de grado 3 o superior, de acuerdo con la
Terminología Frecuente de Criterios de Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI
CTCAE) o si su FEVI está por debajo del límite inferior de los valores normales establecidos (ver
sección 4.4). Se puede reiniciar el tratamiento con Tyverb a dosis reducida (750 mg/día cuando se
administra con trastuzumab, 1.000 mg/día cuando se administra con capecitabina o 1.250 mg/día
cuando se administra con un inhibidor de aromatasa) después de un mínimo de 2 semanas si la FEVI
vuelve a valores normales y la paciente está asintomática.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Debe interrumpirse el tratamiento con Tyverb en las pacientes que experimenten síntomas pulmonares
de grado 3 o superior, según los criterios NCI CTCAE (ver sección 4.4).

Diarrea

Se debe interrumpir el tratamiento con Tyverb en aquellos pacientes con diarrea de grado 3 según el
National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), o de
grado 1 o 2 si presentan complicaciones (calambres abdominales de moderados a graves, náuseas o
vómitos de grado 2 o mayores según el NCI CTCAE, disminución del estado funcional, fiebre, sepsis,
neutropenia, sangrado o deshidratación) (ver secciones 4.4 y 4.8). Tyverb se puede volver a tomar a
dosis bajas (reducción de 1.000 mg/día a 750 mg/día, de 1.250 mg/día a 1.000 mg/día o de
1.500 mg/día a 1.250 mg/día) cuando la diarrea vuelve a ser de grado 1 o menor. Se debe interrumpir

3permanentemente el tratamiento con Tyverb en pacientes con diarrea de grado 4 según el NCI
CTCAE.

Otras toxicidades

Cuando una paciente desarrolle toxicidad de grado 2 o superior según los criterios de NCI CTCAE, se
puede considera la suspensión o la interrupción del tratamiento con Tyverb. Cuando la toxicidad
mejora a grado 1 o menor, se puede reiniciar el tratamiento con dosis de 1.000 mg/día cuando se
administra con trastuzumab, 1.250 mg/día cuando se administra con capecitabina o 1.500 mg/día
cuando se administra con un inhibidor de aromatasa. Si la toxicidad reaparece, se debe reiniciar el
tratamiento con Tyverb a una dosis más baja (750 mg/día cuando se administra con trastuzumab,
1.000 mg/día cuando se administra con capecitabina o 1.250 mg/día cuando se administra con un
inhibidor de aromatasa).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se aconseja
tener precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave ya que no se tiene experiencia del uso
de Tyverb en esta población (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

El tratamiento con Tyverb se debe interrumpir cuando se observen cambios graves en la función
hepática y no se debe reiniciar (ver sección 4.4).

Debe tenerse precaución con la administración de Tyverb en pacientes con insuficiencia hepática de
moderada a grave debido al aumento de la exposición al medicamento. Los datos disponibles en
pacientes con insuficiencia hepática son insuficientes para proporcionar recomendaciones sobre un
ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Los datos de uso de Tyverb / capecitabina y Tyverb / trastuzumab en pacientes = de 65 años son
limitados.

En los ensayos clínicos en Fase III de Tyverb en combinación con letrozol, el 44 del total de
pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo (población por intención
de tratar N = 642) eran = 65 años. No se observaron diferencias en la eficacia y la seguridad entre
estos pacientes y los pacientes 65 años tratados con la combinación Tyverb y letrozol.

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia y seguridad de Tyverb en menores de 18 años. No hay datos
disponibles.

Forma de adminsitración

La dosis diaria de Tyverb no se debe dividir. Tyverb se debe tomar por lo menos una hora antes, o una
hora después de las comidas. Para minimizar la variabilidad individual de los pacientes, se debe
estandarizar la administración de Tyverb en relación a la ingesta de alimentos, por ejemplo, tomar
siempre Tyverb una hora antes de la comida (ver secciones 4.5 y 5.2 para información adicional sobre
la absorción).

Las dosis olvidadas no se deben reemplazar y se debe reanudar el tratamiento con la siguiente dosis
diaria programada (ver sección 4.9).


4Consulte en la ficha técnica completa de los medicamentos que se administran con Tyverb para ver
los detalles relevantes de su posología, incluyendo las reducciones de dosis, contraindicaciones e
información de seguridad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad cardiaca

Se ha asociado lapatinib con notificaciones de disminución de la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo (FEVI) (ver sección 4.8). No se ha estudiado lapatinib en pacientes con insuficiencia
cardiaca sintomática. Se debe tener precaución si se administra Tyverb a pacientes con enfermedades
que puedan alterar la función del ventrículo izquierdo (incluyendo la administración concomitante con
medicamentos potencialmente cardiotóxicos). Antes de iniciar el tratamiento con Tyverb se debe
analizar la función cardiaca, incluyendo la prueba de FEVI, en todas las pacientes para asegurar que
éstas presentan unos valores iniciales de FEVI dentro de los límites normales establecidos. Se debe
continuar evaluando la FEVI durante el tratamiento con lapatinib para asegurar que no desciende
hasta niveles inaceptables (ver sección 4.2). En algunos casos, un descenso de FEVI puede ser grave y
conducir a una insuficiencia cardiaca. Se han notificado casos mortales, aunque la causa de las
muertes es incierta. A lo largo del programa de estudios de desarrollo clínico de lapatinib, se han
notificado acontecimientos cardiacos incluyendo disminución de la FEVI en aproximadamente un
1 de los pacientes. En aproximadamente el 0,3 de los pacientes que recibieron lapatinib, se
observaron disminuciones sintomáticas de la FEVI. Sin embargo, en un estudio clínico donde se
administró lapatinib en combinación con trastuzumab en pacientes con enfermedad metastásica, la
incidencia de eventos cardiacos incluyendo disminuciones de la FEVI fue mayor en la combinación
(7 ) en comparación con el brazo de lapatinib en monoterapia (2 ). Los eventos cardiacos
observados en este estudio fueron comparables en naturaleza y gravedad con los observados
previamente con lapatinib.

No se ha realizado ningún estudio específico para evaluar la capacidad de lapatinib para prolongar el
intervalo QT. En un estudio no controlado, abierto, de escalada de dosis de lapatinib en pacientes con
cáncer avanzado, se observó un pequeño aumento del intervalo QTc dependiente de la concentración,
por lo que no se puede descartar un efecto sobre el intervalo QT. Se debe tener precaución si se
administra Tyverb a pacientes con enfermedades que puedan provocar una prolongación del intervalo
QTc (incluyendo hipopotasemia, hipomagnesemia, síndrome de prolongación del intervalo QT
congénito, o administración conjunta con otros medicamentos que provoquen la prolongación del
intervalo QT). Se debe corregir la hipopotasemia o hipomagnesemia antes del tratamiento. Se
recomienda la realización de electrocardiogramas con medidas del intervalo QT antes de la
administración de Tyverb y a lo largo de todo el tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Se ha asociado lapatinib con notificaciones de toxicidad pulmonar, incluyendo enfermedad pulmonar
intersticial y neumonitis (ver sección 4.8). Se debe hacer un cuidadoso seguimiento de los pacientes
para controlar los síntomas de toxicidad pulmonar (disnea, tos, fiebre) y suspender el tratamiento en
aquellos pacientes que experimenten síntomas de grado 3 o mayores según el NCI CTCAE. La
toxicidad pulmonar puede ser grave y conducir a una insuficiencia respiratoria. Se han notificado
casos mortales, aunque las causas de muerte son inciertas.

Hepatotoxicidad

Durante la utilización de Tyverb se han producido casos de hepatotoxicidad que raramente pueden
llegar a ser mortales. La hepatotoxicidad puede aparecer a los días o varios meses después de iniciar
el tratamiento. Al inicio del tratamiento se debe advertir a los pacientes de la posible hepatotoxicidad.

5Se debe monitorizar la función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes de
iniciar el tratamiento y posteriormente de forma mensual o según criterio clínico. El tratamiento con
Tyverb debe interrumpirse y no reiniciarse, si se observan cambios graves en la función hepática. Los
pacientes portadores de los alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 presentan un riesgo elevado de
hepatotoxicidad asociada a Tyverb. En un ensayo clínico aleatorizado a gran escala (N = 1.194) de
Tyverb en monoterapia, la frecuencia acumulada de daño hepático grave (ALT 5 veces el límite
superior normal, grado 3 según el NCI CTCAE) al año del tratamiento fue de 2,8 en total. La
frecuencia acumulada en los portadores de alelos DQA1*02:01 y DRB1*07:01 fue del 10,3 y en
los no portadores del 0,5 . En las poblaciones Caucásica, Asiática, Africana e Hispana, es común la
presencia de portadores con alelos HLA de riesgo (entre un 15 y un 25 ), siendo menos común en la
población Japonesa (1 ).

Se debe tener precaución si se prescribe Tyverb a pacientes con insuficiencia hepática de moderada a
grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Se recomienda tener precaución si se prescribe Tyverb a pacientes con insuficiencia renal grave (ver
secciones 4.2 y 5.2).

Diarrea

Durante el tratamiento con Tyverb se han notificado episodios de diarrea, incluyendo diarrea grave
(ver sección 4.8). La diarrea puede poner en riesgo la vida si va acompañada de deshidratación,
insuficiencia renal, neutropenia y/o desequilibrios en los electrolitos, de hecho, se han notificado
casos mortales. Generalmente la diarrea aparece al principio del tratamiento con Tyverb, y casi la
mitad de los pacientes la experimentan por primera vez en los 6 primeros días de tratamiento. La
diarrea suele durar entre 4 y 5 días. La diarrea inducida por Tyverb es normalmente de grado bajo, y
los casos de diarrea grave de grado 3 y 4 según el NCI CTCAE aparecen en 10 de los pacientes y
1 de los pacientes, respectivamente. Al principio del tratamiento, se debe evaluar la pauta
intestinal y otros síntomas (e.j. fiebre, retortijones, náusea, vómitos, mareos y sed), que permitan la
identificación de cambios durante el tratamiento y ayuden a identificar a los pacientes con mayor
riesgo de diarrea. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que informen de cualquier cambio
en su pauta intestinal. En los casos de diarrea potencialmente grave, se recomienda realizar
mediciones de los recuentos de neutrofilos y un control de la temperatura corporal. Es importante el
tratamiento proactivo de la diarrea con medicamentos antidiarreicos. Los casos graves de diarrea
pueden requerir la administración oral o intravenosa de electrolitos y fluidos, el uso de antibióticos
como las fluoroquinolonas (especialmente si la diarrea persiste durante más de 24 horas, si presenta
fiebre, o neutropenia de grado 3 o 4), y la interrupción o suspensión del tratamiento con Tyverb (ver
sección 4.2 – retraso de dosis y reducción de dosis – diarrea).

Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de CYPE3A4

Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP3A4, debido al riesgo de
disminución de la exposición a lapatinib (ver sección 4.5).

Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, debido al riesgo de
aumento de la exposición a lapatinib (ver sección 4.5).

Se debe evitar tomar zumo de pomelo durante el tratamiento con Tyverb (ver sección 4.5).

Se debe evitar la administración concomitante de Tyverb con medicamentos de estrecho margen
terapéutico, administrados por vía oral, que sean sustrato de CYP3A4 y/o CYP2C8 (ver sección 4.5).

Se debe evitar el tratamiento concomitante con sustancias que aumentan el pH gástrico, debido a que
pueden disminuir la solubilidad y absorción de lapatinib (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción


6Efectos de otros medicamentos sobre lapatinib

Lapatinib es metabolizado principalmente por CYP3A (ver sección 5.2).

En voluntarios sanos que recibieron ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, a dosis de 200 mg
dos veces al día, durante 7 días, la exposición sistémica a lapatinib (100 mg al día) aumentó
aproximadamente 3,6 veces y la semivida aumentó 1,7 veces. Se debe evitar la administración
concomitante de Tyverb con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ej. ritonavir, saquinavir,
telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona). La administración
concomitante de Tyverb con inhibidores moderados de CYP3A4 se debe realizar con precaución y se
debe hacer un cuidadoso seguimiento de las reacciones adversas clínicas.

En voluntarios sanos que recibieron carbamazepina, un inductor de CYP3A4, a dosis de 100 mg dos
veces al día durante 3 días y 200 mg dos veces al día durante 17 días, la exposición sistémica a
lapatinib disminuyó aproximadamente un 72. Se debe evitar la administración conjunta de Tyverb
con inductores conocidos de CYP3A4 (por ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína o
Hypericum perforatum [hierba de San Juan]).

Lapatinib es un sustrato para las proteínas de transporte Pgp y BCRP. Los inhibidores (ketoconazol,
itraconazol, quinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) y los inductores (rifampicina, hierba de
San Juan) de estas proteínas pueden alterar la exposición y/o distribución de lapatinib (ver sección
5.2).

La solubilidad de lapatinib es pH dependiente. Se debe evitar el tratamiento simultáneo con sustancias
que aumentan el pH gástrico, debido a que puede disminuir la solubilidad y absorción de lapatinib. El
tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) disminuyó la exposición a
lapatinib en un 27 de media (rango: de 6 al 49 ). Este efecto disminuye al aumentar la edad
desde los 40 hasta los 60 años aproximadamente.

Efectos de lapatinib sobre otros medicamentos

Lapatinib a concentraciones clínicamente relevantes inhibe CYP3A4 in vitro. La administración
concomitante de Tyverb con midazolam administrado por vía oral provocó un aumento de
aproximadamente un 45 en el AUC de midazolam. No hubo aumento clínicamente significativo en
el AUC cuando midazolam se administró por vía intravenosa. Se debe evitar la administración
concomitante de Tyverb con medicamentos administrados por vía oral, de estrecho margen
terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4 (por ej. cisaprida, pimozida y quinidina) (ver secciones
4.4 y 5.2).

Lapatinib a concentraciones clínicamente relevantes inhibe CYP2C8 in vitro. Se debe evitar la
administración concomitante de Tyverb y medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean
sustratos de CYP2C8 (por ej. repaglinida) (ver secciones 4.4 y 5.2).

La administración concomitante de lapatinib con paclitaxel intravenoso aumentó la exposición a
paclitaxel en un 23, debido a que lapatinib inhibe el CYP2C8 y/o la Pgp. En estudios clínicos con
esta combinación se ha observado un aumento de la incidencia y la gravedad de diarrea y neutropenia.
Se aconseja tener precaución cuando lapatinib se administre conjuntamente con paclitaxel.

La administración concomitante de lapatinib con docetaxel administrado por vía intravenosa no afectó
de manera significativa al AUC o a la C
máx
de ninguna de las sustancias activas. Sin embargo,
aumentó la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

La administración concomitante de Tyverb con irinotecan (cuando se administra como parte del
régimen FOLFIRI) provocó un aumento del 40 en el AUC de SN-38, el metabolito activo de
irinotecan. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción, pero se asume que es debido a que
lapatinib inhibe una o más proteínas transportadoras. Se deben controlar cuidadosamente las

7reacciones adversas cuando Tyverb se administre concomitantemente con irinotecan y se debe
considerar una reducción de la dosis de irinotecan.

A concentraciones clínicamente relevantes lapatinib inhibe el transporte de la proteína Pgp in vitro.
La administración concomitante de lapatinb con digoxina administrada por vía oral dio lugar a un
aumento de aproximadamente el 80 en el AUC de digoxina. Se debe tener precaución cuando se
administre lapatinib junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos de la
Pgp, y se recomienda una reducción en la dosis de dicho sustrato de la Pgp.

Lapatinib inhibe in vitro las proteínas de transporte BCRP y OATP1B1. No se ha evaluado la
relevancia clínica de este efecto. No se puede excluir que lapatinib afecte la farmacocinética de los
sustratos de BCRP (por ej. topotecán) y OATP1B1 (por ej. rosuvastatina) (ver sección 5.2).

La administración conjunta de Tyverb con capecitabina, letrozol o trastuzumab no alteró
significativamente la farmacocinética de estos medicamentos (o los metabolitos de capecitabina) o
lapatinib.

Interacciones con alimentos y bebidas

La biodisponibilidad de lapatinib aumenta hasta 4 veces por los alimentos, dependiendo por ejemplo
del contenido en grasa de la comida. Además, dependiendo del tipo de comida, la biodisponibilidad
de lapatinib es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor cuando se toma 1 hora después de las comidas
que cuando se toma 1 hora antes de la primera comida del día (ver secciones 4.2 y 5.2).

El zumo de pomelo puede inhibir el CYP3A4 en la pared intestinal y aumentar la biodisponibilidad de
lapatinib, por tanto debe evitarse durante el tratamiento con Tyverb.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos y que
eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Tyverb.

Embarazo

No hay datos adecuados del uso de Tyverb en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

No se debe utilizar Tyverb durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de Tyverb durante la lactancia. Se desconoce si lapatinib se
excreta en la leche materna. En ratas, se observó un retraso del crecimiento de las crías que fueron
expuestas a lapatinib vía leche materna. Se debe interrumpir la lactancia en mujeres en tratamiento
con Tyverb.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el uso de Tyverb en mujeres en edad fértil.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se puede predecir un efecto perjudicial sobre estas actividades en base a la farmacocinética de
lapatinib. Se debe tener en cuenta la situación clínica del paciente y el perfil de reacciones adversas de
lapatinib cuando se esté considerando la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran
juicio, habilidades motoras o cognitivas.

8
4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de lapatinib en monoterapia o en combinación con otras quimioterapias
para varios tipos de cáncer en más de 20.000 pacientes, incluyendo 198 pacientes que recibieron
lapatinib en combinación con capecitabina, 149 pacientes que recibieron lapatinib en combinación
con trastuzumab y 654 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol (ver sección
5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (25) durante el tratamiento con lapatinib fueron
acontecimientos gastrointestinales (como diarrea, náuseas y vómitos) y erupción. La eritrodisestesia
palmar-plantar [EPP] también fue frecuente (25) cuando se administró lapatinib en combinación
con capecitabina. La incidencia de EPP fue similar en el brazo de tratamiento con lapatinib más
capecitabina y en el brazo de capecitabina sola. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que
causó la interrupción del tratamiento cuando se administró lapatinib en combinación con capecitabina,
o con letrozol.

No se han notificado reacciones adversas adicionales asociadas al uso de lapatinib en combinación
con trastuzumab. Hubo un incremento de la incidencia de toxicidad cardiaca, pero estos eventos
fueron comparables en naturaleza y en gravedad con los notificados en el programa clínico de
lapatinib (ver sección 4.4 toxicidad cardiaca). Estos datos proceden del estudio pivotal donde 149
pacientes fueron expuestos a esta combinación.

Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de la frecuencia: muy frecuentes ( =1/10),
frecuentes ( = 1/100 a 1/10), poco frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100), raras ( = 1/10.000 a 1/1.000),
muy raras ( 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas como causas asociadas con lapatinib solo o
lapatinib en combinación con capecitabina, trastuzumab o letrozol.

Tabla de reacciones adversas

Trastornos del sistema inmunológico
Raras Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (ver sección 4.3)
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy frecuentes Anorexia

Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes Insomnio*

Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Cefalea
†


Frecuente Cefalea*

Trastornos cardiacos
Frecuentes Fracción de eyección del ventriculo izquierdo disminuida (ver sección 4.2 –
reducción de dosis – acontecimientos cardiacos y la sección 4.4).

Trastornos vasculares
Muy frecuentes Sofocos
†
9Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes Epistaxis
†
, tos
†
, disnea
†
.

Poco frecuentes Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea, que puede conducir a deshidratación (ver sección 4.2 – retraso de
dosis y reducción de dosis – otras toxicidades y la sección 4.4), náusea,
vómitos, dispepsia*, estomatitis*, estreñimiento*, dolor abdominal*.

Frecuentes Estreñimiento
†


Trastornos hepatobiliares
Frecuentes Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Muy frecuentes Erupción (incluyendo dermatitis acneiforme) (ver sección 4.2 – retraso de
dosis y reducción de dosis – otras toxicidades), piel seca*
†
, eritrodisestesia
palmar-plantar*, alopecia
†
, prurito
†
.

Frecuentes Trastornos en las uñas, incluyendo paroniquia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Dolor en las extremidades*
†
, dolor de espalda*
†
, artralgia
†
.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Fatiga, inflamación de la mucosa*, astenia
†
.

*Estos efectos adversos fueron observados cuando lapatinib se administró en combinación con
capecitabina.
†
Estos efectos adversos fueron observados cuando lapatinib se administró en combinación con
letrozol.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida y prolongación del intervalo QT
Se han notificado episodios de disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) en aproximadamente el 1 de los pacientes que recibieron lapatinib y fueron asintomáticos en
más del 70 de los casos. Las disminuciones de la FEVI se resolvieron o mejoraron en más del 70
de los casos; aproximadamente el 60 de éstos interrumpieron el tratamiento con lapatinib, y
aproximadamente el 40 de los casos continuó el tratamiento con lapatinib. Se observaron
disminuciones de la FEVI sintomáticas en aproximadamente un 0,3 de los pacientes que recibieron
lapatinib en monoterapia o en combinación con otros medicamentos anticancerígenos. Las reacciones
adversas observadas incluyeron disnea, insuficiencia cardiaca y palpitaciones. El 58 de los pacientes
sintomáticos se recuperó. Se notificaron disminuciones de la FEVI en un 2,5 de los pacientes que
recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en comparación con el 1,0 de los pacientes
que recibieron capecitabina sola. Se notificaron disminuciones de la FEVI en el 3,1 de los pacientes
que recibieron lapatinib en combinación con letrozol comparado con el 1,3 de los pacientes que
recibieron letrozol más placebo. Los descensos en la FEVI se notificaron en el 6,7 de los pacientes
que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab, frente al 2,1 de pacientes que recibieron
lapatinib en monoterapia.

En el estudio en fase I no controlado se observó un pequeño aumento del intervalo QTc dependiente
de la concentración. No se puede descartar la capacidad de lapatinib para prolongar el intervalo QTc
(ver sección 4.4).


10Diarrea
La diarrea apareció en aproximadamente el 65 de los pacientes que recibieron lapatinib en
combinación con capecitabina, en el 64 de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación
con letrozol y en el 62 de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab.
La mayoría de los casos de diarrea fueron grado 1 ó 2 y no requirieron interrupción del tratamiento.
La diarrea responde bien al tratamiento proactivo (ver sección 4.4). Sin embargo, se han notificado
algunos casos de insuficiencia renal aguda secundaria por deshidratación grave debida a la diarrea.

Erupción
La erupción ocurrió en aproximadamente el 28 de los pacientes que recibieron tratamiento con
lapatinib en combinación con capecitabina, en el 45 de los pacientes que recibieron lapatinib en
combinación con letrozol y en el 23 de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con
trastuzumab. La erupción fue generalmente de bajo grado de gravedad y no requirió interrupción del
tratamiento con lapatinib. Se debe aconsejar a los médicos prescriptores que realicen exámenes
cutáneos antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante el tratamiento. Se debe aconsejar a los
pacientes que experimenten reacciones cutáneas que eviten la exposición a la luz solar y que utilicen
filtros solares de amplio espectro de protección solar (FPS) 30. Si se produce una reacción cutánea,
se debe realizar un examen corporal completo en cada visita médica hasta un mes después de haberse
resuelto. Los pacientes con reacciones cutáneas extensivas o persistentes deben acudir a un
dermatólogo.

Hepatotoxicidad
El riesgo de hepatotoxicidad inducida por lapatinib fue asociada con el hecho de ser portador de los
alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01. (ver sección 4.4)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V*.

4.9 Sobredosis

No hay antídoto específico para la inhibición de la fosforilación de tirosina de EGFR (ErbB1) y/o
HER2 (ErbB2). La dosis oral máxima de lapatinib que se ha administrado en estudios clínicos es de
1.800 mg una vez al día.
En pacientes tratados con Tyverb se han notificado casos de sobredosis asintomáticos y sintomáticos.
En pacientes que tomaron hasta 5.000 mg de lapatinib, los síntomas observados incluyen reacciones
ya conocidas y asociadas con Tyverb (ver sección 4.8) y en algunos casos dolor del cuero cabelludo
y/o inflamación de la mucosa. En un caso aislado de un paciente que tomó 9.000 mg de lapatinib,
también se observó taquicardia sinusal (con ECG normal).

Lapatinib no se excreta renalmente de forma significativa y se une altamente a proteínas plasmáticas,
por tanto no se espera que la hemodiálisis sea un método efectivo para aumentar la eliminación de
lapatinib.

El tratamiento adicional debe realizarse de acuerdo con lo indicado clínicamente o según las
recomendaciones del centro nacional de toxicología, cuando estén disponibles.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, inhibidores de la
protein kinasa, código ATC: L01XE07


11Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional».
Esta modalidad de aprobación significa que se espera más información de este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos
una vez al año, y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se
actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acción

Lapatinib, una 4-anilinoquinazolina, es un inhibidor de los dominios intracelulares tirosin kinasa de
los receptores EGFR (ErbB1) y HER2 (ErbB2) (valores estimados de Ki
app
de 3nM y 13nM,
respectivamente) con una velocidad de eliminación lenta desde estos receptores (semivida mayor que
o igual a 300 minutos). Lapatinib inhibe el crecimiento celular tumoral mediado por ErbB in vitro y
en varios modelos animales.

La combinación de lapatinib y trastuzumab puede presentar mecanismos de acción complementarios y
la posibilidad de que no se solapen mecanismos de resistencia. Los efectos inhibidores de lapatinib se
evaluaron en líneas celulares condicionadas por trastuzumab. Lapatinib mantuvo una actividad
significativa frente a líneas celulares de cáncer de mama con amplificación de HER2, las cuales
fueron seleccionadas de un medio in vitro que contiene trastuzumab donde estuvieron creciendo
durante un largo periodo. La combinación de lapatinib y trastuzumab presentó sinergias en estas
líneas celulares.

Eficacia clínica y seguridad

Los datos muestran que en algunos ámbitos Tyverb es menos eficaz que los regímenes de tratamiento
con trastuzumab.

Tratamiento combinado de Tyverb con capecitabina

Se evaluó la eficacia y seguridad de Tyverb en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer
de mama con buen estado general en un estudio fase III, randomizado. Las pacientes candidatas para
el reclutamiento tenían sobreexpresión del receptor HER2 y cáncer de mama localmente avanzado o
metastásico, que había progresado tras un tratamiento previo que incluyó taxanos, antraciclinas y
trastuzumab. Antes de iniciar el tratamiento con Tyverb se evaluó la FEVI en todas las pacientes
(utilizando ecocardiograma [ECG] o escáner MUGA [multi gated acquisition scan]) para asegurar que
los valores basales de la FEVI se encontraban dentro de los límites normales establecidos. En el
estudio clínico se hizo un seguimiento de la FEVI a intervalos de aproximadamente ocho semanas,
durante el tratamiento con Tyverb, para asegurar que ésta no cayera por debajo del límite inferior de
los valores normales establecidos. La mayoría de las disminuciones de la FEVI (mayor del 60 de
los eventos) se observaron durante las primeras nueve semanas de tratamiento, sin embargo los datos
eran limitados para una exposición a largo plazo.

Las pacientes se aleatorizaron para recibir 1.250 mg de Tyverb una vez al día (de forma continua) más
capecitabina (2.000 mg/m
2
/día en los días 1-14, cada 21 días), o para recibir capecitabina sola
(2.500 mg/m
2
/día en los días 1-14, cada 21 días). La variable primaria fue tiempo hasta la progresión
(TTP). Las evaluaciones se llevaron a cabo por los investigadores del estudio y por un comité de
revisión independiente, ciego al tratamiento. El estudio se paró en base a los resultados de un análisis
intermedio preespecificado que mostró una mejora en TTP para pacientes que recibieron Tyverb más
capecitabina. Se incluyeron 75 pacientes más en el ensayo en el tiempo que transcurrió entre el
análisis intermedio y el final del reclutamiento. En la Tabla 1 se muestra el análisis del investigador
sobre los datos al finalizar el reclutamiento.

12Tabla 1. Datos del tiempo hasta la progresión del estudio EGF100151 (Tyverb / capecitabina)

Evaluación por el investigador
Tyverb (1.250 mg/día) +
capecitabina (2.000
mg/m
2
/día, días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
Capecitabina (2.500 mg/
m
2
/día, días 1-14 de un ciclo
de 21 días)
(N = 198) (N = 201)
Número de acontecimientos
de TTP
121 126
Mediana de TTP, semanas 23,9 18,3
Hazard Ratio 0,72
(IC 95 ) (0,56; 0,92)
Valor de p 0,008

La evaluación independiente de los datos también demostró que la administración de Tyverb en
combinación con capecitabina aumentó significativamente el tiempo hasta la progresión (Hazard
Ratio 0,57 [95 IC 0,43; 0,77] p=0,0001), en comparación con capecitabina sola.

En la Tabla 2 se muestran los resultados de un análisis de los datos de supervivencia actualizados a
fecha 28 de septiembre de 2007.

Tabla 2 Datos de supervivencia global del estudio EGF100151 (Tyverb / capecitabina)

Tyverb (1.250 mg/día) +
capecitabina (2.000 mg/ m
2
/día,
días 1-14 de un ciclo de 21 días)
Capecitabina (2.500 mg/
m
2
/día, días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
(N = 207) (N = 201)
Número de pacientes que
murieron
148 154
Mediana de supervivencia
global, semanas
74,0 65,9
Hazard Ratio 0,9
(IC 95 ) (0,71; 1,12)
Valor de p 0,3

En el brazo de la combinación hubo 4 (2) progresiones en sistema nervioso central, en comparación
con 13 (6) progresiones en el brazo de capecitabina sola.

Se dispone de datos de eficacia y seguridad de Tyverb en combinación con capecitabina frente a
trastuzumab en combinación con capecitabina. En un estudio aleatorizado Fase III (EGF111438)
(N = 540) realizado en mujeres con cáncer de mama metastásico que sobreexpresan HER2, se
comparó el efecto de los dos tratamientos sobre la incidencia de cáncer en el sistema nervioso central
(SNC) como primer lugar de recaída. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir Tyverb 1.250 mg
una vez al día (sin interrupción) más capecitabina (2.000 mg/m
2
/día, durante los días 1-14, de ciclos
de 21 días), o trastuzumab (dosis inicial de 8 mg/kg seguido de perfusiones de 6 mg/kg cada tres
semanas) más capecitabina (2.500 mg/m2/día, durante los días 1-14 en ciclos de 21 días). La
aleatorización se estratificó por tratamiento previo con trastuzumab y número de tratamientos previos
para enfermedad metastásica. El estudio se interrumpió debido a que el análisis intermedio (N = 475)
mostró una baja incidencia de eventos en el sistema nervioso central (SNC) y una eficacia superior en
el brazo de trastuzumab más capecitabina en términos de supervivencia libre de progresión y
supervivencia global (ver los resultados del análisis final en la Tabla 3).

En el brazo de Tyverb más capecitabina, 8 pacientes (3,2 ) experimentaron cáncer en el sistema
nervioso central (SNC) como primer lugar de progresión en comparación con los 12 pacientes (4,8 )
en el brazo de trastuzumab más capecitabina.

13
Tabla 3 Análisis de la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el investigador y
Supervivencia Global (SG)

IC = intervalo de confianza

Evaluación de la SLP por el
investigador
Supervivencia Global
Tyverb (1.250
mg/día) +
capecitabina
(2.000 mg/m
2
/día,
días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
Trastuzumab
(dosis inicial de
8mg/kg seguido
de perfusiones de
6mg/kg cada 3
semanas) +
capecitabina
(2.500 mg/m
2
/día,
días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
Tyverb (1.250
mg/día) +
capecitabina
(2.000 mg/m
2
/día,
días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
Trastuzumab
(dosis inicial de
8mg/kg seguido
de perfusiones de
6mg/kg cada 3
semanas) +
capecitabina
(2.500 mg/m
2
/día,
días 1-14 de un
ciclo de 21 días)
Población ITT
N 271 269 271 269
Número () con
eventos
1
160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22)
Estimación Kaplan-
Meier, meses
a



Mediana (IC 95 ) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -)
Hazard ratio
estratificado
b
HR (IC 95 ) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90)
p-value 0,021 0,095

Sujetos que han recibido tratamiento previo con trastuzumab*
N 167 159 167 159
Número () con
eventos
1
103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24)
Mediana (IC 95 ) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1; -) 27,3 (22,5; 33,6)
HR (IC 95 ) 1,13 (0,85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83)

Sujetos que no han recibido tratamiento previo con trastuzumab*
N 104

110 104 110
Número () con
eventos
1
57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18)
Mediana (IC 95 ) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE
2
(14,6; -) NE
2
(21,6; -)
HR (IC 95 ) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96)
a. La SLP fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad o
muerte por cualquier causa, o hasta la fecha del cierre.
b. Pico estimado para el hazard ratio del tratamiento, 1 indica menor riesgo para Tyverb más capecitabina comparado con
Trastuzumab más capecitabina.
1. Evento de de SLP es progresión de la enfermedad o muerte y evento de SG es muerte por cualquier causa.
2. NE = no se alcanzó la mediana
* Análisis post hoc

14Tratamiento combinado con Tyverb y trastuzumab

La eficacia y seguridad de lapatinib en combinación con trastuzumab en cáncer de mama metastásico
fue evaluada en un ensayo clínico aleatorizado. Las pacientes candidatas fueron mujeres con cáncer
de mama metastásico en estadío IV con amplificación del gen ErbB2 (o sobre-expresión de la
proteína), que habían sido expuestas al tratamiento con antraciclinas y taxanos. Además, según el
protocolo, el investigador tubo que notificar que las pacientes habían tenido progresión de su
enfermedad metastásica con el último ciclo de tratamiento con trastuzumab. La mediana del número
de tratamientos previos con trastuzumab fue de tres. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir
1.000 mg de lapatinib por vía oral una vez al día más 4mg/Kg de dosis de inicio de trastuzumab
administrados por perfusión intravenosa (IV), seguido de 2 mg/Kg de trastuzumab IV a la semana
(N=148) o 1.500 mg de lapatinib por vía oral una vez al día (N=148). Las pacientes que presentaron
progresión de la enfermedad tras recibir al menos 4 semanas de tratamiento con lapatinib en
monoterapia fueron candidatas a cruzar al tratamiento combinado. De las 148 pacientes que recibieron
tratamiento en monoterapia, 77 pacientes (52 ) eligieron recibir tratamiento combinado en el
momento de progresión de la enfermedad.

La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) y las variables
secundarias, la tasa de respuesta y la supervivencia global (SG). La mediana de la edad fue de 51 años
y el 13 de las pacientes eran mayores de 65 años. El noventa y cuatro porciento (94 ) eran
caucásicas. La mayoría de las pacientes en ambos brazos de tratamiento presentaron enfermedad
visceral (215 del total de las pacientes[73 ]). Además, 150 de las pacientes [50 ] presentaban
receptor hormonal negativo. En la Tabla 4 se presenta un resumen de las variables de eficacia y los
datos de supervivencia global. En la Tabla 5 se presentan los resultados de un análisis de subgrupos
basados en el factor de estratificación predefinido (estado del receptor hormonal).

Tabla 4 Datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global (Tyverb /
trastuzumab)

Lapatinib más
trastuzumab
(N = 148)
Lapatinib monoterapia
(N = 148 )
Mediana SLP
1
, semanas
(IC 95 )
12,0
(8,1; 16,0)
8,1
(7,6; 9,0)
Hazard Ratio (IC 95 ) 0,73 (0,57; 0,93)
P value 0,008
Tasa de respuesta
(IC 95 )
10,3
(5,9; 16,4)
6,9
(3,4; 12,3)
Muertes 105 113
Mediana Supervivencia global
1
, meses
(IC 95 )
14,0
(11,9; 17,2)
9,5
(7,6; 12,0)
Hazard Ratio (IC 95 ) 0,74 (0,57; 0,97)
P value 0,026
SLP = Supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza.
1
Kaplan-Meier estimaciones

15
Tabla 5 Resumen de la SLP y la SG en estudios con receptor hormonal negativo

Mediana de SLP Mediana SG
Lap+Tras 15,4 semanas (8,4; 16,9) 17,2 meses (13.9; 19,2)
Lap 8,2 semanas (7,4; 9,3) 8,9 meses (6,7; 11,8)
HR (IC 95 ) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90)

Tratamiento combinado con Tyverb y letrozol

Tyverb ha sido estudiado en combinación con letrozol para el tratamiento del cáncer de mama
avanzado o metastásico en mujeres postmenopáusicas con receptor hormonal positivo (receptor de
estrógeno [RE] positivo y / o receptor de progesterona [PgR] positivo).

El estudio Fase III (EGF30008) fue aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo. El estudio
incluyó a pacientes que no habían recibido tratamiento previo para su enfermedad metastásica. El
periodo de reclutamiento del estudio (diciembre 2003 – diciembre 2006) es anterior a la aprobación de
trastuzumab en combinación con un inhibidor de aromatasa. No se ha realizado un estudio
comparativo entre trastuzumab y lapatinib en esta población de pacientes.

En una población con sobreexpresión del receptor HER2, sólo 2 de los pacientes incluidos habían
recibido anteriormente trastuzumab, 2 pacientes habían recibido tratamiento con un inhibidor de
aromatasa, y aproximadamente la mitad habían recibido tamoxifeno.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2,5 mg de letrozol una vez al día más Tyverb 1.500 mg
una vez al día, o letrozol con placebo. La aleatorización fue estratificada según la localización de la
enfermedad y por el tiempo desde la interrupción del tratamiento antiestrogénico adyuvante anterior.
El estado del receptor HER2 fue determinado retrospectivamente por un laboratorio central de
análisis. De todos los pacientes aleatorizados al tratamiento, 219 pacientes tenían tumores que
sobreexpresaban el receptor HER2, y esta fue la población primaria pre-específica para el análisis de
la eficacia. Hubo 952 pacientes con tumores HER2 negativos, y un total de 115 pacientes en los que el
estado de sus tumores HER2 no se confirmaron (bien porque no hubo muestras del tumor, o porque
no se obtuvo el restultado del test analítico, u otras razones).

El análisis del investigador de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue significativamente
mayor en las pacientes con CMM con sobreexpresión HER2 que recibieron letrozol más Tyverb en
comparación con las que recibieron letrozol más placebo. En la población con HER2 negativo, no
hubo beneficio en la SLP cuando se administró letrozol más Tyverb en comparación con letrozol más
placebo (ver Tabla 6).

16
Tabla 6 Datos de supervivencia libre de progresión (SLP) del estudio EGF30008 (Tyverb /
letrozol)

Población con sobreexpresión
HER2
Población con HER2-Negativo
N = 111 N = 108 N = 478 N = 474
Tyverb 1500
mg / día
+ Letrozol 2.5
mg /día

Letrozol 2.5
mg /día
+ placebo
Tyverb 1500
mg / día
+ Letrozol 2.5
mg /día

Letrozol 2.5
mg /día
+ placebo
Mediana de SLP
en semanas (IC 95 )
35,4
(24,1; 39,4)
13,0
(12,0; 23,7)
59,7
(48,6; 69,7)
58,3
(47,9; 62,0)
Hazard Ratio 0,71 (0,53; 0,96) 0,90 (0,77; 1,05)
Valor de P 0,019 0,188
Tasa de respuesta
objetiva (ORR)
27,9 14,8 32,6 31,6
Odds Ratio 0,4 (0,2; 0,9) 0,9 (0,7; 1,3)
Valor de P 0,021 0,26
Tasa de beneficio clínico
(CBR)
47,7 28,7 58,2 31,6
Odds Ratio 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2)
Valor de P 0,003 0,199
IC= intervalo de confianza
HER2 sobreexpresión = IHC 3+ y/o FISH positivo; HER2 negativo = IHC 0, 1+ ó 2+ y/o FISH negativo
La tasa de beneficio clínicio fue definida como la respuesta completa más la respuesta parcial más la enfermedad estable
durante =6 meses.

Cuando se hizo el análisis, los datos de supervivencia global no estaban desarrollados y no hubo
diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (combinación de Tyverb + letrozol
HR = 0,77 [IC 95 CI 0,52 - 1,14] p = 0,185). Sin embargo, no hubo efectos negativos sobre la
supervivencia global.

Efecto de los alimentos en la exposición a lapatinib

La biodisponibilidad, y del mismo modo la concentración plasmática de lapatinib, aumentan con los
alimentos y están relacionadas con el contenido de los mismos y la hora a la que estos se ingieren. La
administración de lapatinib una hora después de la comida dió lugar a un aumento de la exposición
sistémica aproximadamente 2 - 3 veces mayor que la administración de lapatinib una hora antes de la
comida (ver las secciones 4.5 y 5.2).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los estudios realizados con Tyverb en los diferentes grupos de la población pediátrica en
el tratamiento del cáncer de mama (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta tras la administración oral de lapatinib, pero ésta es
incompleta y variable (aproximadamente un 70 de coeficiente de variación en el AUC). Las
concentraciones séricas aparecen con un retraso de la mediana del tiempo de 0,25 horas (intervalo de
0 a 1,5 horas). El pico de las concentraciones plasmáticas (C
max
) de lapatinib se alcanza

17aproximadamente 4 horas después de la administración. La dosis diaria de 1.250 mg produce una
mediana geométrica (coeficiente de variación) en el estado estacionario de unos valores de C
max
de
2,43 (76 ) µg/ml y valores de AUC de 36,2 (79 ) µg*hr/ml.

La exposición sistémica a lapatinib aumenta cuando se administra con alimentos. Los valores de AUC
de lapatinib fueron aproximadamente 3 y 4 veces mayores (C
max
aproximadamente 2,5 y 3 veces
mayores) cuando se administró con una comida baja en grasas (5 de grasa [500 calorías]) o con una
comida rica en grasa (50 de grasa [1.000 calorías]) respectivamente, en comparación con la
administración en ayunas. La exposición sistémica a lapatinib también se ve afectada por la hora de
administración en relación con la ingesta de alimentos. Cuando lapatinib se administró 1 hora después
de ingerir una comida con bajo o alto contenido en grasas, los valores medios del AUC fueron
aproximadamente 2 y 3 veces mayores respectivamente, en comparación con lapatinib administrado 1
hora antes de un desayuno bajo en grasas.

Distribución

Lapatinib se une altamente (más de un 99 ) a albúmina y a alfa-1 glicoproteína ácida. Los estudios
in vitro indican que lapatinib es un sustrato para los transportadores BCRP (ABCG1) y p-
glicoproteína (ABCB1). Lapatinib también ha mostrado in vitro que inhibe la salida de
transportadores, y también la recaptación hepática del transportador OATP 1B1, a unas
concentraciones clínicamente relevantes (los valores de CI
50
fueron iguales a 2,3 µg/ml). No se
conoce el significado clínico de estos efectos en la farmacocinética de otros medicamentos o la
actividad farmacológica de otros agentes anticancerígenos.

Biotransformación

Lapatinib se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y CYP3A5, con una contribución
menor de CYP2C19 y CYP2C8, a una variedad de metabolitos oxidados, ninguno de los cuales
representa más de un 14 de la dosis recuperada en las heces o el 10 de las concentraciones de
lapatinib en plasma.

Lapatinib inhibe CYP3A (Ki 0,6 a 2,3 µg/ml) y CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro a concentraciones
clínicamente relevantes. Lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas en
microsomas hepáticos humanos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6 o enzimas UGT (los
valores de CI
50
in vitro fueron mayores o iguales a 6,9 µg/ml).

Eliminación

La semivida de lapatinib medida tras una dosis única, aumenta a medida que se aumenta la dosis. Sin
embargo, con la dosis diaria de lapatinib se alcanza el estado estacionario en 6 ó 7 días, lo que indica
una semivida efectiva de 24 horas. Lapatinib se elimina predominantemente mediante metabolismo
por CYP3A4/5. La excreción biliar también puede contribuir a la eliminación. La principal ruta de
excreción de lapatinib y sus metabolitos es en las heces. La recuperación de lapatinib inalterado en las
heces representa una mediana del 27 (intervalo de 3 a 67 ) de una dosis oral. Menos del 2 de la
dosis oral administrada (como lapatinib y sus metabolitos) se excretó en la orina.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de lapatinib no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia
renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. Los datos disponibles sugieren que no es necesario un
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de lapatinib se examinó en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 8)
o grave (n = 4) (escala de Child-Pugh de 7-9, o mayor de 9, respectivamente) y en 8 pacientes control
sanos. La exposición sistémica (AUC) a lapatinib después de una dosis única oral de 100 mg,

18aumentó aproximadamente un 56 y 85 en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave,
respectivamente. La administración de lapatinib en pacientes con insuficiencia hepática debe
realizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se estudió lapatinib en ratas y conejas en periodo de gestación a dosis de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No
hubo efectos teratogénicos, sin embargo, a dosis = 60 mg/kg/día (4 veces la exposición clínica
esperada en humanos) en ratas ocurrieron anomalías menores (arteria umbilical del lado izquierdo,
costilla cervical y osificación precoz). En conejos, lapatinib se asoció con toxicidad maternal a dosis
de 60 y 120 mg/kg/día (8 y 23 de la exposición clínica esperada en humanos) y abortos a dosis
de 120 mg/kg/día. A dosis = 60 mg/kg/día hubo disminución del peso corporal fetal y variaciones
esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo pre y post natal en ratas, entre el nacimiento y el día
21 se observó una disminución de la supervivencia de las crías a dosis de 60 mg/kg/día o mayores
(5 veces la exposición clínica esperada en humanos). En este ensayo, la dosis mayor sin efecto fue
20 mg kg/día.

En estudios de carcinogenicidad oral con lapatinib se observaron lesiones graves de piel a las dosis
más altas estudiadas, que produjeron unas exposiciones, en base al AUC, de hasta 2 veces en ratones y
ratas macho, y de hasta 15 veces en ratas hembra, en comparación con la exposición en humanos que
reciben dosis de 1.250 mg de lapatinib una vez al día. No hubo evidencia de carcinogenicidad en
ratones. En ratas, la incidencia de hemangioma benigno de los ganglios linfáticos mesentéricos en
algunos grupos fue mayor que en los controles simultáneos. También hubo un aumento de infartos
renales y necrosis papilar en ratas hembra sometidas a exposiciones de 7 y 10 veces la exposición en
humanos que reciben dosis de 1.250 mg de lapatinib una vez al día. La relevancia de estos hallazgos
en humanos es incierta.

No hubo efectos en la función gonadal, el apareamiento o la fertilidad de ratas hembras y machos, a
dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3 veces la exposición
clínica esperada en humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto en la fertilidad de humanos.

Lapatinib no fue clastogénico o mutagénico en una batería de ensayos que incluyó ensayo de
aberración cromosómica en hamsters chinos, test de Ames, ensayo de aberración cromosómica en
linfocitos humanos y un ensayo in vivo de aberración cromosómica de médula ósea en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Povidona (K30)
Carboximetilalmidón sódico (Tipo A)
Estearato de magnesio

Recubierta del comprimido
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 400
Polisorbato 80
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

19
6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tyverb se suministra en envases blíster o en frascos.

Envases blíster

Posología de la combinación de Tyverb / capecitabina
Cada envase de Tyverb contiene 70 comprimidos recubiertos con película en blísters
(poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo/aluminio) de 10 comprimidos. Cada lámina tiene una
perforación en el medio para permitir que los blíster se separen en dosis diarias de 5 comprimidos.

Los envases múltiples contienen 140 comprimidos recubiertos con película (2 envases de 70
comprimidos cada una).

Posología de la combinación de Tyverb / inhibidor de aromatasa
Cada envase de Tyverb contine 84 comprimidos recubiertos con película en blísters
(poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo/aluminio) de 12 comprimidos. Cada lámina presenta una
perforación en el medio para permitir que los blísters se separen en dosis diarias de 6 comprimidos.

Frascos

Tyverb también se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (PEAD), con sistema de cierre
de polipropileno a prueba de niños, que contienen 70, 84, 105 ó 140 comprimidos recubiertos con
película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido.


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/440/001-007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10 de Junio de 2008
Fecha de la última renovación: 10 de Junio de 2013


2010. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.
21
ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA
UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS
POSAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

22A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Glaxo Operations UK Limited
Priory Street
Ware
Hertfordshire
SG12 0DG
Reino Unido

O

Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
España


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de
Comercialización y cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

• Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización


23El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite

Presentar los datos en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores
hormonales positivos, para los cuales la quimioterapia no es adecuada, y que hayan
sido tratados anteriormente con trastuzumab procedentes de:

1. Un estudio randomizado y controlado (EGF114299) en una población de
pacientes esencialmente idéntica al estudio EGF30008 con la excepción de que los
sujetos deben haber recibido tratamiento previo con trastuzumab, incluyendo como
brazo de referencia un inhibidor de aromatasa (IA) + trastuzumab.

Informe clínico final del estudio
Mayo 2018
2. Aproximadamente 70 pacientes procedentes del estudio EGF114299 que
hayan sido randomizados en el brazo de lapatinib + IA con una exposición de
aproximadamente 6 meses.

El informe clínico del estudio (70 pacientes) debe incluir la siguiente
documentación:
Características demográficas y valores de referencia, características de la
enfermedad, tratamientos contra el cáncer previos, Tasa de Respuesta Global
(ORR), Tasa de Beneficio Clínico (CBR), Acontecimientos Adversos graves
(SAEs)
Junio 2014
Presentar un análisis actualizado de la supervivencia para el conjunto de datos
desarrollados del estudio EGF30008.

Diciembre
2013.
Evaluar los biomarcadores de resistencia a fármacos en pacientes con cáncer de
mama metastásico HER2+ mientras estén en tratamiento con trastuzumab en
combinación con lapatinib o en combinación con quimioterapia.

Junio 2018
E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS
POSTAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN CONDICIONAL

Al ser esta una autorización de comercialización condicional y según lo que establece el artículo 14(7)
del Reglamento (CE) 726/2004, el TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las
siguientes medidas:

Descripción Fecha límite

Proporcionar datos comparativos de la incidencia de metástasis en el SNC de los
estudios EGF108919 (COMPLETE), EGF105485 (TEACH) y EGF106708
(ALTTO).


Diciembre
2014
24


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
25


A. ETIQUETADO


26
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE (ENVASE 14 DÍAS, ENVASE ÚNICO)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película
lapatinib


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a
250 mg de lapatinib.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

70 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
27
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/440/001 70 comprimidos
EU/1/07/440/003 84 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

tyverb 250 mg

28
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE (ENVASE 28 DÍAS, ENVASE MÚLTIPLE)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película
lapatinib


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a
250 mg de lapatinib.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

140 comprimidos recubiertos con película
Envase múltiple: 140 (2 envases de 70) comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


29
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido.


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/440/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

tyverb 250 mg

30
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE (ENVASE DE 14 DÍAS, PARTE DEL ENVASE MÚLTIPLE DE 28 DÍAS sin blue box)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película
lapatinib


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a
250 mg de lapatinib.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

70 comprimidos recubiertos con película
Componente de un envase múltiple, no se puede vender por separado


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


31
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido.


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/440/002


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

tyverb 250 mg

32
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTERS


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos
lapatinib


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS
33

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE Y ETIQUETA DEL FRASCO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película
lapatinib


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a
250 mg de lapatinib.


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

70 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película
105 comprimidos recubiertos con película
140 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC.
34


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido.


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/440/004 70 comprimidos
EU/1/07/440/005 140 comprimidos
EU/1/07/440/006 84 comprimidos
EU/1/07/440/007 105 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

tyverb 250 mg


35


B. PROSPECTO

36Prospecto: información para el usuario

Tyverb 250 mg comprimidos recubiertos con película
Lapatinib

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.


Contenido del prospecto
1. Qué es Tyverb y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Tyverb
3. Cómo tomar Tyverb
4. Posibles efectos adversos
5 Conservación de Tyverb
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Tyverb y para qué se utiliza

Tyverb se utiliza para tratar algunos tipos de cáncer de mama (los que sobreexpresan receptores
HER2) que se han extendido más allá del tumor original o hacia otros órganos (cáncer de mama
avanzado o metastásico). Este medicamento puede disminuir o interrumpir el crecimiento de las
células cancerosas, o puede acabar con ellas.

Tyverb se receta para ser tomado en combinación con otros medicamentos anticancerígenos.

Tyverb se receta en combinación con capecitabina en pacientes que han recibido tratamiento previo
para el cáncer de mama avanzado o metastásico. El tratamiento previo para el cáncer de mama
metastásico debe haber incluido trastuzumab.

Tyverb se receta en combinación con trastuzumab en pacientes que presentan cáncer de mama
metastásico con receptor hormonal negativo y que han recibido tratamiento previo para el cáncer de
mama metastásico.

Tyverb se receta en combinación con un inhibidor de aromatasa en pacientes con cáncer de mama
metastásico sensible a las hormonas (cáncer de mama que es más probable que crezca en presencia
de hormonas), para los que la quimioterapia no es adecuada.

La información de estos medicamentos está descrita en prospectos separados. Solicite a su médico
que le facilite la información de estos medicamentos.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Tyverb

No tome Tyverb

37• si es alérgico a lapatinib o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos
en la sección 6).

Tenga especial cuidado con Tyverb

Su médico le realizará pruebas para comprobar que su corazón funciona correctamente antes y
durante el tratamiento con Tyverb.

Antes de tomar Tyverb, informe a su médico si tiene cualquier problema de corazón.

Antes de empezar a tomar Tyverb, su médico también necesita saber:
• si tiene alguna enfermedad en los pulmones
• si tiene inflamación en los pulmones
• si tiene algún problema de hígado
• si tiene algún problema de riñón.
• si tiene diarrea (ver sección 4)

Su médico le realizará pruebas para comprobar que su hígado funciona correctamente antes y
durante el tratamiento con Tyverb.

Informe a su médico si se encuentra en alguna de estas situaciones.

Uso de Tyverb con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener
que tomar cualquier otro medicamento. También se incluyen las plantas medicinales y otros
medicamentos adquiridos sin receta médica.

Es especialmente importante que informe a su médico si está utilizando o ha utilizado
recientemente alguno de los siguientes medicamentos. Algunos medicamentos pueden afectar al modo
en que funciona Tyverb o Tyverb puede afectar al modo en que funcionan otros medicamentos. Estos
medicamentos incluyen medicamentos de los siguientes grupos:
• hierba de San Juan – un extracto de hierbas utilizado para el tratamiento de la depresión
• eritromicina, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutina, rifampicina,
telitromicina – medicamentos utilizados para el tratamiento de infecciones
• ciclosporina – un medicamento utilizado para suprimir el sistema immune como por ejemplo,
después de realizar un trasplante de órganos
• ritonavir, saquinavir – medicamentos utilizados para el tratamiento del VIH
• fenitoína, carbamazepina– medicamentos utilizados para el tratamiento de las crisis epilépticas
• cisaprida – un medicamento utilizado para el tratamiento de algunos problemas del aparato
digestivo
• pimozida – un medicamento utilizado para el tratamiento de algunos problemas de salud mental
• quinidina, digoxina – medicamentos utilizados para el tratamiento de algunos problemas de
corazón
• repaglinida – un medicamento utilizado para el tratamiento de la diabetes
• verapamil – un medicamento utilizado para el tratamiento de la presión arterial elevada o los
problemas de corazón (angina de pecho)
• nefazodona – un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión
• topotecan, paclitaxel, irinotecan, docetaxel – medicamentos utilizados para el tratamiento de
algunos tipos de cáncer
• rosuvastatina – un medicamento para el tratamiento del colesterol elevado
• medicamentos que disminuyen la acidez del estómago - utilizados para el tratamiento de úlceras
en el estómago o la indigestión.


38Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente cualquiera de estos
medicamentos.

Su médico revisará los medicamentos que esté utilizando para asegurarse de que no está tomando
algún medicamento que no se pueda tomar con Tyverb. Su médico le aconsejará si existe alguna
alternativa disponible.

Toma de Tyverb con los alimentos y bebidas

No beba zumo de pomelo mientras esté en tratamiento con Tyverb. Puede afectar al
funcionamiento de este medicamento.

Embarazo y lactancia
No se conoce el efecto de Tyverb durante el embarazo. No debe usar Tyverb si está embarazada,
a menos que su médico se lo recomiende específicamente.

• Informe a su médico si está embarazada o tiene pensado quedarse embarazada.
• Utilice un método anticonceptivo eficaz para evitar quedarse embarazada mientras esté tomando
Tyverb.
• Informe a su médico si se queda embarazada durante el tratamiento con Tyverb.

Se desconoce si Tyverb pasa a la leche materna. No dé el pecho mientras esté tomando Tyverb.
• Informe a su médico si está dando el pecho o tiene pensado hacerlo.

Si tiene cualquier duda, pida consejo a su médico o farmacéutico antes de tomar Tyverb.

Conducción y uso de máquinas
Usted tiene la responsabilidad de decidir si es capaz de conducir un vehículo o realizar tareas que
requieran elevada concentración. Debido a los posibles efectos adversos de Tyverb, su capacidad para
conducir o manejar maquinaria pueden verse afectadas. Estos efectos se describen en la sección 4,
“Posibles efectos adversos”.


3. Cómo tomar Tyverb

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su
médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Su médico decidirá la dosis adecuada de Tyverb dependiendo del tipo de cáncer de mama que esté
tratando.

Si le recetan Tyverb en combinación con capecitabina, la dosis normal son 5 comprimidos de
Tyverb al día, en una única dosis.

Si le recetan Tyverb en combinación con trastuzumab, la dosis normal son 4 comprimidos de
Tyverb al día, en una única dosis.

Si le recetan Tyverb en combinación con un inhibidor de aromatasa, la dosis normal son 6
comprimidos de Tyverb al día, en una única dosis.

Tome la dosis que le ha sido recetada todos los días durante el tiempo que le indique su médico.

Su médico le informará acerca de la dosis del otro medicamento anticancerígeno, y sobre cómo ha de
tomarlo.

39
Toma de los comprimidos

• Trague los comprimidos enteros con agua, uno tras otro, a la misma hora todos los días.
• Tome Tyverb por lo menos una hora antes o una hora después de la comida.Tome Tyverb
todos los días a la misma hora en relación con las comidas, por ejemplo, puede tomar los
comprimidos todos los días una hora antes del desayuno.

Mientras esté tomando Tyverb
• Dependiendo de los efectos adversos que presente, su médico puede recomendarle disminuir la
dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento.
• Su médico le realizará análisis para comprobar el funcionamiento de su corazón y de su hígado
antes y durante el tratamiento con Tyverb.

Si toma más Tyverb del que debe
Póngase en contacto con su médico o farmacéutico inmediatamente. Si es posible, muéstrele el
envase.

Si olvidó tomar Tyverb
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Tome la siguiente dosis a la hora
prevista.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Tyverb puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.

Una reacción alérgica grave es un

Efecto adverso raro puede afectar hasta 1 de cada 1.000 personas y puede aparecer rápidamente.
Los síntomas pueden incluir:
• erupción cutánea (incluyendo picor, presencia de pápulas)
• sibilancias inusuales o dificultad para respirar
• párpados, labios o lengua hinchados
• dolores en los músculos o las articulaciones
• colapso o desmayo.

Informe a su médico inmediatamente si tiene alguno de estos síntomas. No tome más comprimidos.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
• diarrea (que puede hacer que se deshidrate y dar lugar a complicaciones más graves)
Informe inmediatamente a su médico ante el primer signo de diarrea, debido a que es
muy importante que la diarrea sea tratada inmediatamente. Además, informe
inmediatamente a su médico si la diarrea empeora. Puede encontrar más consejos sobre
cómo reducir el riesgo de diarrea al final de la sección 4.

• erupción, piel seca, picor
Informe a su médico si tiene una erupción cutánea. Puede encontrar más consejos sobre
cómo reducir el riesgo de erupción cutánea en la sección 4.

Otros efectos adversos muy frecuentes:

• pérdida de apetito
• náuseas
• vómitos

40• cansancio, debilidad
• indigestión
• estreñimiento
• inflamación de la boca/úlceras en la boca
• dolor de estómago
• problemas para dormir
• dolor de espalda
• dolor en manos y pies
• dolor en articulaciones y en la espalda
• una reacción de la piel en las palmas de las manos o las plantas de los pies (incluyendo
hormigueo, entumecimiento, dolor, hinchazón o enrojecimiento)
• tos, dificultad para respirar
• dolor de cabeza
• sangrado de la nariz
• sofocos
• pérdida inusual del pelo o fragilidad.

Informe a su médico si cualquiera de estos efectos adversos llega a ser grave o problemático.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
• un efecto sobre el funcionamiento de su corazón.

En la mayoría de los casos, el efecto sobre su corazón no tendrá ningún síntoma. Si experimenta
síntomas asociados con este efecto adverso, entre estos, es probable que se incluyan latido del corazón
irregular y respiración difícil.

• problemas de hígado, que pueden causar picor, ojos o piel amarillenta (ictericia), orina oscura o
dolor o malestar en la región superior derecha del estómago.
• alteraciones en las uñas, como tendencia a presentar infección e inflamación de las cutículas

Informe a su médico si tiene cualquiera de estos síntomas.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
• inflamación de los pulmones inducida por el tratamiento, que puede causar respiración
entrecortada o tos.
Informe inmediatamente a su médico si tiene cualquiera de estos síntomas.

Otros efectos adversos poco frecuentes incluyen:
• resultados de los análisis de sangre que muestran cambios en el funcionamiento del hígado
(generalmente leve y temporal)

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
• reacciones alérgicas graves (ver el principio de la sección 4)

Si tiene otros efectos adversos
Informe a su médico o farmacéutico, si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto.

Reducción del riesgo de diarrea y erupción cutánea

Tyverb puede causar diarrea grave
Si padece diarrea mientras toma Tyverb:
• beba mucho líquido (de 8 a 10 vasos al día), como agua, bebidas deportivas u otras bebidas
transparentes

41• coma alimentos con bajo contenido en grasas y alto contenido en proteínas en lugar de
alimentos grasos o comidas picantes
• coma verduras cocinadas en lugar de verduras crudas y elimine la piel de las frutas antes de
comerlas
• evite la leche y los productos lácteos (incluyendo los helados)
• evite los suplementos a base de hierbas (algunos pueden causar diarrea).

Informe a su médico si su diarrea continúa.

Tyverb puede causar erupción cutánea
Su médico le hará revisiones de la piel antes y durante el tratamiento.
Para cuidar la piel sensible:

• lávese con un producto que no contenga jabón
• utilice productos de belleza hipoalergénicos, libres de fragancias
• utilice filtros solares (factor de protección solar (FPS) 30 o superior).

Informe a su médico si tiene una erupción cutánea.

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V*. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Tyverb

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blíster o en el frasco
y en el estuche.

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Tyverb

- El principio activo de Tyverb es lapatinib. Cada comprimido recubierto con película contiene
lapatinib ditosilato monohidrato, equivalente a 250 mg de lapatinib.

- Los demás componentes son:
- Celulosa microcristalina, povidona (K30), carboximetilalmidón sódico (Tipo A), estearato de
magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, polisorbato 80, óxido de
hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase


42Los comprimidos recubiertos con película de Tyverb son de forma ovalada, biconvexos, amarillos,
recubiertos con película, con “GS XJG” grabado en una cara.

Tyverb se suministra en envases blíster o en frascos:

Envases blíster
Cada envase de Tyverb contiene 70 ó 84 comprimidos en un blíster de aluminio de 10 ó 12
comprimidos. Cada blíster tiene una perforación en el medio que permite que estos puedan dividirse
en dos blísters de 5 ó 6 comprimidos, dependiendo del tamaño del envase

Tyverb también está disponible en envases múltiples con 140 comprimidos, que contienen 2 cajas de
70 comprimidos.

Frascos
Tyverb está también disponible en frascos de plástico que contienen 70, 84, 105 ó 140 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización
Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido.

Responsable de la fabricación
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware,
Hertfordshire, SG 12 0DJ, Reino Unido.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, España.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

????????
?????????? ????? ????
Te ?.: + 359 2 953 10 34

Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Ceská republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline (Malta) Limited
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]

Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]

Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0

[email protected]

[email protected]

????da
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
???: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]

Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]

France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]

Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 385 1 6015999

România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208

Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]

Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]


Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]

??p???
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
???: + 357 22 39 70 00
[email protected]
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]

Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
[email protected]
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]

Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Fecha de la última revisión de este prospecto:

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional».
Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información de este medicamento.

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La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos
una vez al año y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.