Prospecto e instrucciones de VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas, compuesto por los principios activos BOCEPREVIR.

1. ¿Qué es VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas?
2. ¿Para qué sirve VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas?
3. ¿Cómo se toma VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas

Nº Registro: 11704001
Descripción clinica: Boceprevir 200 mg 336 cápsulas
Descripción dosis medicamento: 200 mg
Forma farmacéutica: CÁPSULA DURA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 336 cápsulas
Principios activos: BOCEPREVIR
Excipientes: ALMIDON PREGELATINIZADO, LACTOSA MONOHIDRATO, CAPSULAS DE GELATINA DURA, LAURILSULFATO SODICO, CROSCARMELOSA SODICA
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: No
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: 03-11-2011
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 27-07-2011
Fecha de último cambio de situación de registro: 27-07-2011
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 27-07-2011
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/11704001/11704001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/11704001/11704001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: MERCK SHARP AND DOHME LTD.
Dirección: Hertford Road
CP: EN11 9BU
Localidad: Hoddesdon, Hertfordshire
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.
Dirección: Josefa Valcarcel, 38.
CP: 28027
Localidad: Madrid
CIF: A28211092

Prospecto e instrucciones de VICTRELIS 200 mg CAPSULAS DURAS, 336 cápsulas

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Victrelis 200 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 200 mg de boceprevir.

Excipiente con efecto conocido: cada cápsula contiene 56 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cada cápsula tiene una cubierta opaca de color amarillo parduzco, con un logotipo de “MSD” impreso
en tinta roja, y un cuerpo opaco de color crema con el código 314 impreso en tinta roja.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Victrelis está indicado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C (CHC) de
genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad
hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el
tratamiento previo.
Ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Victrelis debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el
manejo de la hepatitis C crónica.

Posología
Victrelis debe ser administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Antes de iniciar el
tratamiento con Victrelis se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y de ribavirina (PR).

La dosis recomendada de Victrelis es 800 mg administrados por vía oral tres veces al día (TID) con
alimentos (una comida o un tentempié). La dosis máxima diaria de Victrelis es 2.400 mg. La
administración sin alimento podría estar asociada a una pérdida neta de eficacia debido a una
exposición subóptima.

Pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o aquellos en los que ha
fracasado el tratamiento previo
Las siguientes recomendaciones de dosificación difieren para algunos subgrupos de la dosificación
estudiada en los ensayos clínicos de fase 3 (ver sección 5.1).

Tabla 1
Directrices sobre la duración del tratamiento empleando un Tratamiento Guiado por la Respuesta
(TGR) en pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o en los que han
fracasado al tratamiento previo con interferón y ribavirina

Pacientes que
no han
recibido
tratamiento
previamente
EVALUACIÓN*
(Resultados de ARN-VHC
†
)
ACCIÓN
En la semana de
tratamiento 8
En la semana de
tratamiento 24
Indetectable Indetectable
Duración del tratamiento = 28 semanas
1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(peginterferón alfa y ribavirina
[PR] + Victrelis) hasta la
finalización del tratamiento en la
semana de tratamiento 28 (ST 28).
Detectable Indetectable
Duración del tratamiento = 48 semanas
‡

1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(PR + Victrelis) hasta la finalización
del tratamiento en la ST 36; y a
continuación
3. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina hasta la finalización del
tratamiento en la ST 48.
Pacientes en
los que ha
fracasado el
tratamiento
previo
Indetectable Indetectable
Duración del tratamiento = 48 semanas
1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(PR + Victrelis) hasta la finalización
del tratamiento en la ST 36; y a
continuación
3. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina hasta la finalización del
tratamiento en la ST 48
Detectable Indetectable
*Pautas para la interrupción del tratamiento
Si el paciente tiene un ARN-VHC mayor o igual a 100 UI/ml en la ST 12, suspender la pauta de los
tres medicamentos.
Si el paciente tiene un ARN-VHC detectable confirmado en la ST 24, suspender la pauta de los tres
medicamentos.
†
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman 2.0 de Roche,
con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.
‡
Esta pauta ha sido solo experimentada en los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo y
eran respondedores tardíos (ver sección 5.1).

Todos los pacientes cirróticos y aquellos con ausencia total de respuesta:
- La duración recomendada del tratamiento es 48 semanas: 4 semanas de tratamiento doble con
peginterferón alfa+ ribavirina, seguido de 44 semanas de tratamiento triple con peginterferón
alfa + ribavirina + Victrelis. (Consultar en la Tabla 1 las pautas para la interrupción del
tratamiento para todos los pacientes)
o La duración del tratamiento triple después de las 4 semanas de tratamiento doble no debe
ser inferior a 32 semanas. Habida cuenta del riesgo incremental de acontecimientos
adversos con Victrelis (especialmente anemia); en caso de que el paciente no puede
tolerar el tratamiento, se deberá considerar proseguir con 12 semanas de tratamiento
doble durante las 12 semanas finales en lugar del tratamiento triple (ver
secciones 4.8 y 5.1).

Dosis olvidadas
Si un paciente olvida una dosis y faltan menos de 2 horas para la siguiente dosis, se saltará la dosis
olvidada.

Si un paciente olvida una dosis y faltan 2 ó más horas para la dosis siguiente, tomará la dosis olvidada
con alimentos y reanudará la pauta posológica normal.

Reducción de la dosis
No se recomienda reducir la dosis de Victrelis.

Si un paciente sufre una reacción adversa grave potencialmente relacionada con peginterferón alfa y/o
ribavirina, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Consultar la ficha técnica de
peginterferón alfa y ribavirina acerca de cómo reducir la dosis y/o suspender la administración de
peginterferón alfa y/o ribavirina. Victrelis no se debe administrar en ausencia de peginterferón alfa y
ribavirina.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Victrelis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal
(ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de Victrelis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o
grave. Victrelis no se ha estudiado en pacientes con cirrosis descompensada (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Victrelis en niños de menos de 18 años. No se
dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada
Los ensayos clínicos de Victrelis no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años en
adelante como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes. Otras experiencias
clínicas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los
más jóvenes (ver sección 5.2).

Forma de administración
Se debe despegar la lámina del blíster para sacar las cápsulas duras. Victrelis se debe tomar por vía
oral con alimentos (una comida o un tentempié).

4.3 Contraindicaciones

Victrelis, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado en:
• Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
sección 6.1. 5
• Pacientes con hepatitis autoinmune.
• Administración simultánea con medicamentos cuya eliminación dependa altamente del
CYP3A4/5 y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a
acontecimientos graves o que planteen un riesgo vital, como midazolam y triazolam
administrados por vía oral, bepridilo, pimozida, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la
tirosina quinasa, simvastatina, lovastatina, quetiapina, alfuzosina, silodosina y derivados
ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (ver sección 4.5).
• Embarazo (ver sección 4.6).

Para más información, consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y de ribavirina.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Anemia
Se ha notificado la aparición de anemia asociada al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina en
la Semana de Tratamiento 4. La adición de Victrelis a peginterferón alfa y ribavirina está asociada a
una disminución adicional de las concentraciones de hemoglobina de aproximadamente 1 g/dl en la
Semana de Tratamiento 8 comparado con el tratamiento de referencia (ver sección 4.8). En ensayos
clínicos donde se comparaba la combinación de Victrelis, peginterferón alfa-2b y ribavirina frente a la
combinación de solo peginterferón alfa-2b y ribavirina, la mediana de tiempo desde el inicio del
tratamiento hasta la aparición de niveles de hemoglobina inferiores a 10 g/dl fue similar (71 días con
un rango de 15-337 días, y 71 días con un rango de 8-337 días, respectivamente). Deben obtenerse
hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de
Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar estrechamente otros puntos temporales, cuando sea
clínicamente adecuado. Si la hemoglobina es 10 g/dl (o 6,2 mmol/l), puede estar justificado el
tratamiento de la anemia (ver sección 4.8).

La reducción de la dosis de ribavirina es la estrategia preferida para tratar la anemia surgida durante el
tratamiento (ver sección 5.1). Consulte la ficha técnica de ribavirina para obtener información sobre la
reducción de la dosis y/o suspensión de ribavirina. Si se requiere la suspensión permanente de
ribavirina, también se debe suspender el peginterferón alfa y Victrelis.

En un estudio en el que se comparó el uso de la reducción de la dosis de ribavirina y el uso de
medicamentos estimulantes de la eritropoyesis en el manejo de la anemia surgida durante el
tratamiento, el uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se asoció a un aumento del
riesgo de acontecimientos tromboembólicos (ver sección 5.1).

Neutropenia
La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvo como resultado una mayor incidencia
de neutropenia y neutropenia de Grado 3-4 comparado con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo (ver
sección 4.8).

La frecuencia de infecciones graves o que plantean un riesgo vital tiende a ser más alta en el grupo de
Victrelis que en el grupo control. Deben obtenerse hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos
blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar
estrechamente otros puntos temporales, cuando sea clínicamente adecuado. Las disminuciones en el
recuento de neutrófilos pueden requerir una reducción de la dosis de peginterferón alfa o la
suspensión del tratamiento. Si se requiere la suspensión permanente de peginterferón alfa, también se
debe suspender la ribavirina y Victrelis. Se recomienda una rápida evaluación y tratamiento de las
infecciones.

Uso combinado con peginterferón alfa-2a en comaparación con el uso combinado con peginterferón
alfa-2b:
En comparación con la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina, la
combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2a y ribavirina se asoció a una mayor tasa de
neutropenia (incluyendo neutropenia de grado 4) y a una mayor tasa de infecciones. 6

Consultar la ficha técnica de peginterferón alfa.

Pancitopenia
Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes tratados con Victrelis en combinación con
peginterferón alfa y ribavirina. Deben obtenerse hemogramas (con recuento diferencial de glóbulos
blancos) antes del tratamiento y en las Semanas de Tratamiento 2, 4, 8 y 12 y se deben vigilar
estrechamente otros puntos temporales, cuando sea clínicamente adecuado.

Hipersensibilidad
Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema)
durante el tratamiento de combinación de Victrelis con peginterferón alfa y ribavirina. Si se produce
dicha reacción, se debe suspender el tratamiento de combinación y establecerse inmediatamente el
tratamiento médico adecuado (ver sección 4.3 y 4.8).

Medicamentos que contienen drospirenona
Se debe tener precaución en pacientes que toman medicamentos que contienen drospirenona y con
procesos que les predisponen a la hipercaliemia o en pacientes que toman diuréticos ahorradores de
potasio. Se debe considerar el uso de otros anticonceptivos (ver sección 4.5).

Monoterapia con inhibidores de la proteasa del VHC
Según los resultados de los ensayos clínicos, Victrelis no se debe utilizar en monoterapia debido a la
elevada probabilidad de que aumente la resistencia si no se usa en combinación con otros tratamientos
contra el VHC (ver sección 5.1).

Se desconoce qué efecto tendrá el tratamiento con Victrelis sobre la actividad de los inhibidores de
proteasa del VHC administrados con posterioridad, incluido el retratamiento con Victrelis.

Uso en pacientes con infección simultánea por el VIH
Victrelis, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, fue evaluado en un total de 98 pacientes
(64 en el grupo de Victrelis) infectados simultáneamente por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) y el VHC de genotipo 1 y que no habían sido tratados previamente por infección crónica del
VHC (ver sección 4.8 y 5.1). Para los datos sobre interacciones medicamentosas con medicamentos
antirretrovirales, ver sección 4.5.

Uso en pacientes con infección simultánea por el VHB
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa
y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en
pacientes infectados simultáneamente por el virus de la hepatitis B (VHB) y el VHC.

Uso en pacientes receptores de trasplante de órganos
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa
y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en
receptores de trasplante de hígado o de otros órganos (ver sección 4.5).

Uso en pacientes con genotipos del VHC distintos al genotipo 1
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa
y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipos
distintos al genotipo 1.

Uso en pacientes en los que ha fracasado previamente el tratamiento con un inhibidor de la proteasa
del VHC
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Victrelis, solo o en combinación con peginterferón alfa
y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en
pacientes en los que ha fracasado previamente el tratamiento con Victrelis o con otros inhibidores de
la proteasa del VHC. 7

Inductores potentes de CYP3A4
No se recomienda el uso simultáneo de Victrelis con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina,
carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) (ver sección 4.5).

Uso en pacientes con trastornos hereditarios raros
Victrelis contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la
galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este
medicamento.

Efectos proarrítmicos:
Los datos disponibles (ver sección 5.3) justifican la precaución en pacientes con riesgo de
prolongación del intervalo QT (QT prolongado congénito, hipocaliemia).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Victrelis es un potente inhibidor del CYP3A4/5. La exposición a los medicamentos metabolizados
fundamentalmente por el CYP3A4/5 puede aumentar cuando se administra con Victrelis, lo que
podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones adversas (ver Tabla 2). Victrelis no
inhibe ni induce el resto de enzimas del CYP450.

Se ha observado que boceprevir es un sustrato in vitro de la glicoproteína-p (P-gp) y de la proteína de
resistencia al cáncer de mama (BCRP). Existe la posibilidad de que los inhibidores de estos
transportadores aumenten las concentraciones de boceprevir; se desconocen las implicaciones clínicas
de estas interacciones. Un ensayo clínico de interacción medicamentosa con digoxina demostró que
boceprevir es un inhibidor leve de la P-gp in vivo, incrementando la exposición a digoxina en un 19.
Se debe prever un aumento de las concentraciones en plasma de los sustratos del trasportador de
salida de la P-gp, tales como digoxina o dabigatran (ver tabla 2).

Victrelis es parcialmente metabolizado por el CYP3A4/5. La administración simultánea de Victrelis
con medicamentos que inducen o inhiben la actividad del CYP3A4/5 podría aumentar o disminuir la
exposición a Victrelis (ver sección 4.4).
Victrelis, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado cuando se
administra simultáneamente con medicamentos cuya eliminación es altamente dependiente del
CYP3A4/5 y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos
graves o que plantean un riesgo vital, como midazolam y triazolam administrado por vía oral,
bepridilo, pimozida, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la tirosina quinasa, simvastatina,
lovastatina, quetiapina, alfuzosina, silodosina y derivados ergotamínicos (dihidroergotamina,
ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (ver sección 4.3).

Boceprevir se metaboliza principalmente por la aldo-ceto reductasa (AKR). En los ensayos de
interacción farmacológica realizados con inhibidores de la AKR como diflunisal e ibuprofeno, la
exposición a boceprevir no aumentó hasta niveles clínicamente significativos. Victrelis se puede
administrar simultáneamente con inhibidores de la AKR.

El uso simultáneo de Victrelis con rifampicina o anticonvulsivantes (como fenitoína, fenobarbital o
carbamazepina) puede reducir significativamente la exposición plasmática de Victrelis. No hay datos
disponibles, por tanto, no se recomienda la combinación de boceprevir con estos medicamentos (ver
sección 4.4).

Deben tomarse precauciones con aquellos medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT, tales
como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos neurolépticos.

La tabla 2 proporciona recomendaciones de dosis como consecuencia de las interacciones de Victrelis
con otros medicamentos. Estas recomendaciones están basadas en los estudios de interacción 8
medicamentosa (indicadas con *) o en interacciones predecibles debido a la magnitud esperada de la
interacción y a la posibilidad de producir reacciones adversas graves o pérdida de eficacia.

La variación porcentual y las flechas (? = aumento, ? = disminución, ? = ningún cambio) se utilizan
para mostrar la magnitud y dirección del cambio según la determinación del porcentaje medio para
cada parámetro farmacocinético.
Tabla 2
Datos de interacciones farmacocinéticas

Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
ANALGÉSICOS
Analgésicos narcóticos/Dependencia opiácea
Buprenorfina/Naloxona*
(buprenorfina/naloxona 8/2-24/6 mg
al día + Victrelis 800 mg tres veces
al día)
buprenorfina AUC ? 19
buprenorfina C
máx
? 18
buprenorfina C
min
? 31

naloxona AUC ? 33
naloxona C
máx
? 9

(inhibición de CYP3A)

No se recomienda ajustar la
dosis de
buprenorfina/naloxona o
Victrelis. Los pacientes
deben ser vigilados por si
aparecen síntomas de
toxicidad opiácea asociada
con buprenorfina.
Metadona*
(metadona 20-150 mg al día +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
R-metadona AUC ? 15
R-metadona C
máx
? 10
R-metadona C
min
? 19

S-metadona AUC ? 22
S-metadona C
máx
? 17
S-metadona C
min
? 26
Para asegurar el efecto
clínico de la metadona, cada
paciente puede requerir un
ajuste adicional de su dosis
de metadona cuando inicia o
deja el tratamiento con
Victrelis.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina*
(0,25 mg de digoxina en dosis única
+ Victrelis 800 mg tres veces al día)
digoxina AUC ? 19
digoxina C
máx
? 18

(efecto sobre el transporte de
la P-gp en el intestino)
No se recomienda ajustar la
dosis de digoxina o
Victrelis. Los pacientes que
estén tomando digoxina
deben ser vigilados
adecuadamente.

ANTIDEPRESIVOS
Escitalopram*
(escitalopram 10 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 9
boceprevir C
máx
? 2

escitalopram AUC ? 21
escitalopram C
máx
? 19

La exposición a
escitalopram disminuyó
ligeramente cuando se
administró de forma
simultánea con Victrelis. No
es necesario un ajuste de
dosis previo de escitalopram,
pero probablemente será
necesario ajustarlas en base
al efecto clínico. 9
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
ANTIINFECCIOSOS
Antifúngicos
Ketoconazol*
(ketoconazol 400 mg dos veces al día
+
Victrelis 400 mg en dosis única)
Itraconazol, posaconazol,
voriconazol
boceprevir AUC ? 131
boceprevir C
máx
? 41
boceprevir C
min
N/A

(inhibición de CYP3A y/o
inhibición de P-gp)

No estudiada
Se debe tener precaución
cuando boceprevir se
combina con ketoconazol o
antifúngicos azólicos
(itraconazol, posaconazol,
voriconazol).
Antirretrovirales
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH (INTI)
Tenofovir*
(tenofovir 300 mg al día + Victrelis
800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 8**
boceprevir C
máx
? 5
boceprevir C
min
? 8

tenofovir AUC ? 5
tenofovir C
máx
? 32
No es necesario ajustar la
dosis de Victrelis ni de
tenofovir.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH (INNTI)
Efavirenz*
(efavirenz 600 mg al día + Victrelis
800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 19**
boceprevir C
máx
? 8
boceprevir C
min
? 44

efavirenz AUC ? 20
efavirenz C
máx
? 11

(efecto de inducción de
CYP3A sobre boceprevir)
Las concentraciones
mínimas de Victrelis
disminuyeron cuando se
administró con efavirenz. No
se ha estudiado directamente
cuáles son las consecuencias
clínicas de esta disminución
de las concentraciones
mínimas de Victrelis
observada.

Etravirina*
(etravirina 200 mg cada 12 horas +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 10
boceprevir C
máx
? 10
boceprevir C
min
? 12

etravirina AUC ? 23
etravirina C
máx
? 24
etravirina C
min
? 29

No se ha evaluado
directamente la importancia
clínica de las reducciones de
los parámetros
farmacocinéticos de
etravirina y de la C
min
de
boceprevir en el contexto de
tratamiento de combinación
con medicamentos
antirretrovirales para el VIH,
que también afecten la
farmacocinética de etravirina
y/o boceprevir. Se
recomienda incrementar la
vigilancia clínica y los
parámetros de laboratorio
por si hay supresión del VIH
y VHC.
10
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
Rilpivirina*
(rilpivirina 25 mg cada 24 horas +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 6**
boceprevir C
máx
? 2
boceprevir C
8h
? 4

rilpivirina AUC ? 39
rilpivirina C
máx
? 15
rilpivirina C
mín
? 51

(efecto de inhibición de
CYP3A sobre rilpivirina)
No se recomienda ajustar la
dosis de Victrelis o de
rilpivirina.
Inhibidores de la proteasa del VIH (IP)
Atazanavir/Ritonavir*
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
una vez al día + Victrelis 800 mg
tres veces al día)
boceprevir AUC ? 5
boceprevir C
máx
? 7
boceprevir C
min
? 18

atazanavir AUC ? 35
atazanavir C
máx
? 25
atazanavir C
min
? 49

ritonavir AUC ? 36
ritonavir C
máx
? 27
ritonavir C
min
? 45

La administración
simultánea de
atazanavir/ritonavir con
boceprevir produjo una
menor exposición de
atazanavir, que puede estar
asociada con una menor
eficacia y una pérdida de
control del VIH. Se podría
considerar esta
administración simultánea
caso por caso si se estima
necesario, en pacientes con
carga viral del VIH
suprimida y cepa viral del
VIH sin sospecha de
resistencia al régimen de
tratamiento del VIH. Está
justificado incrementar la
vigilancia clínica y de los
parámetros de laboratorio
por si hay supresión del
VIH.

Darunavir/Ritonavir*
(darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
dos veces al día + Victrelis 800 mg
tres veces al día)

boceprevir AUC ? 32
boceprevir C
máx
? 25
boceprevir C
min
? 35

darunavir AUC ? 44
darunavir C
máx
? 36
darunavir C
min
? 59

ritonavir AUC ? 27
ritonavir C
máx
? 13
ritonavir C
min
? 45

No se recomienda
administrar simultáneamente
darunavir/ritonavir y
Victrelis. 11
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
Lopinavir/Ritonavir*
(lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
dos veces al día + Victrelis 800 mg
tres veces al día)

boceprevir AUC ? 45
boceprevir C
máx
? 50
boceprevir C
min
? 57

lopinavir AUC ? 34
lopinavir C
máx
? 30
lopinavir C
min
? 43

ritonavir AUC ? 22
ritonavir C
máx
? 12
ritonavir C
min
? 42

No se recomienda
administrar simultáneamente
lopinavir/ritonavir y
Victrelis.
Ritonavir*
(ritonavir 100 mg al día + Victrelis
400 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 19
boceprevir C
máx
? 27
boceprevir C
min
? 4

(inhibición de CYP3A)
Las concentraciones de
boceprevir disminuyen
cuando se administra
boceprevir con ritonavir
solo.
Inhibidor de la integrasa
Raltegravir*
(raltegravir 400 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)

(raltegravir 400 mg cada 12 horas +
Victrelis 800 mg tres veces al día)

raltegravir AUC ? 4***
raltegravir C
máx
? 11
raltegravir C
12h
? 25

boceprevir AUC ? 2
boceprevir C
máx
? 4
boceprevir C
8h
? 26

No se requiere ajustar la
dosis de Victrelis o
raltegravir.

Sin embargo, ya que no se
ha establecido la relevancia
clínica de la disminución de
la C
8h
de boceprevir, se
recomienda aumentar la
vigilancia clínica y de los
parámetros de laboratorio
para ver si hay supresión del
VHC.

ANTIPSICÓTICOS
Quetiapina No estudiada

(efecto de inhibición de
CYP3A sobre quetiapina)
La administración
simultánea de Victrelis y
quetiapina puede aumentar
las concentraciones
plasmáticas de quetiapina
llegando a producir
toxicidad relacionada con
quetiapina, incluyendo
coma. Está contraindicada la
administración simultánea
de quetiapina con Victrelis
(ver sección 4.3). 12
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Antagonistas del calcio tales como
amlodipino, diltiazem, felodipino,
nicardipino, nifedipino, nisoldipino,
verapamilo
No estudiada

(inhibición de CYP3A)
Las concentraciones
plasmáticas de los
antagonistas del calcio se
pueden incrementar cuando
se administran con Victrelis.
Se aconseja precaución y se
recomienda vigilancia
clínica de los pacientes.

CORTICOSTEROIDES
Prednisona*
(prednisona 40 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
prednisona AUC ? 22
prednisona C
máx
? 1

prednisolona AUC ? 37
prednisolona C
máx
? 16
No es necesario ajustar la
dosis cuando se administra
con Victrelis. Los pacientes
que estén tomando
prednisona y Victrelis deben
ser vigilados
adecuadamente.

INHIBIDORES DE HMG CoA REDUCTASA
Atorvastatina*
(atorvastatina 40 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 5
boceprevir C
máx
? 4

atorvastatina AUC ? 130
atorvastatina C
máx
? 166

(inhibición de CYP3A y
OATPB1)

La exposición a
atorvastatina aumentó
cuando se administró con
Victrelis. Cuando se
requiera la administración
simultánea, se considerará
empezar con la dosis más
baja posible de atorvastatina
y aumentar la dosis, bajo
vigilancia por seguridad,
hasta alcanzar el efecto
clínico deseado sin superar
una dosis diaria de 20 mg.
Para pacientes que
actualmente toman
atorvastatina, la dosis de
atorvastatina no debe
superar una dosis diaria de
20 mg durante la
administración simultánea
con Victrelis.
13
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
Pravastatina*
(pravastatina 40 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 6
boceprevir C
máx
? 7

pravastatina AUC ? 63
pravastatina C
máx
? 49

(inhibición de OATPB1)

La administración
simultánea de pravastatina
con Victrelis aumentó la
exposición a pravastatina.
El tratamiento con
pravastatina puede iniciarse
con la dosis recomendada
cuando se administra de
forma simultánea con
Victrelis. Se aconseja atenta
vigilancia clínica.

INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina*
(ciclosporina 100 mg en dosis única
+ Victrelis 800 mg en dosis única)

(ciclosporina 100 mg en dosis única
+ Victrelis 800 mg tres veces al día
en dosis múltiples)
boceprevir AUC ? 16
boceprevir C
máx
? 8


ciclosporina AUC ? 168
ciclosporina C
máx
? 101

(efecto de inhibición de
CYP3A sobre ciclosporina)
Se deben realizar ajustes de
dosis previos de ciclosporina
cuando se administre con
Victrelis y deben estar
guiados por una vigilancia
atenta de las concentraciones
en sangre de ciclosporina, y
de evaluaciones frecuentes
de la función renal y efectos
secundarios relacionados
con ciclosporina.

Tacrolimus*
(tacrolimus 0,5 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg en dosis única)

(tacrolimus 0,5 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día en
dosis múltiples)
boceprevir AUC ?
boceprevir C
máx
? 3


tacrolimus AUC ? 1610
tacrolimus C
máx
? 890

(efecto de inhibición de
CYP3A sobre tacrolimus)

La administración
simultánea de Victrelis con
tacrolimus requiere una
reducción significativa de la
dosis y una prolongación del
intervalo de dosis de
tacrolimus, con atenta
vigilancia de las
concentraciones en sangre
de tacrolimus y de
evaluaciones frecuentes de
la función renal y efectos
secundarios relacionados
con tacrolimus.
14
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
Sirolimus*
(sirolimus 2 mg en dosis única +
Victrelis 800 mg tres veces al día)

boceprevir AUC ?5
boceprevir C
máx
? 6


sirolimus AUC
0-8
? 712
sirolimus C
máx
? 384

(efecto de inhibición de
CYP3A sobre sirolimus)
La administración
simultánea de Victrelis con
sirolimus requiere una
reducción significativa de la
dosis y una prolongación del
intervalo de dosificación de
sirolimus, con una atenta
vigilancia de las
concentraciones de sirolimus
en sangre, y evaluaciones
frecuentes de la función
renal y de los efectos
secundarios relacionados
con sirolimus.

ANTICOAGULANTES ORALES
Dabigatran Interacción no estudiada.

(efecto sobre el transporte de
la P-gp en el intestino)
No se recomienda ajustar la
dosis de dabigatran. Los
pacientes que estén tomando
dabigatran deben ser
vigilados adecuadamente.

ANTICONCEPTIVOS ORALES
Drospirenona/Etinilestradiol*:
(drospirenona 3 mg al día +
etinilestradiol 0,02 mg al día +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
drospirenona AUC ? 99
drospirenona C
máx
? 57

etinilestradiol AUC ? 24
etinilestradiol C
máx
?

(drospirenona - inhibición de
CYP3A)
Se debe tener precaución en
pacientes con condiciones
que les predisponen a la
hipercaliemia o en pacientes
que toman diuréticos
ahorradores de potasio (ver
sección 4.4). En estos
pacientes se debe considerar
el uso de otros
anticonceptivos.
15
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
Noretindrona†/Etinilestradiol:
(noretindrona 1 mg al día +
etinilestradiol 0,035 mg al día +
Victrelis 800 mg tres veces al día)
noretindrona AUC ? 4
noretindrona C
máx
? 17

etinilestradiol AUC ? 26
etinilestradiol C
máx
? 21
Es poco probable que la
eficacia anticonceptiva se
altere cuando se administra
simultáneamente Victrelis
con un anticonceptivo oral
que contiene etinilestradiol y
al menos 1 mg de
noretindrona. De hecho, los
niveles séricos de
progesterona, de hormona
luteinizante (LH) y de
hormona folículoestimulante
(FSH) indicaron que la
ovulación fue suprimida
durante la administración
simultánea de noretindrona
1 mg/etinilestradiol
0,035 mg con Victrelis (ver
sección 4.6).

No se ha definido la
actividad de la supresión de
la ovulación en
anticonceptivos orales que
contienen bajas dosis de
noretindrona/etinilestradiol y
de otras formas de
anticoncepción hormonal
durante su administración
simultánea con Victrelis.

Se deben vigilar
clínicamente los signos de
deficiencia de estrógenos en
los pacientes que toman
estrógenos como terapia
hormonal sustitutiva.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol*:
(omeprazol 40 mg al día + Victrelis
800 mg tres veces al día)
boceprevir AUC ? 8**
boceprevir C
máx
? 6
boceprevir C
min
? 17

omeprazol AUC ? 6**
omeprazol C
máx
? 3
omeprazol C
8h
? 12

No se recomienda ajustar la
dosis de omeprazol o
Victrelis. 16
Medicamentos por área
terapéutica
Interacción
(mecanismo de acción
teórico, si se conoce)
Recomendaciones relativas
a la administración
simultánea
SEDANTES
Midazolam* (administración oral)
(4 mg en dosis oral única + Victrelis
800 mg tres veces al día)

Triazolam
(administración oral)
midazolam AUC ? 430
midazolam C
máx
? 177
(inhibición de CYP3A)

Interacción no estudiada
(inhibición de CYP3A)

Está contraindicada la
administración simultánea
de midazolam y triazolam
oral con Victrelis (ver
sección 4.3).
Alprazolam, midazolam, triazolam
(administración intravenosa)
Interacción no estudiada

(inhibición de CYP3A)
Se vigilará estrechamente la
posible depresión
respiratoria y/o sedación
prolongada durante la
administración simultánea
de Victrelis con
benzodiazepinas por vía
intravenosa (alprazolam,
midazolam, triazolam). Se
considerará el ajuste de la
dosis de la benzodiazepina.

**

0-8 horas
*** 0-12 horas
† También conocida como noretisterona.


4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Victrelis en combinación con ribavirina y peginterferón alfa está contraindicado en mujeres
embarazadas (ver sección 4.3).

No se han observado efectos en el desarrollo fetal en ratas y conejos (ver sección 5.3). No hay datos
relativos al uso de Victrelis en mujeres embarazadas. Debido al tratamiento combinado con
peginterferón alfa y ribavirina, debe tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las
pacientes de sexo femenino o en las parejas de los pacientes masculinos. Por consiguiente, las
pacientes de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el
tratamiento y hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento. Los pacientes de sexo masculino y sus
parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 7 meses
después de finalizar el tratamiento.

Lactancia
Boceprevir o sus metabolitos se excretan en la leche de rata (ver sección 5.3). Se desconoce si
boceprevir se excreta en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Victrelis tras
considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad
No hay datos disponibles del efecto de Victrelis en la fertilidad humana. Se han observado efectos
sobre la fertilidad y en las células de Sertoli en ratas, pero no en ratones y monos. Los datos clínicos
(análisis del semen y concentraciones de la inhibina B, [una glicoproteína producida por las células de 17
Sertoli, utilizada como marcador indirecto de la función testicular]) no mostraron evidencia de
alteración de la función testicular. Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han
mostrado efectos de boceprevir o sus metabolitos en la fertilidad, que en el caso de las mujeres, han
mostrado ser reversibles (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La combinación terapéutica de Victrelis, peginterferón alfa y ribavirina puede influir en la capacidad
de algunos pacientes para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se
han notificado fatiga, mareos, síncope, fluctuaciones de la presión arterial y visión borrosa (ver
sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina,
representado por 1.500 pacientes aproximadamente, se basó en los datos de seguridad agrupados
procedentes de dos ensayos clínicos: uno en pacientes que no habían recibido tratamiento previamente
y uno en pacientes en los que había fracasado el tratamiento previo (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron fatiga, anemia (ver sección 4.4),
náuseas, cefalea y disgeusia.

Los motivos más frecuentes para disminuir la dosis fueron anemia, que ocurrió más frecuentemente
en los pacientes que recibieron la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina que
en los que recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina solo.

Las reacciones adversas se enumeran según el Sistema de Clasificación de Órganos (ver Tabla 3). En
cada clase de órgano o sistema, las reacciones adversas se enumeran por intervalos de frecuencia
mediante las siguientes categorías: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a 1/10); poco
frecuentes (= 1/1.000 a 1/100); raras (= 1/10.000 a 1/1.000); frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3
Reacciones adversas de la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina notificadas
durante los ensayos clínicos
† y

‡


Sistema de Clasificación de Órganos REACCIONES ADVERSAS
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Bronquitis*, celulitis*, herpes simple, gripe, infecciones
fúngicas orales, sinusitis
Poco frecuentes: Gastroenteritis*, neumonía*, infección estafilocócica*,
candidiasis, infección de oído, infección cutánea por
hongos, nasofaringitis, onicomicosis, faringitis, infección
del tracto respiratorio, rinitis, infección cutánea,
infección del tracto urinario
Raras: Epiglotitis*, otitis media, septicemia
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Raras: Neoplasia de tiroides (nódulos)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Anemia*, neutropenia*
Frecuentes: Leucopenia*, trombocitopenia*, pancitopenia,
agranulocitosis
Poco frecuentes: Diátesis hemorrágica, linfadenopatía, linfopenia
Raras: Hemólisis 18
Sistema de Clasificación de Órganos REACCIONES ADVERSAS
Trastornos del sistema inmunológico
Raras: Sarcoidosis*, porfiria no aguda
Trastornos endocrinos
Frecuentes: Bocio, hipotiroidismo
Poco frecuentes: Hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Disminución del apetito*
Frecuentes: Deshidratación*, hiperglucemia*, hipertrigliceridemia,
hiperuricemia
Poco frecuentes: Hipocaliemia*, trastornos del apetito, diabetes mellitus,
gota, hipercalcemia
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes: Ansiedad*, depresión*, insomnio, irritabilidad
Frecuentes: Inestabilidad emocional, agitación, trastornos de la
libido, cambios de humor, trastornos del sueño
Poco frecuentes: Agresión*, ideación homicida*, ataque de pánico*,
paranoia*, abuso de sustancias*, ideación suicida*,
comportamiento anómalo, ira, apatía, estado de
confusión, alteraciones del estado mental,

inquietud
Raras: Trastorno bipolar*, suicidio consumado*, intento de
suicidio*, alucinaciones auditivas, alucinaciones
visuales, descompensación psiquiátrica
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Mareos*, cefalea*
Frecuentes: Hipoestesia*, parestesia*, síncope*, amnesia,
alteraciones de la atención, pérdida de memoria,
migraña, parosmia, temblores, vértigo
Poco frecuentes: Neuropatía periférica*, trastornos cognitivos,
hiperestesia, letargo, pérdida de conciencia, deterioro
mental, neuralgia, presíncope
Raras: Isquemia cerebral*, encefalopatía
Trastornos oculares
Frecuentes: Sequedad ocular, exudados retinianos, visión borrosa,
deficiencia visual
Poco frecuentes: Isquemia retiniana*, retinopatía*, sensación anómala en
el ojo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor
ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema
palpebral, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular,
fotofobia
Raras: Papiledema
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: Acúfenos
Poco frecuentes: Sordera*, molestias en el oído, audición alterada
Trastornos cardiacos
Frecuentes: Palpitaciones
Poco frecuentes: Taquicardia*, arritmia, trastornos cardiovasculares
Raras: Infarto agudo de miocardio*, fibrilación auricular*,
arteriopatía coronaria*, pericarditis*, derrame
pericárdico
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipotensión*, hipertensión
Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda*, rubor, palidez, frialdad
periférica 19
Sistema de Clasificación de Órganos REACCIONES ADVERSAS
Raras: Trombosis venosa
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes: Tos*, disnea*
Frecuentes: Epistaxis, congestión nasal, dolor orofaríngeo,
congestión del tracto respiratorio, congestión sinusal,
sibilancias
Poco frecuentes: Dolor pleurítico*, embolismo pulmonar*, sequedad de
garganta, disfonía, aumento de secreciones de las vías
respiratorias altas, ampollas orofaríngeas
Raras: Fibrosis pleural*, ortopnea, insuficiencia respiratoria
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Diarrea*, náuseas*, vómitos*, sequedad de boca,
disgeusia,
Frecuentes: Dolor abdominal*, dolor abdominal superior*,
estreñimiento*, enfermedad por reflujo gastroesofágico*,
hemorroides*, molestias abdominales, distensión
abdominal, molestias anorrectales, estomatitis aftosa,
queilitis, dispepsia, flatulencia, glosodinia, úlceras
bucales, dolor oral, estomatitis, trastornos dentales
Poco frecuentes: Dolor abdominal inferior*, gastritis*, pancreatitis*,
prurito anal, colitis, disfagia, decoloración de las heces,
deposiciones frecuentes, hemorragia gingival, dolor
gingival, gingivitis, glositis, sequedad labial, odinofagia,
proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival,
sensibilidad dental, decoloración de la lengua, úlceras
linguales
Raras: Insuficiencia pancreática
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Hiperbilirrubinemia
Raras: Colecistitis*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Alopecia, sequedad de la piel, prurito, exantema
Frecuentes: Dermatitis, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración
nocturna, edema periférico, psoriasis, exantema
eritematoso, exantema macular, exantema
maculopapular, exantema papular, exantema prurítico,
lesión cutánea
Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad, úlcera cutánea, urticaria
(ver sección 4.4)
Frecuencia no conocida Angioedema (ver sección 4.4), erupción cutánea
inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas
sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-
Johnson
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: Artralgia, mialgia
Frecuentes: Dolor de espalda*, dolor en las extremidades*, espasmos
musculares, debilidad muscular, dolor cervical
Poco frecuentes: Dolor torácico musculoesquelético*, artritis, dolor óseo,
inflamación articular, dolor musculoesquelético
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: Polaquiuria
Poco frecuentes: Disuria, nicturia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: Disfunción eréctil 20
Sistema de Clasificación de Órganos REACCIONES ADVERSAS
Poco frecuentes: Amenorrea, menorragia, metrorragia
Raras: Aspermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Astenia*, escalofríos, cansancio*, fiebre*, enfermedad
pseudogripal
Frecuentes: Molestias torácicas*, dolor torácico*, malestar*,
sensación de cambios de la temperatura corporal,
sequedad de mucosas, dolor
Poco frecuentes: Sensación anormal, retraso en la cicatrización, dolor
torácico no cardiaco
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Pérdida de peso
Poco frecuentes: Soplo cardiaco, aumento de la frecuencia cardiaca
* Incluye reacciones adversas que pueden ser graves según la evaluación del investigador en pacientes
de ensayos clínicos
†
Dado que Victrelis se receta con peginterferón alfa y ribavirina, consultar las fichas técnicas
respectivas de peginterferón alfa y ribavirina
‡
No se incluyen reacciones en el lugar de administración ya que Victrelis se administra por vía oral.

Descripción de reacciones adversas específicas
Anemia (ver sección 4.4)
Se observó anemia en el 49 de los pacientes tratados con la combinación de Victrelis con
peginterferón alfa-2b y ribavirina comparado con el 29 de los tratados con peginterferón alfa-2b y
ribavirina solo. Victrelis se asoció con una disminución adicional de la concentración de hemoglobina
de aproximadamente 1 g/dl (ver sección 4.4). Los descensos medios de los valores en la hemoglobina
con respecto a los valores basales fueron mayores en los pacientes tratados previamente que en los
que nunca habían recibido tratamiento. Las modificaciones de la dosis debidas a anemia/anemia
hemolítica fueron el doble en los pacientes tratados con Victrelis con peginterferón alfa-2b y
ribavirina (26) que en los pacientes tratados sólo con peginterferón alfa-2b y ribavirina (13). En
ensayos clínicos, el porcentaje de pacientes que recibieron eritropoyetina para el control de la anemia
fue del 43 (667/1.548) de los pacientes en los grupos que contenían Victrelis comparado con el
24 (131/547) de los pacientes que sólo recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina. La mayoría de
los pacientes con anemia recibieron eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina fueron
= 10 g/dl (o 6,2 mmol/l). El porcentaje de pacientes que recibieron una transfusión para el control de
la anemia fue del 3 de los pacientes de los grupos que contenían Victrelis y 1 de los que
recibieron sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Neutrófilos (ver sección 4.4)
El porcentaje de pacientes con disminuciones del número de neutrófilos fue mayor en los grupos de
tratamiento que contenían Victrelis que en los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa-2b y
ribavirina. El porcentaje de pacientes con grados de neutropenia 3-4 (recuento de
neutrófilos 0,75 x 10
9
/l) fue mayor en los pacientes tratados con boceprevir (29) que en los
pacientes tratados con placebo (17), en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina. El 7
por ciento de los pacientes que recibieron la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y
ribavirina presentaron recuentos de neutrófilos 0,5 x 10
9
/l (neutropenia de grado 4) en comparación
con el 4 de los pacientes que recibieron solo peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Ver las especificaciones de la sección 4.4 para el uso combinado con peginterferón alfa-2a.

Plaquetas
El recuento de plaquetas era menor en los pacientes de los grupos que contenían Victrelis (3) en
comparación con los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa-2b y ribavirina (1). En ambos
grupos de tratamiento, los pacientes cirróticos tuvieron un mayor riesgo de experimentar
trombocitopenia de grado 3-4 en comparación con los pacientes no cirróticos. 21

Otros hallazgos de laboratorio
La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina se asoció con una mayor incidencia del
aumento de ácido úrico, triglicéridos y colesterol total en comparación con peginterferón alfa-2b y
ribavirina solo.

Pacientes con infección simultánea por el VIH
El perfil de seguridad de Victrelis en los pacientes (n=64) infectados simultáneamente por el VHC y
el VIH-1 fue, en general, similar al perfil de seguridad de los pacientes infectados solamente por el
VHC.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Voluntarios sanos han tomado dosis diarias de 3.600 mg durante 5 días sin efectos sintomáticos
adversos. No existe un antídoto específico para la sobredosis de Victrelis. El tratamiento de la
sobredosis de Victrelis consistirá en medidas complementarias generales, como la observación de las
constantes vitales y la vigilancia del estado clínico del paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC:
J05AE12

Mecanismo de acción
Boceprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Boceprevir se une de manera covalente,
aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) mediante un grupo
funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación vírica en las células anfitrionas infectadas por el
VHC.

Actividad antivírica en cultivo celular
La actividad antivírica de boceprevir se evaluó en una prueba bioquímica de inhibidores lentos de la
unión de la proteasa NS3 y del sistema del replicón del VHC de genotipo 1a y 1b. La CI
50
y la CI
90
de
boceprevir frente a diferentes replicones de genotipo 1b en una prueba de cultivo celular de 72 horas
variaban desde 200 nM hasta 600 nM y desde 400 nM hasta 900 nM, respectivamente. La pérdida del
ARN del replicón parece ser de primer orden con respecto al tiempo de tratamiento. El tratamiento a
la CI
90
durante 72 horas causó una caída del ARN del replicón de 1-log. La exposición prolongada
produjo una disminución de las concentraciones de ARN el día 15 de 2-log. En un replicón de
genotipo 1a, las cifras de la CI
50
y la CI
90
de boceprevir fueron 900 nM y 1.400 nM, respectivamente.

La evaluación de diversas combinaciones de boceprevir e interferón alfa-2b que produjeron una
inhibición del ARN del replicón del 90 reveló un efecto aditivo; no se detectaron indicios de
sinergia o antagonismo.

Resistencia
La actividad de boceprevir contra el replicón del VHC de genotipo 1a se redujo (2 a 6 veces) con las
siguientes sustituciones de aminoácidos en el dominio de la proteasa NS3: V36A/L/M, Q41R,
T54A/S, V55A, R155K y V158I. Una reducción superior a 10 veces en la susceptibilidad de 22
boceprevir fue atribuida a las sustituciones de los aminoácidos R155T y A156S. Las sustituciones
individuales de V55I y D168N no redujeron la sensibilidad a boceprevir. Las siguientes sustituciones
dobles de aminoácidos produjeron una reducción de más de 10 veces de la sensibilidad a boceprevir:
V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N y V36M+R155K.

La actividad de boceprevir contra el replicón del VHC de genotipo 1b se redujo (2 a 8 veces) con las
siguientes sustituciones de aminoácidos en el dominio de la proteasa NS3: V36A/M, F43S,
T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M y M175L. Una reducción superior a 10 veces en la
susceptibilidad de boceprevir fue atribuida a las sustituciones de los aminoácidos A156S/T/V,
V170A, R155W+A156G y V36M+R155K. La sustitución individual de D168V no redujo la
sensibilidad a boceprevir.

En un análisis conjunto de los pacientes que no habían recibido tratamiento previamente y de
pacientes que habían fracasado a un tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina durante
cuatro semanas, seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día en combinación con peginterferón
alfa-2b y ribavirina en dos ensayos clínicos de fase III, se detectaron variantes de aminoácidos
asociadas a resistencia (RAV) postbasales en el 15 de los pacientes. En los pacientes tratados con
Victrelis que no alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS) cuyas muestras fueron
analizadas, en el 53 se detectaron RAV postbasales.

Las RAV postbasales detectadas con más frecuencia ( 25 de los pacientes) en estos pacientes
fueron las sustituciones de aminoácidos V36M (61) y R155K (68) en pacientes infectados por
virus de genotipo 1a y T54A (42), T54S (37), A156S (26) y V170A (32) en pacientes
infectados por virus de genotipo 1b.

En pacientes tratados con Victrelis, la capacidad de respuesta a interferón (definida como un descenso
de la carga vírica de = 1-log
10
en la Semana de Tratamiento 4) se asoció con la detección de menos
RAV, detectándose RAV en el 6 de estos pacientes, en comparación con el 41 de los pacientes
con una disminución de la carga vírica de 1-log
10
en la Semana de Tratamiento 4 (mala respuesta a
interferón).

En los pacientes tratados con Victrelis que no alcanzaron una RVS y con muestras postbasales en las
que se analizaron las RAV, la capacidad de respuesta a interferón se asoció con la detección de menos
RAV, detectándose RAV postbasales en el 31 de estos pacientes en comparación con el 69 de los
pacientes con un descenso de la carga vírica en la Semana de Tratamiento 4 de 1-log
10
.

Se detectaron RAV basales en el 8 de los pacientes por secuenciación de la población. En general,
la presencia de RAV basales no pareció tener una notable asociación con la respuesta al tratamiento
en pacientes que recibieron la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y ribavirina.

Sin embargo, entre los pacientes con mala respuesta a peginterferón alfa-2b/ribavirina durante las
4 semanas de período de preinclusión, la eficacia de Victrelis pareció reducirse para aquellos
pacientes en los que se había detectado las variantes V36M, T54S, V55A o R155K basales. Los
pacientes con estas variantes basales y respuesta reducida a peginterferón alfa-2b/ribavirina
representaban aproximadamente el 1 del número total de pacientes tratados con Victrelis.

El análisis de seguimiento de los pacientes tratados con boceprevir que no alcanzaron una RVS
mostró que la población salvaje del virus aumentó y que la mayoría de las variantes resistentes a
boceprevir pasaron a ser indetectables tiempo después de finalizar el tratamiento con boceprevir. De
los 314 pacientes, no tratados y tratados previamente, que no alcanzaron una RVS en los estudios de
Fase 2/3 (P03523, P03659, P05216, y P05101) en los que las variantes resistentes a boceprevir habían
surgido durante el tratamiento, el 73 (228/314) de los pacientes no tuvieron más RAV detectadas en
los emplazamientos asociados con la resistencia a boceprevir mediante secuenciación de la población
dentro de los 3 años posteriores al tratamiento. Entre las variantes, pasaron a ser indetectables el 91
de V36M, 98 de T54A, 71 de T54S, 78 de V55A, 76 de R155K, 92 de A156S, 96 de 23
I/V170A, 77 de R155K+T54S y 95 de R155K+V36M, mediante secuenciación de la población.
La mediana de tiempo para que todas las RAV pasaran a ser indetectables fue de 1,11 años.

De los 314 pacientes, 230 estaban infectados por el VHC de genotipo 1a y 84 estaban infectados por
el VHC de genotipo 1b. El setenta por ciento (70) (162/230) de los pacientes de genotipo 1a no
tuvieron más RAV detectadas en los emplazamientos asociados con la resistencia a boceprevir
mediante la secuenciación de la población. La mediana de tiempo para que todas las RAV pasaran a
ser indetectables fue de 1,17 años para los de genotipo 1a. Las medianas de tiempo para que las
variantes resistentes a boceprevir más relevantes observadas en pacientes de genotipo 1a (10)
pasaran a ser indetectables fueron como se detallan a continuación: R155K+V36M, 0,69 años; V36M,
0,89 años; R155K+T54S, 1,05 años; R155K, 1,08 años; y T54S, 1,14 años. En comparación, el 79
(66/84) de los pacientes de genotipo 1b no tuvieron más RAV detectadas en los emplazamientos
asociados con la resistencia a boceprevir mediante la secuenciación de la población. La mediana de
tiempo para que todas las RAV pasaran a ser indetectables fue de 1,04 años para el genotipo 1b. Las
medianas de tiempo para que las variantes resistentes a boceprevir más relevantes observadas en
pacientes de genotipo 1b (10) pasaran a ser indetectables fueron como se detallan a continuación:
I/V170A, 0,46 años; T54A, 0,47 años; V55A, 0,83 años; A156S, 0,89 años; y T54S, 1,11 años.

Eficacia
La eficacia de Victrelis como tratamiento de la infección crónica por el virus de la
hepatitis C (genotipo 1) fue evaluada en aproximadamente 1.500 pacientes adultos en los ensayos
clínicos de fase III (SPRINT-2) para aquellos pacientes que no habían recibido tratamiento
previamente o (RESPOND-2) para aquellos pacientes en los que había fracasado el tratamiento
previo. En ambos ensayos clínicos, la adición de Victrelis al tratamiento de referencia actual
(peginterferón alfa y ribavirina) aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica
sostenida (RVS) con respecto al tratamiento de referencia actual solo. Se debe señalar que los análisis
retrospectivos que combinan los datos de los dos estudios fundamentales han dado lugar a una
posología recomendada que difiere del régimen estudiado en algunos subgrupos de pacientes.

Pacientes que no han recibido tratamiento previamente
El SPRINT-2 (P05216) fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que
comparó dos pautas terapéuticas, Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con
PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosificación de la ribavirina según
el peso (600-1.400 mg/día por vía oral dividido en dos veces al día)] o PR solo en pacientes adultos
con hepatitis C crónica genotipo 1 del VHC con ARN-VHC detectable y que no habían recibido
tratamiento con interferón alfa previamente. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción
1:1:1 en dos cohortes (cohorte 1 N=938/raza distinta de la negra y cohorte 2/raza negra N=159) y
estratificados por genotipo del VHC (1a o 1b) y carga vírica de ARN-VHC (= 400.000 UI/ml frente
a 400.000 UI/ml) a uno de los tres grupos de tratamiento siguientes:
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 48 semanas (PR48).
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al
día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 24 semanas. A continuación los pacientes
continuaron con distintas pautas basadas en el tratamiento guiado por la respuesta
(Victrelis-TGR) en la Semana de Tratamiento (ST) 8. En todos los pacientes de este grupo el
tratamiento con Victrelis se limitó a 24 semanas.
o Los pacientes con ARN-VHC indetectable en la ST 8 (respondedores precoces) y que
continuaron teniendo ARN-VHC indetectable hasta la semana 24 suspendieron el
tratamiento y entraron en seguimiento en la visita de la ST 28.
o Los pacientes con ARN-VHC detectable en la ST 8 o en cualquier semana de tratamiento
posterior pero posteriormente indetectable en la ST 24 (respondedores tardíos) fueron
cambiados de manera ciega a placebo en la visita de la ST 28 y continuaron tratamiento
con peginterferón alfa-2b + ribavirina durante otras 20 semanas, hasta una duración total
de 48 semanas.
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante cuatro semanas seguido de Victrelis 800 mg tres
veces al día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 44 semanas (Victrelis-PR48).
24
A todos los pacientes con ARN-VHC detectable en plasma en la ST 24 se les suspendió el
tratamiento. Se definió como respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento a un ARN-VHC
1

indetectable en el plasma en la semana 24 del seguimiento.

La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente las tasas de
RVS con respecto a peginterferón alfa-2b y ribavirina solo en la cohorte conjunta (del 63 al 66 en
los grupos que contenían Victrelis frente al 38 en el control con PR48) de los pacientes
aleatorizados que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del
conjunto completo de análisis) y disminuyó la duración del tratamiento a 28 semanas en los
respondedores precoces (ver Tabla 4). Un análisis secundario de los pacientes que recibieron como
mínimo una dosis de Victrelis o placebo tras cuatro semanas de preinclusión con peginterferón alfa-2b
y ribavirina (población por intención de tratar modificada) reflejó porcentajes de RVS en la cohorte
conjunta del 67 al 68 en los grupos que contenían Victrelis frente al 40 en el control con PR48.

Tabla 4
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)
*
, finalización del tratamiento (FdT) y recidiva
†
en
pacientes que no han recibido tratamiento anteriormente

Cohortes del estudio Victrelis-TGR Victrelis-PR48 PR48
Todos los pacientes
§
n=368 n=366 n=363
RVS
‡
(n/N)
IC 95
63 (233/368)
(58,4; 68,2)
66 (242/366)
(61,3; 71,0)
38 (137/363)
(32,8; 42,7)
FdT (ARN-VHC indetectable) (n/N)
IC 95
71 (261/368)
(66,3; 75,6)
76 (277/366)
(71,3; 80,1)
53 (191/363)
(47,5; 57,8)
Recidiva
†
(n/N)
IC 95
9 (24/257)
(5,8; 12,9)
9 (24/265)
(5,6; 12,5)
22 (39/176)
(16,0; 28,3)
*
El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados
(N=1.097) que recibieron al menos una dosis de algún medicamento del estudio (peginterferón alfa-
2b, ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 49,1 años. La
distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 82 blancos, 14 negros, 2 asiáticos, 1
multirracial, 1 indios estadounidenses o naturales de Alaska. La distribución de los pacientes por
sexos fue: 60 varones y 40 mujeres.
†
La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento (FdT) y detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los que era
indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.
‡
RVS: definida como el ARN-VHC indetectable
2
en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si
otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra
disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y
posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12. Las tasas de RVS con el método ausente=fracaso fueron
prácticamente idénticas a las de la tabla: 37 para el grupo control, 62 para Victrelis-TGR, 65
paraVictrelis-PR48.
§
El número de pacientes con cirrosis es limitado (de los cuales 40 pacientes se trataron con Victrelis
de un total de 53 pacientes).

La capacidad de respuesta a interferón (definida como un descenso de la carga vírica de = 1-log
10
en
la ST 4) fue un factor pronóstico de RVS. En los pacientes que demostraron capacidad de respuesta a
interferón en la ST 4, el tratamiento con la combinación de Victrelis con peginterferón alfa-2b y
ribavirina tuvo como resultado unas tasas de RVS del 79-81, en comparación al 51 en los
pacientes tratados con el tratamiento de referencia. En pacientes con un descenso de la carga vírica en
la ST 4 1-log
10
(mala respuesta a interferón), el tratamiento con la combinación de Victrelis con

1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y
un límite de cuantificación de 25 UI/ml
2
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 25
peginterferón alfa-2b y ribavirina produjo tasas de RVS del 28-38, respectivamente, comparado con
el 4 en los pacientes tratados con el tratamiento de referencia.

Respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes que reciben tratamiento similar hasta la semana 28
La Tabla 5 presenta la respuesta virológica sostenida por grupo de tratamiento en pacientes no
tratados previamente que eran respondedores precoces y respondedores tardíos y que recibieron
tratamiento similar hasta la semana 28. El 57 (208/368) de los pacientes del grupo de Victrelis-TGR
y el 56 (204/366) de los pacientes del grupo de Victrelis-PR48 tenían ARN-VHC indetectable en la
ST 8 comparado con el 17 (60/363) de los pacientes del grupo PR.

Tabla 5
Respuesta virológica sostenida (RVS), finalización del tratamiento (FdT) y recidiva en pacientes no
tratados previamente (respondedores precoces y tardíos)


Victrelis-TGR Victrelis-PR48
Estimación
puntual de la
diferencia
(Victrelis-TGR
menos
Victrelis-PR48)
[IC 95]
Respondedores precoces
(N=323)

RVS , (n/N) 96,3 (156/162 ) 96,3 (155/161 ) 0,0 [-4,1; 4,1]
FdT , (n/N) 100,0 (162/162) 98,8 (159/161) -
Recidiva , (n/N) 3,1 (5/161) 1,3 (2/157) -
Respondedores tardíos
(N=141)

RVS , (n/N) 66,2 (45/68) 75,3 (55/73 ) -9,2 [-24,4; 6,3]
FdT , (n/N) 76,5 (52/68 ) 90,4 (66/73 ) -
Recidiva , (n/N) 13,5 (7/52) 14,1 (9/64) -

Como una medida conservadora, en vista de la limitación de datos que hay en el tratamiento de
pacientes respondedores tardíos no tratados previamente, se recomienda que la duración del
tratamiento triple se prolongue a 32 semanas en comparación con la duración de 24 semanas
ensayadas del tratamiento triple, para una duración total del tratamiento de 48 semanas.

Pacientes con infección simultánea por el VIH
El P05411 fue un ensayo clínico aleatorizado de fase II, doble ciego, controlado con placebo donde se
comparaba Victrelis 800 mg tres veces al día por vía oral en combinación con PR [peginterferón
alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del peso
(600 - 1.400 mg al día por vía oral)] frente a PR solo, en pacientes infectados simultáneamente por el
VIH y el VHC de genotipo 1 y que no fueron tratados previamente por infección crónica del VHC.
Los pacientes fueron tratados con PR durante 4 semanas seguido de 44 semanas de PR con Victrelis o
con placebo. Los pacientes estaban siendo tratados con un régimen antirretroviral, presentando
infección por VIH estable (carga viral de VIH-1 50 copias/ml y recuento de CD4 = 200 células/µl).
La mayoría de los pacientes (87; 85/98) estaban tomando un inhibidor de la proteasa (IP) del VIH
potenciado con ritonavir en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del
VIH (INTI). El IP del VIH tomado con más frecuencia fue atazanavir seguido de lopinavir y
darunavir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 y estratificados en base a
cirrosis/fibrosis y al valor basal del ARN-VHC ( 800.000 UI/ml vs. = 800.000 UI/ml).

La tasa de RVS fue del 62,5 (40/64) en pacientes tratados con Victrelis en combinación con PR y
del 29,4 (10/34) en pacientes tratados con PR solo (ver Tabla 6).
26
Dentro del número limitado de pacientes coinfectados que no alcanzaron una RVS y para los cuales se
realizó una secuenciación de población, la prevalencia de RAV post-basal fue superior a la de los
pacientes monoinfectados del estudio SPRINT-2.

Tabla 6
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)*, finalización del tratamiento (FdT) y recidiva
†
en
pacientes con infección simultánea por el VHC y el VIH no tratados previamente

Victrelis-PR48 PR48
RVS
‡
(n/N) 62,5 (40/64) 29,4 (10/34)
FdT (n/N) 65,6 (42/64) 29,4 (10/34)
Recidiva (n/N) 4,8 (2/42) 10 (1/10)
* El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados
(N=98) que recibieron al menos una dosis de algún medicamento del ensayo (peginterferón alfa-2b,
ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 43,6 años. La distribución
de los pacientes por razas fue la siguiente: 82 blancos, 18 de no-blancos, 14 negros,
3 asiáticos, 1 multirracial. La distribución de los pacientes por sexos fue: 69 varones y
31 mujeres. El ensayo incluyó 5 pacientes con cirrosis de los cuales 4 estaban en el grupo de
Victrelis.
†
La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los
que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.
‡
RVS: definida como el ARN-VHC indetectable
1
en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. La
última cifra disponible en el periodo y después de la SS 24. Si dicha cifra no estaba disponible, se
trasladaba la de la SS 12.

Pacientes que no han respondido al tratamiento previo: respondedores parciales y pacientes con
recidivas al tratamiento previo con interferón y ribavirina
El RESPOND-2 (P05101) fue un ensayo aleatorizado, con grupos paralelos, doble ciego, que comparó
dos pautas terapéuticas, Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con
PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del
peso (600 - 1.400 mg al día) por vía oral repartida en dos dosis al día] en comparación con PR solo en
pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C VHC genotipo 1 con capacidad
de respuesta demostrada a interferón (definida históricamente como una disminución de la carga
vírica de ARN-VHC = 2 log
10
en la semana 12 o ARN-VHC indetectable al final del tratamiento
previo y posteriormente ARN-VHC detectable en plasma) y en los que ha fracasado el tratamiento
anterior con peginterferón alfa y ribavirina. Se excluyó a los pacientes con ausencia total de respuesta
(definida históricamente por una disminución de la carga viral del ARN-VHC 2 log
10
en la
semana 12 al tratamiento previo). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción
1:2:2 y estratificados en función de la respuesta a su tratamiento anterior calificado (pacientes con
recidivas frente a respondedores parciales) y del subtipo de VHC (1a o 1b) de uno de los siguientes
grupos de tratamiento:
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 48 semanas (PR48).
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al
día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 32 semanas. A continuación los pacientes
continuaron con distintas pautas basadas en el tratamiento guiado por la respuesta en la ST 8
(Victrelis-TGR). En todos los pacientes de este grupo, el tratamiento con Victrelis se limitó a
32 semanas.
o Los pacientes con ARN-VHC indetectable en la ST 8 (respondedores precoces) y en la
ST 12 completaron el tratamiento en la visita de la ST 36.
o Los pacientes con ARN-VHC detectable en la ST 8 pero posteriormente indetectable en
la ST 12 (respondedores tardíos) fueron cambiados de manera ciega a placebo en la visita

1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 27
de la ST 36 y continuaron tratamiento con peginterferón alfa-2b + ribavirina durante
otras 12 semanas, con una duración total del tratamiento de 48 semanas.
• Peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al
día + peginterferón alfa-2b + ribavirina durante 44 semanas (Victrelis-PR48).

A todos los pacientes con ARN-VHC detectable en plasma en la ST 12 se les suspendió el
tratamiento. Se definió la respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento como el ARN-VHC
indetectable
1
en el plasma en la SS 24.

La adición de Victrelis a peginterferón alfa-2b y ribavirina aumentó significativamente las tasas de
RVS en comparación con peginterferón alfa-2b y ribavirina solo (de 59 a 66 en los grupos que
contenían Victrelis frente al 21 en el control con PR48) de los pacientes aleatorizados que
recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (población del conjunto
completo de análisis) y disminuyó la duración del tratamiento a 36 semanas en muchos fracasos de
tratamiento previos (ver Tabla 7). Un análisis secundario de los pacientes que recibieron como
mínimo una dosis de Victrelis o placebo tras las cuatro semanas de preinclusión con peginterferón
alfa-2b y ribavirina (población por intención de tratar modificada) reflejó tasas de RVS del 61 al
67 en los grupos que contenían Victrelis frente al 22 en el grupo de referencia con PR48.

La consecución de una RVS se asoció con la respuesta del paciente al tratamiento con peginterferón
alfa-2b y ribavirina, definida bien por la clasificación de la respuesta al tratamiento anterior o por una
disminución del ARN-VHC en la ST 4 (ver Tabla 7). La respuesta en la ST 4 fue un factor pronóstico
de RVS más potente que la respuesta al tratamiento anterior, permitiendo determinar la capacidad de
respuesta a interferón durante el tratamiento.

Tabla 7
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)
*
, finalización del tratamiento (FdT), y recidiva
**
en los
pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo


Victrelis-
TGR
(N=162)
Victrelis-
PR48
(N=161)
PR48
(N=80)
Todos los pacientes
§

RVS
‡‡
(n/N)
IC 95
59 (95/162)
(51,5; 66,2)
66 (107/161)
(59,2; 73,8)
21 (17/80)
(12,3; 30,2)
FdT , (n/N)
IC 95
70 (114/162)
(63,3; 77,4)
77 (124/161)
(70,5; 83,5)
31 (25/80)
(21,1; 41,4)
Recidiva
**
,
(n/N)
IC 95
15 (17/111)
(8,6; 22,0)
12 (14/121)
(5,9; 17,3)
32 (8/25)
(17,3; 50,3)
Respuesta al
tratamiento
previo
Respondedores
parciales
previos
***

RVS
‡‡
, (n/N) 40 (23/57) 52 (30/58) 7 (2/29)
FdT , (n/N) 54 (31/57) 60 (35/58) 10 (3/29)
Recidiva
**
,
(n/N)
18 (5/28) 14 (5/35) 33 (1/3)
Pacientes con
recidiva previa
†

RVS
‡‡
, (n/N) 69 (72/105) 75 (77/103) 29 (15/51)
FdT (n/N) 79 (83/105) 86 (89/103) 43 (22/51)
Recidiva
**
,
(n/N)
14 (12/83) 10 (9/86) 32 (7/22)
Respuesta
en la
preinclusión
‡

(Reducción
Disminución 1-
log
10

RVS
‡‡
, (n/N) 33 (15/46) 34 (15/44 0 (0/12)
FdT , (n/N) 41 (19/46) 48 (21/44) 0 (0/12)
Recidiva
**
,
(n/N)
12 (2/17) 25 (5/20) 0 (0/0)
Disminución = 1- RVS
‡‡
, (n/N) 73 (80/110) 79 (90/114) 25 (17/67)

1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 28
de la carga
viral)
log
10
FdT , (n/N) 86 (95/110) 89 (101/114) 37 (25/67)
Recidiva
**
,
(n/N)
16 (15/94) 9 (9/99) 32 (8/25)
*
El conjunto completo de análisis (FAS) estaba formado por todos los pacientes aleatorizados
(N=403) que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (peginterferón
alfa-2b, ribavirina o Victrelis). La media de edad de los pacientes aleatorizados era 52,7 años. La
distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 85 raza blanca; 12 raza negra, 1
asiáticos; 1 multirracial, 1 naturales de Hawai o de otras islas del Pacífico. La distribución de
los pacientes por sexos fue: 67 varones y 33 mujeres.
**
La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los
que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.
***
Respondedor parcial previo = paciente que no alcanzó una RVS después de 12 semanas como
mínimo de tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina, pero con una disminución
demostrada del ARN-VHC en la semana 12 de = 2 log
10
y que tenía ARN-VHC detectable al final
del tratamiento (FdT).
†
Paciente con recidiva previa = paciente que no alcanzó una RVS tras 12 semanas como mínimo de
tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina, pero con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento.
‡
Once pacientes no acudieron a la evaluación (ARN-VHC) de la ST 4 y no fueron incluidos en los
resultados de respuesta en la preinclusión.
‡‡
RVS: definida como el ARN-VHC indetectable
1
en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si
otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra
disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y
posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12. Las tasas de RVS con el método ausente=fracaso fueron:
17/80 [21,3] para PR48, 94/162 [58,0] para Victrelis-TGR, 106/161 [65,8] para Victrelis-PR48.
§
El número de pacientes con cirrosis es limitado (de los cuales 39 pacientes se trataron con Victrelis
de un total de 49 pacientes).

Respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes que reciben tratamiento similar hasta la semana 36
La Tabla 8 presenta la respuesta virológica sostenida por grupo de tratamiento en pacientes en los que
ha fracasado el tratamiento previo que eran respondedores precoces y respondedores tardíos y que
recibieron tratamiento similar hasta la semana 36.


1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 29
Tabla 8
Respuesta virológica sostenida (RVS), finalización del tratamiento (FdT) y recidiva en pacientes en
los que ha fracasado el tratamiento previo (respondedores precoces y tardíos)


Victrelis-TGR Victrelis-PR48
Estimación puntual
de la diferencia
(Victrelis-TGR
menos
Victrelis-PR48
[IC 95]
Respondedores precoces
(N=144)

RVS , (n/N) 88,7 (63/71) 97,3 (71/73) -8,5 [-16,8; -0,3]
FdT , (n/N) 98,6 (70/71) 98,6 (72/73) -
Recidiva , (n/N) 10,1 (7/69) 0 (0/71) -
Respondedores tardíos
(N=75)

RVS , (n/N) 80 (28/35) 72,5 (29/40) 7,5 [-11,7; 26,7]
FdT , (n/N) 97,1 (34/35) 92,5 (37/40) -
Recidiva , (n/N) 17,6 (6/34) 19,4 (7/36) -

Como una medida conservadora, en vista de la limitación de datos que hay en el tratamiento de
pacientes respondedores precoces ya tratados previamente, se recomienda que la duración del
tratamiento se prolongue a 48 semanas en comparación con la duración de 36 semanas (TGR
ensayada), con una fase de consolidación de 12 semanas de peginterferón alfa/ribavirina después del
final del tratamiento triple en la semana 36.

En un estudio con peginterferón alfa-2a en los pacientes tratados previamente se obtuvieron
resultados concordantes con los obtenidos en el estudio P05101 (ver sección 4.4).

Pacientes que no han respondido al tratamiento previo: pacientes con ausencia total de respuesta
previa, respondedores parciales y pacientes con recidivas al tratamiento con interferón y ribavirina
El ensayo PROVIDE (P05514) fue un ensayo abierto, de cohortes donde se administró Victrelis
800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana
por vía subcutánea y dosis de ribavirina en función del peso (600 - 1.400 mg al día) por vía oral
repartida en dos dosis al día] en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C
(VHC) genotipo 1 que no alcanzaron RVS en el grupo control con PR en estudios previos en Fase 2 y
3 de tratamiento combinado con Victrelis. Los pacientes reclutados en el ensayo PROVIDE en las
2 semanas posteriores a la última dosis de PR del estudio principal recibieron Victrelis 800 mg tres
veces al día + PR durante 44 semanas. Los pacientes que no se pudieron reclutar en este estudio en
2 semanas recibieron PR durante 4 semanas seguido de Victrelis 800 mg tres veces al día + PR
durante 44 semanas.

Los pacientes incluidos correspondían en un 62 (104/168) al genotipo 1a y en un 38 (63/168) al
genotipo 1b. El diez por ciento de los pacientes (17/168) eran cirróticos, incluyendo 3 pacientes con
ausencia total de respuesta previa (6), 2 pacientes con recidivas previas (7) y 12 pacientes
respondedores parciales previos (14).

Las tasas de RVS para pacientes que recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del
ensayo (población por intención de tratar) se muestran en la Tabla 9. Las tasas de RVS para aquellos
que recibieron al menos una dosis de Victrelis (esto es, excluyendo a los pacientes que abandonaron
durante el periodo de preinclusión con PR) fueron de 41 para los pacientes con ausencia total de
respuesta, de 67 para los respondedores parciales y de 96 para los pacientes con recidivas.
30
Tabla 9
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)*, finalización del tratamiento (FdT) y recidiva
**
en
pacientes que no han respondido al tratamiento previo

Pacientes con
ausencia total de
respuesta*** en
el estudio
principal
(52)
Respondedores
parciales**** en
el estudio
principal
(85)
Pacientes con
recidivas
†
en el
estudio principal
(29)
Todos
(168)
RVS
§
(n/N) 38 (20/52) 67 (57/85) 93 (27/29) 63 (106/168)
FdT (n/N) 44 (23/52) 82 (70/85) 97 (28/29) 73 (123/168)
Recidiva
**

(n/N)
13 (3/23) 15 (10/67) 0 (0/27) 11 (13/119)
*

La población por intención de tratar (ITT) estaba compuesta por todos los pacientes (N=168) que
recibieron al menos una dosis de cualquier medicamento del estudio (peginterferón alfa-2b, ribavirina,
o Victrelis). La distribución de los pacientes por razas fue la siguiente: 84 de raza blanca, 13 de
raza negra, 2 asiáticos y 1 otros. La distribución de los pacientes por sexo fue de 67 hombres y
de 33 mujeres.
**

La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los
que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.
*** Paciente con ausencia total de respuesta: paciente que tenía una disminución inferior a 2-log
10
del
ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina.
**** Respondedor parcial: paciente que no alcanzó una RVS después de 12 semanas como mínimo de
tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero con una disminución demostrada del
ARN-VHC en la semana 12 de = 2 log
10
y que tenía ARN-VHC detectable al final del tratamiento
(FdT).
†
Paciente con recidiva: paciente que no alcanzó una RVS tras 12 semanas como mínimo de
tratamiento previo con peginterferón alfa-2b y ribavirina, pero con ARN-VHC indetectable al final
del tratamiento.
§
RVS: definida como el ARN-VHC indetectable
1
en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si
otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra
disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y
posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12.

Datos de eficacia a largo plazo
Un estudio de seguimiento de 3 años en pacientes que alcanzaron una RVS con un régimen basado en
Victrelis mostró que más del 99 (693/696) de los pacientes mantuvieron sus RVS (sin recidiva)
hasta el final del periodo de seguimiento disponible (mediana de duración de 3,4 años).

Análisis exploratorio de farmacogenómica de IL28B en los estudios de fase 3 de Victrelis
Una variante genética cercana al gen que codifica el interferón lambda 3 (IL28B rs12979860, un
cambio de C por T) es un predictor potente de respuesta a peginterferón alfa-2b/ribavirina. IL28B
rs12979860 fue genotipado en 653 de 1.048 (62) pacientes en SPRINT-2 (no tratados previamente)
y 259 de 394 (66) pacientes en RESPOND-2 (fracaso del tratamiento previo) [ver la sección 5.1
para las descripciones del ensayo clínico]. Los resultados de este análisis retrospectivo del subgrupo
deberían contemplarse con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra y a las posibles
diferencias de la población del subestudio respecto a la población del ensayo general.

El grado de valor añadido de boceprevir al tratamiento doble en los pacientes C/C dependerá de la
probabilidad de alcanzar una RVS con el tratamiento doble solo. En pacientes C/C, el 89 de los

1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 31
pacientes no tratados previamente y recibiendo tratamiento triple tenían ARN-VHC indetectable hasta
la ST 8 y eran candidatos para una duración más breve del tratamiento en comparación con el 52 de
los pacientes no tratados previamente y que no eran C/C.

Tabla 10
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) por genotipo IL28B rs12979860

Ensayo clínico
Genotipo IL28B
rs12979860
PR48*
RVS, (n/N)
Victrelis-TGR*
RVS, (n/N)
Victrelis-PR48*
RVS, (n/N)
SPRINT-2 (pacientes
no tratados
previamente)
C/C 78 (50/64) 82 (63/77) 80 (44/55)
C/T 28 (33/116) 65 (67/103) 71 (82/115)
T/T 27 (10/37) 55 (23/42) 59 (26/44)
RESPOND-2
(pacientes en los que
ha fracasado el
tratamiento previo)
C/C 46 (6/13) 79 (22/28) 77 (17/22)
C/T 17 (5/29) 61 (38/62) 73 (48/66)
T/T 50 (5/10) 55 (6/11) 72 (13/18)
*Ver las descripciones del ensayo clínico para cada grupo de tratamiento en sección 5.1.

Actualmente se está investigando si la respuesta viral precoz con el tratamiento y/o el genotipo IL28B
podría identificar con fiabilidad a aquellos pacientes que es improbable que obtengan un beneficio
significativo de boceprevir (tasas de RVS más altas o duración del ciclo de tratamiento más breve)
añadido al tratamiento doble.

Uso de la reducción de la dosis de ribavirina frente al uso de eritropoyetina en el manejo de la anemia
en pacientes no tratados previamente
Se realizó un estudio aleatorizado, de grupos paralelos, abierto (P06086) para comparar dos
estrategias en el manejo de la anemia (uso de eritropoyetina frente a la reducción de la dosis de
ribavirina) en 687 pacientes, incluyendo 60 pacientes cirróticos, con infección crónica por el virus de
la hepatitis C genotipo 1 y no tratados previamente que desarrollaron anemia durante el tratamiento
con Victrelis 800 mg por vía oral tres veces al día en combinación con PR [peginterferón alfa-2b
1,5 µg/kg/semana por vía subcutánea y ribavirina basada en el peso (600 - 1.400 mg al día) por vía
oral repartida en dos dosis al día].

Si las concentraciones de hemoglobina sérica continuaban disminuyendo hasta = 8,5 g/dl, los
pacientes podrían ser tratados con intervenciones adicionales contra la anemia, incluyendo el uso de
eritropoyetina o la reducción de la dosis de ribavirina.

Las tasas de RVS en pacientes aleatorizados a recibir reducción de la dosis de ribavirina y
aleatorizados a recibir eritropoyetina fueron comparables.

Tabla 11
Tasas de respuesta virológica sostenida (RVS)

* y tasas de recidiva
†
para el uso de la reducción de la
dosis de ribavirina frente al uso de eritropoyetina en el manejo de la anemia en pacientes no tratados
previamente

Pacientes aleatorizados a recibir reducción
de la dosis de ribavirina (N=249)
Pacientes aleatorizados a recibir
eritropoyetina (N=251)
RVS
‡
(n/N) 71,5 (178/249) 70,9 (178/251)
Recidiva (n/N) 9,7 (19/196) 9,6 (19/197)
* El conjunto completo de análisis (FAS) consistió en todos los pacientes que desarrollaron anemia
(hemoglobina sérica de aproximadamente =10 g/dl dentro del período de tratamiento) y fueron
aleatorizados al uso de una reducción de la dosis de ribavirina o al uso de eritropoyetina (N=500).
La media de edad de los pacientes aleatorizados fue de 49 años. La distribución por raza de los 32
pacientes fue como sigue: 77 blancos, 19 negros y 4 otros. La distribución de los pacientes por
sexos fue de un 37 de varones y un 63 de mujeres.
†
La tasa de recidiva fue el porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable al final del
tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable al final del seguimiento (FdS) entre los pacientes en los
que era indetectable al FdT y con datos no ausentes de FdS.
‡
RVS: definida como el ARN-VHC indetectable
1
en plasma a la Semana de Seguimiento (SS) 24. Si
otras cifras de ARN-VHC estaban disponibles después de la SS 24, se utilizaba la última cifra
disponible en el periodo posterior a la SS 24. Si dichas cifras no estaban disponibles a la SS 24 y
posterior, se utilizaba la cifra de la SS 12. Las tasas de RVS con el método “ausente=fracaso” fueron
similares a las de la tabla: 69,9 (174/249) para pacientes aleatorizados a recibir una reducción de
la dosis de ribavirina; 68,5 (172/251) para pacientes aleatorizados a recibir eritropoyetina.

Hubo 77 pacientes que recibieron = 5 reducciones escalonadas de la dosis de ribavirina para el
manejo de la anemia. Para la mayoría de estos pacientes (n=54), la menor dosis de ribavirina recibida
durante al menos 14 días fue = 600 mg/día. Un número limitado de pacientes (n=12) recibió
= 200 mg/día de ribavirina durante al menos 14 días.

La tasa de suspensión del tratamiento debido a anemia fue del 2 (5/249) en los pacientes
aleatorizados a recibir una reducción de la dosis de ribavirina y del 2 (6/251) en los pacientes
aleatorizados a recibir eritropoyetina. La tasa de transfusión fue del 4 (10/249) en los pacientes
aleatorizados a recibir una reducción de la dosis de ribavirina y 2 (5/251) en los pacientes
aleatorizados a recibir eritropoyetina.

El uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se asoció a un aumento del riesgo de
acontecimientos tromboembólicos como embolismo pulmonar, infarto agudo de miocardio, accidente
cerebrovascular y trombosis venosa profunda.

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Victrelis en uno o más grupos de la población pediátrica en
hepatitis C crónica vírica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población
pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras su administración oral, boceprevir se absorbió con un T
máx
medio de 2 horas. Los aumentos del
AUC, C
máx
y C
min
en estado de equilibrio estacionario de una manera menor a la dosis proporcional y
que las exposiciones individuales se superpusieron sustancialmente a dosis de 800 mg y 1.200 mg,
sugieren una menor absorción a dosis más altas. La acumulación es mínima, alcanzándose el
equilibrio estacionario farmacocinético tras aproximadamente 1 día con una posología de tres veces al
día.

En pacientes sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, la exposición a boceprevir se
caracterizó por un AUC(?) de 6.147 ng.hora/ml, una C
máx
de 1.913 ng/ml, y una C
min
de 90 ng/ml. Los
resultados farmacocinéticos fueron similares entre los pacientes sanos y los pacientes infectados por
el VHC.

No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de Victrelis.


1
En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman de Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml
y un límite de cuantificación de 25 UI/ml. 33
Efectos de los alimentos sobre la absorción oral
Victrelis debe administrarse con alimentos. Los alimentos aumentaron la exposición de boceprevir
hasta en un 60 a la dosis de 800 mg tres veces al día cuando se administró con una comida en
comparación con el estado de ayuno. La biodisponibilidad de boceprevir es independiente del tipo de
comida (p. ej., rica en grasas frente a baja en grasas) o de que se tome 5 minutos antes de comer,
durante la comida o inmediatamente después de terminar la comida.

Distribución
El volumen de distribución medio aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772 l aproximadamente en el
estado de equilibrio estacionario. La unión a proteínas plasmáticas humanas tras una dosis única de
Victrelis de 800 mg es aproximadamente del 75. Boceprevir se administra como una mezcla
aproximadamente igual de dos diastereómeros que se interconvierten rápidamente en el plasma. En el
estado de equilibrio estacionario, la relación de exposición para los dos diastereómeros es de
aproximadamente 2:1, siendo el diastereómero predominante farmacológicamente activo.

Biotransformación
Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente por la vía de la
aldo-ceto reductasa (AKR) a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos contra el VHC. Tras
una dosis única oral de 800 mg de
14
C-boceprevir, los metabolitos circulantes más abundantes fueron
una mezcla diastereomérica de metabolitos reductores de cetonas con una exposición media de
aproximadamente el cuádruplo que la de boceprevir. Boceprevir experimenta también, en menor
medida, metabolismo oxidativo por el CYP3A4/5.

Eliminación
Boceprevir se elimina con una semivida media plasmática (t½) de aproximadamente 3,4 horas. El
aclaramiento corporal medio de boceprevir (CL/F) es de aproximadamente 161 l/hora. Después de una
dosis única de 800 mg por vía oral de
14
C-boceprevir, aproximadamente el 79 y el 9 de la dosis se
excretó en heces y en orina respectivamente, eliminándose alrededor del 8 y el 3 del radiocarbono
dosificado como boceprevir en heces y en orina. Los datos indican que boceprevir se elimina
fundamentalmente por el hígado.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática
En un estudio de pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática crónica estable (leve,
moderada y grave), no se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros
farmacocinéticos, no recomendándose modificaciones de la dosis.

Insuficiencia renal
No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con enfermedad
renal terminal (ERT) y pacientes sanos. Boceprevir no se elimina durante la diálisis. No es necesario
modificar la dosis en estos pacientes y en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Sexo
No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en los ensayos clínicos de
fase III en pacientes adultos.

Raza
El análisis farmacocinético poblacional de Victrelis indicó que la raza no tuvo un efecto aparente en
la exposición.

Edad
El análisis farmacocinético poblacional de Victrelis indicó que la edad no tuvo un efecto aparente en
la exposición.
34
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En un estudio realizado en fibras de Purkinje de perro in vitro, boceprevir prolongó la duración del
potencial de acción con dependencia de la frecuencia inversa; la relevancia clínica permanece
incierta.

En estudios de toxicidad de dosis repetida, boceprevir mostró degeneración testicular en ratas con
exposiciones sistémicas inferiores a la dosis terapéutica recomendada en humanos. Este efecto no se
observó en ratones ni en monos.

Boceprevir no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, entre los que se incluían
ensayos de mutagenicidad bacteriana, linfocitos en sangre periférica humana y micronúcleos en ratón.

En estudios carcinogénicos a dos años, no se observó carcinogenicidad, aunque la incidencia de
adenomas hepatocelulares aumentó, de forma no estadísticamente significativa, en ratones con
exposiciones sistémicas 5,7 veces mayores que las obtenidas con la dosis terapéutica recomendada en
humanos. No se observaron adenomas ni carcinomas en ratas. Los tumores hepatocelulares se
consideraron debidos a la inducción enzimática y, por consiguiente, no relevantes para el ser humano.

Boceprevir o la materia derivada del medicamento mostraron ser transferidos a la leche de las ratas
lactantes. La exposición a boceprevir en lactantes humanos se estima que es inferior al 1 de la dosis.

En ratas, boceprevir indujo efectos reversibles sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano
en ratas hembra con unas exposiciones 1,2 veces mayores que la exposición en humanos a la dosis
terapéutica recomendada. También se observó disminución de la fertilidad en ratas macho,
probablemente como consecuencia de la degeneración testicular (no se ha observado degeneración
testicular en ratones ni en monos). Boceprevir mostró estar desprovisto de potencial embrionario o
teratogénico en ratas y conejos en dosis tóxicas para la madre.

Los datos obtenidos en ratas juveniles sugieren que el perfil farmacocinético de boceprevir puede ser
diferente al de las ratas adultas, posiblemente debido a inmadurez de algunas vías metabólicas. No se
dispone de datos de exposición pediátrica clínica (ver sección 4.2).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Composición de la cápsula:
Lauril sulfato de sodio
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa de sodio
Almidón pregelatinizado
Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)

La tinta de impresión roja contiene:
Goma laca
Óxido de hierro rojo (E172)
35
6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservación por el farmacéutico
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservación por el paciente
• Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) hasta la fecha de caducidad.
Ó
• Conservar fuera de la nevera a 30ºC o menos durante un período máximo de 3 meses hasta la
fecha de caducidad. Después de este periodo el medicamento debe ser desechado.
Conservar en el blister original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de policlorotrifluoroetileno transparente/PVC/aluminio que contienen 4 cápsulas duras por
cavidad del blíster. Cada cavidad del blíster está termosellada con una cubierta despegable en una
configuración de 3 cavidades de blísteres por tira de blíster y envasado.
Tamaños de envase: caja de 84 cápsulas duras y multienvase que contiene 336 (4 envases de 84)
cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/704/001
EU/1/11/704/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 18/julio/2011

36
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/YYYY}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 37


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
38
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes.

S-P Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Bélgica


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo
acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de
Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:
• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

• Medidas adicionales de minimización de riesgos
Al momento del lanzamiento, el Titular de la Autorización de Comercialización deberá asegurarse que
se proporcionan a todos los médicos que posiblemente prescriban o usen Victrelis un paquete
educativo para el profesional sanitario conteniendo lo siguiente:

• Los materiales educativos para el médico (MEM)
• La ficha técnica (completa)
• El prospecto para el paciente
39
Los MEM deben contener los siguientes elementos fundamentales:

• Información detallada sobre el riesgo de trastornos hematológicos (especialmente anemia)
asociados a Victrelis, que consista en una descripción objetiva de los trastornos hematológicos
en términos de frecuencia y tiempo de aparición y los síntomas clínicos relacionados.

• Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización
El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:


Descripción Fecha límite
Un estudio en fase 3, de seguridad y eficacia de boceprevir/peginterferón
alfa-2a/ribavirina en pacientes con infección crónica por VHC de genotipo 1
IL28B CC.
Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, multicéntrico,
de dos regímenes terapéuticos de boceprevir (BOC) más peginterferón
alfa-2a/ribavirina (PEG2a/RBV) en pacientes sin tratamiento previo y con
hepatitis C crónica de genotipo 1 que tienen el alelo IL28B CC. Los regímenes
difieren en el tratamiento de los pacientes que alcanzan un ARN-VHC
indetectable al final del periodo de preinclusión de 4 semanas con
PEG2a/RBV. Los pacientes reciben bien PEG2a más RBV solo o BOC más
PEG2a más RBV
octubre 2015
40


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

41


A. ETIQUETADO 42

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Caja exterior con blue box


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Victrelis 200 mg cápsulas duras
boceprevir


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula dura contiene 200 mg de boceprevir.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Multienvase: 336 cápsulas duras (4 envases de 84)
84 cápsulas duras


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.
No presionar a través del blíster.
Tomar con alimento.
Tomar tres veces al día; mañana, tarde y noche.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

43
8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservación por el farmacéutico
Conservar en nevera.

Conservación por el paciente
• Conservar en nevera hasta la fecha de caducidad.
Ó
• Conservar fuera de la nevera a 30ºC o menos durante un período máximo de 3 meses hasta la
fecha de caducidad.
Conservar en el blister original para protegerlo de la humedad.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/704/001 336 cápsulas duras
EU/1/11/704/002 84 cápsulas duras


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.


15. INSTRUCCIONES DE USO

44
16. INFORMACIÓN EN BRAILE

Victrelis 45

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Caja interior sin blue box


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Victrelis 200 mg cápsulas duras
boceprevir


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula dura contiene 200 mg de boceprevir.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene lactosa.
Para mayor información consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

84 cápsulas duras. Componente de un multienvase que no puede venderse por separado


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Vía oral.
No presionar a través del blíster.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
46

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

• Conservar en nevera hasta la fecha de caducidad.
Ó
• Conservar fuera de la nevera a 30ºC o menos durante un período máximo de 3 meses hasta la
fecha de caducidad.
Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/704/001


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILE

Victrelis 47
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Victrelis 200 mg cápsulas duras
boceprevir


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DE LOTE

Lot


5. OTROS


Abrir aquí 48


B. PROSPECTO 49
Prospecto: información para el usuario

Victrelis 200 mg cápsulas duras
boceprevir

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva
información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos
adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto
1. Qué es Victrelis y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Victrelis
3. Cómo tomar Victrelis
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Victrelis
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Victrelis y para qué se utiliza

Qué es Victrelis
Victrelis contiene el principio activo boceprevir que ayuda a combatir la infección por el virus de la
hepatitis C deteniendo la multiplicación del virus. Victrelis se debe tomar siempre con otros dos
medicamentos. Estos medicamentos se llaman peginterferón alfa y ribavirina. Victrelis no se debe
usar solo.

Para qué se utiliza Victrelis
Victrelis se utiliza, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la
infección crónica por el virus de la hepatitis C (también llamada infección por el VHC) en adultos.
Pueden usar Victrelis los adultos que no han recibido tratamiento previo para la infección por el VHC
o que han usado previamente unos medicamentos llamados interferones e interferones pegilados.

Cómo actúa Victrelis
Victrelis inhibe la replicación directa del virus y contribuye de este modo a la disminución de la
cantidad de virus de hepatitis C del organismo.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Victrelis

No tome Victrelis en combinación con peginterferón alfa y ribavirina:
• si es alérgico a boceprevir o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6)
• si está embarazada
• si tiene un problema hepático grave (distinto a la hepatitis C)
• si sufre una enfermedad llamada hepatitis autoinmune 50
• si está tomando bepridilo, pimozida, midazolam oral, triazolam oral, simvastatina, lovastatina,
alfuzosina, silodosina, medicamentos ergotamínicos (tales como dihidroergotamina,
ergonovina, ergotamina o metilergonovina), lumefantrina, halofantrina, quetiapina o
inhibidores de la tirosina quinasa

No tome Victrelis si presenta alguna de las circunstancias mencionadas. Si no está seguro, consulte a
su médico o farmacéutico antes de tomar Victrelis.
Aviso: Antes de que empiece a tomar Victrelis lea también la sección No utilice del prospecto de
peginterferón alfa y de ribavirina.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Victrelis:
• si ha tenido alguna vez un problema de la sangre como anemia (falta de un número suficiente
de glóbulos rojos sanos que son los que transportan el oxígeno en todo el cuerpo)
• si ha tenido alguna vez un problema de la sangre como neutropenia (falta de un determinado
tipo de glóbulos blancos). La neutropenia afecta a la capacidad del cuerpo para combatir las
infecciones
• si ha tenido alguna vez un problema de la sangre como pancitopenia (una combinación de
recuentos bajos de plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos)
• si tiene otro problema de hígado además de la infección por virus de la hepatitis C
• si tiene VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) o ha tenido alguna vez cualquier otro
problema con su sistema inmunitario
• si ha recibido un trasplante de órganos
• si es portador del virus de la hepatitis C de genotipo distinto al genotipo 1
• si es un paciente que no ha respondido previamente al tratamiento con un inhibidor de la
proteasa del VHC
• si usted o alguien de su familia tiene latido cardíaco irregular, especialmente un trastorno
denominado “prolongación del intervalo QT”
• si tiene unos niveles bajos de potasio (hipocaliemia)

Si presenta alguna de estas circunstancias (o no está seguro), consulte a su médico o farmacéutico
antes de tomar Victrelis.

Se han observado reacciones alérgicas graves durante la administración de la combinación de
Victrelis con ribavirina y peginterferón alfa. Consulte la sección de “Posibles efectos adversos” para
más información.

Análisis
Su médico le hará análisis de sangre regularmente. Estos análisis de sangre se realizan por una serie
de razones:
• para que su médico sepa si el tratamiento le está yendo bien
• para ayudar a su médico a decidir cuánto tiempo tiene que seguir tratado con Victrelis

Uso de Victrelis con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que
utilizar cualquier otro medicamento. Esto incluye los medicamentos adquiridos sin receta y las plantas
medicinales.

En particular, no tome Victrelis si está tomando los siguientes medicamentos:
• alfuzosina y silodosina – utilizados para tratar los síntomas de una próstata agrandada
• bepridilo – utilizado para enfermedades cardíacas
• pimozida – utilizado para problemas de salud mental
• midazolam oral o triazolam oral – un sedante, se toma por vía oral
• estatinas – simvastatina o lovastatina 51
• medicamentos ergotamínicos, como dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina o
metilergonovina, usados para la migraña y las cefaleas en racimos
• lumefantrina y halofantrina – medicamentos antipalúdicos
• quetiapina – utilizado para tratar la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo
mayor
• inhibidores de la tirosina quinasa – utilizados como anticancerosos

No tome Victrelis si está tomando alguno de los medicamentos mencionados. Si no está seguro,
consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Victrelis.

Además, consulte también a su médico o farmacéutico si está tomando:
• medicamentos anticonceptivos
• medicamentos inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína)
• antiarrítmicos – amiodarona, quinidina, digoxina
• antimicrobianos – pentamidina
• algunos neurolépticos
• antifúngicos – ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol
• un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH – efavirenz, etravirina
• inhibidores de la proteasa del VIH – atazanavir, darunavir, lopinavir, ritonavir
• sedantes intravenosos – benzodiazepinas (por ej., alprazolam, midazolam, triazolam)
• inmunosupresores – tacrolimus, sirolimus, ciclosporina
• estatinas selectivas – atorvastatina o pravastatina
• metadona
• prednisona
• un medicamento para prevenir los coágulos de sangre – dabigatran
• terapia hormonal sustitutiva – medicamentos a base de estrógenos
• un medicamento usado para disminuir la presión arterial – antagonistas del calcio (por ej.,
amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo)

Embarazo y lactancia
Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento de Victrelis con ribavirina. Ribavirina puede ser
muy perjudicial para el feto. Por consiguiente, tanto usted como su pareja deben tomar precauciones
especiales durante la actividad sexual si existe alguna posibilidad de que se produzca embarazo:

- Si es una chica o una mujer en edad fértil que esté tomando ribavirina:
Debe dar un resultado negativo en un test de embarazo antes del tratamiento, cada mes durante el
tratamiento y durante los 4 meses siguientes al final del tratamiento. Usted debe practicar un control
eficaz de la natalidad durante el tiempo que tome ribavirina y durante los 4 meses siguientes a la
suspensión del tratamiento. Debe comentarlo con su médico.

- Si es usted un hombre que está tomando ribavirina:
No tenga relaciones sexuales con una mujer embarazada sin utilizar preservativo. Esto reducirá la
posibilidad de dejar ribavirina en el organismo de la mujer. Si su pareja femenina no está embarazada
pero está en edad fértil, se debe realizar cada mes durante el tratamiento una prueba de embarazo y
durante los 7 meses siguientes al final del tratamiento. Usted o su pareja deben practicar un control
eficaz de la natalidad durante el tiempo que tome ribavirina y durante los 7 meses siguientes a la
suspensión del tratamiento. Debe comentarlo con el médico.
Es posible que boceprevir pase a la leche materna. Si está amamantando, su médico le indicará que
suspenda la lactancia o que suspenda Victrelis mientras está amamantando.

Aviso: Lea también la sección “Embarazo y lactancia” de los prospectos de peginterferón alfa y
de ribavirina antes de empezar a tomar Victrelis.
52
Conducción y uso de máquinas
Victrelis no afecta a su capacidad para conducir o para manejar herramientas o máquinas. Sin
embargo, la combinación de Victrelis, peginterferón alfa y ribavirina puede hacer que se sienta
cansado, mareado, con sensación de que la cabeza le da vueltas, cambios en la tensión arterial,
confuso o dificultad para ver con claridad. Si ello sucede, no conduzca ni use herramientas o
máquinas.

Victrelis contiene lactosa
Victrelis contiene lactosa (un tipo de azúcar). Si su médico le ha dicho que usted no puede tolerar o
digerir algunos azúcares (tiene una intolerancia a algunos azúcares), como una deficiencia de lactasa
de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.


3. Cómo tomar Victrelis

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Cuánto hay que tomar
La dosis recomendada de Victrelis es 4 cápsulas tres veces al día (un total de 12 cápsulas al día).
Tome las cápsulas por la mañana, por la tarde y por la noche con una comida o con un tentempié. El
uso sin alimentos podría comprometer seriamente el éxito del tratamiento.

Cómo tomar este medicamento
• Despegue la lengüeta hasta llegar a la cápsula; no presione la cápsula a través del blíster ya que
si presiona la cápsula a través del envase podría romper la cápsula.
• Tome este medicamento por la boca.
• Este medicamento se debe tomar con una comida o con un tentempié.
• Victrelis siempre se toma en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.
• Victrelis se administra de acuerdo con su médico o farmacéutico.
• La duración de la administración de estos medicamentos dependerá de su respuesta y del plan
de tratamiento.

Aviso: Lea también la sección “Posibles efectos adversos” de los prospectos de peginterferón alfa
y de ribavirina antes de empezar a tomar Victrelis.

Si toma más Victrelis del que debe
Si toma más Victrelis del que debiera, pregunte a su médico o vaya directamente al servicio de
urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Victrelis
• Si olvidó tomar una dosis y faltan más de 2 horas para la dosis siguiente, tome la dosis olvidada
con alimento. Luego continúe tomando las cápsulas normalmente.
• Sin embargo, si faltan menos de 2 horas para la dosis siguiente, sáltese la dosis olvidada.
• No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene dudas sobre cómo proceder, pregunte a su médico.

Si interrumpe el tratamiento con Victrelis
No deje de tomar Victrelis a menos que su médico se lo indique.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico,
ya que su tratamiento podría no funcionar.

53
4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran. Con este medicamento pueden aparecer los siguientes efectos adversos:
Deje de tomar Victrelis y acuda directamente a un médico si advierte alguno de los siguientes
efectos adversos graves - podría necesitar tratamiento médico urgente:
• dificultad para respirar o tragar, sibilancias, urticaria, picor, hinchazón de la cara, ojos, labios
lengua o garganta - signos que indican una reacción alérgica.

Otros efectos adversos son:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
Generales: dolores de cabeza; escalofríos, fiebre; sentirse indispuesto (náuseas); síntomas
parecidos a los de la gripe; sensación de vértigo; decaimiento; incapacidad para conciliar el
sueño; disminución del apetito, pérdida de peso; dificultad para respirar
Boca, nariz o garganta: tos; sequedad de boca; sabor raro
Piel y cabello: piel seca, picor, erupción cutánea; caída o debilitamiento del cabello
Articulaciones y músculos: debilidad inusual; articulaciones dolorosas, inflamadas; dolores
musculares que no están causados por el ejercicio físico
Estómago e intestino: diarrea; vómitos
Enfermedad mental: sensación de ansiedad; sensación de profunda tristeza o de no valer nada
(depresión); irritabilidad, tensión e inquietud
Sangre: bajo recuento de glóbulos rojos (anemia), descenso del número de glóbulos rojos - los
signos pueden consistir en sensación de cansancio, dolores de cabeza, dificultad para respirar al
hacer ejercicio; bajo recuento de neutrófilos (neutropenia), disminución del número de glóbulos
blancos – los signos pueden consistir en contraer más infecciones que lo que es habitual,
incluyendo fiebre, intensos escalofríos, dolor de garganta o úlceras bucales

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Generales: tiritera; pérdida del conocimiento; dificultad respiratoria; sed; dificultad para
dormir; dolor de cabeza palpitante; sensación general de malestar; sensación de vértigo
Ojos u oídos: sequedad de ojos; zumbidos en los oídos; alteraciones de la visión
Boca, nariz o garganta: dolor en la boca, dolor dental; dolor al tragar; sangrado nasal,
congestión nasal; alteraciones del olfato; llagas y placas elevadas en la boca; sensación de sed
intensa con sequedad de boca o de piel; inflamación de la glándula tiroides, el cuello o la
laringe; glándula tiroidea hipoactiva; llagas o inflamación bucal, sensación de ardor en la
lengua; sensación de tensión o presión nasal, en las mejillas y detrás de los ojos - a veces con
dolor palpitante, fiebre o congestión nasal (sinusitis)
Piel y cabello: herpes labial, hormigueo o entumecimiento de la piel; sensibilidad o sentido del
tacto disminuido; erupción cutánea, erupción cutánea irregular, enrojecimiento de la piel;
erupción cutánea con lesiones rojas elevadas, a veces con ampollas llenas de pus; piel caliente,
dolorida y enrojecida, a veces con fiebre y escalofríos; aumento de la sudoración; enfermedad
cutánea con gruesas placas de piel roja - a menudo con escamas plateadas
Articulaciones y músculos: espasmos musculares; sensación de cansancio, debilidad
muscular, sensación gripal; dolor en la espalda, el cuello, en los brazos o las piernas
Estómago e intestino: dolor de estómago y en el lado superior derecho del estómago o en la
espalda; sensación de ardor en el estómago, malestar estomacal; sensación de hinchazón,
eructos
Ano: gases (flatulencia); almorranas (hemorroides); dificultad para defecar (estreñimiento)
Urinarios: ir al baño a orinar más a menudo de lo habitual
Sexuales: disminución del impulso sexual; dificultad para lograr o mantener una erección
Enfermedad mental: cambios de humor, agitación, pérdida de memoria, dificultad para
concentrarse
Tórax: dificultad para respirar; molestias torácicas, dolor en el pecho; opresión en el pecho con
dificultad para respirar o sibilancias (sonido silbante durante la respiración)
Corazón o circulación: latido cardíaco rápido o arrítmico; presión arterial alta o baja 54
Sangre: descenso del número de plaquetas - los signos son la aparición de hemorragias o
hematomas con más facilidad de lo habitual; niveles altos de azúcar (glucosa) en la sangre;
niveles altos de triglicéridos en la sangre; niveles altos de ácido úrico en la sangre; una
combinación de recuentos bajos de plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos (pancitopenia);
una bajada intensa del recuento de neutrófilos (agranulocitosis)

Poco frecuentes (pueden afectar hasta de 1 de cada 100 personas)
Generales: mareos, artritis; aumento de la tendencia a sangrar; ganglios inflamados en el
cuello, la axila o la ingle; intenso ardor o dolor punzante; mayor sensibilidad a la luz, al ruido,
al tacto o al sabor de las comidas; diabetes
Ojos u oídos: conjuntivitis; dolor de ojos; sordera; dificultades de audición; inflamación
alrededor de los párpados; aumento del lagrimeo; supuración del oído o del ojo; sensación
anormal alrededor de los ojos; mancha roja en el blanco de los ojos; amarillamiento del blanco
de los ojos o de la piel
Boca, nariz o garganta: ronquera, garganta o labios secos; encías dolorosas o sangrantes;
dientes sensibles o dolorosos; lengua hinchada, descolorida o con llagas; ampollas en la lengua;
intenso dolor al tragar; dolor en el pecho cerca de los pulmones; el dolor en el pecho empeora
al respirar profundamente; salivación descontrolada; glándula tiroidea hiperactiva.
Piel y cabello: urticaria; herida abierta; intolerancia al calor; rostro notablemente enrojecido;
palidez facial; piel amarilla; eritema solar; heridas que no cicatrizan normalmente
Pies, manos, piernas o brazos: sensación de dolor, entumecimiento, hormigueo o picor;
coágulo sanguíneo en una vena; sensación de frío en un brazo o una pierna; inflamación
dolorosa de las articulaciones más comúnmente del pie (gota)
Estómago e intestino: dolor en la parte inferior del estómago; pancreatitis
Urinarios: dolor al orinar; sensación de ardor o de dificultad para orinar; levantarse varias
veces por la noche para orinar
Recto o ano: prurito anal; incapacidad para defecar o heces descoloridas; deposiciones más
frecuentes; sangrado anal
Sexuales: falta de periodo menstrual; hemorragia menstrual profusa o prolongada; hemorragia
uterina (es decir, hemorragia prolongada 7 días o excesiva con frecuencia irregular o mayor a
la de los intervalos normales, en mujeres menopáusicas hemorragia que ocurre al menos 6
meses hasta 1 año después del cese de los ciclos)
Enfermedad mental: ira, actitud o comportamiento hostil; conducta amenazante; problemas de
abuso de sustancias; comportamiento anormal; confusión; ideas de suicidio; miedo intenso
súbito o aprensión; ideas persecutorias; dificultad para resolver problemas
Músculos: dolor de huesos; dolor local o generalizado
Tórax: neumonía
Corazón o circulación: frecuencia cardiaca irregular o rápida; cardiopatía causada por falta de
riego sanguíneo en el corazón
Sangre: niveles bajos de potasio en la sangre; niveles altos de calcio en la sangre

Raras (pueden afectar hasta de 1 de cada 1.000 personas)
Generales: dificultad para respirar y tragar; tumor del tiroides; infección de la sangre;
hinchazón o bultos en órganos corporales; enfermedad que ocasiona una parálisis muscular
creciente; enfermedad cerebral cuyos síntomas pueden ser dolor de cabeza y fiebre, parálisis de
una parte del cuerpo, tortícolis o sensibilidad a la luz
Ojos u oídos: dolor de oídos
Piel y cabello: enrojecimiento de la piel; infección bacteriana de la piel
Estómago e intestino: problemas para digerir los alimentos; vómitos de sangre; vómitos,
diarrea, y dolor en la parte superior derecha del estómago (abdominal) intenso
Sexuales: disminución de la cantidad de esperma
Enfermedad mental: cambios de humor; sensación de que su vida se está viniendo abajo; ver,
sentir u oír cosas que no son reales (alucinaciones); pensamientos de quitarse la vida (suicidio),
intento de matarse; sensación de gran felicidad (manía) y a continuación sensación de profunda
tristeza o de ser indigno 55
Tórax: dificultad para respirar cuando está acostado; infección pulmonar grave, como
neumonía; dolores agudos en el pecho que empeoran al respirar; dolor detrás del esternón que
se extiende al cuello y a los hombros
Corazón o circulación: ataque al corazón; interrupción de la respiración; coágulo sanguíneo en
una pierna o un brazo; disminución del flujo sanguíneo a partes del cerebro (por ejemplo,
vértigos, visión doble, o debilidad a ambos lados del cuerpo)

Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Piel y cabello: Erupción cutánea intensa, la cual puede ir acompañada de fiebre, fatiga,
hinchazón de la cara o glándulas linfáticas, incremento de eosinófilos (un tipo de glóbulos
blancos), efectos sobre el hígado, riñones o pulmones (una reacción llamada DRESS); reacción
cutánea grave, incluyendo la formación de ampollas o descamación de la piel (una reacción
llamada síndrome de Stevens-Johnson)

Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se
trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.


5. Conservación de Victrelis

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y el blíster
después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservación por el farmacéutico
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservación por el paciente
• Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) hasta la fecha de caducidad.
Ó
• Conservar fuera de la nevera a 30ºC o menos durante un período máximo de 3 meses hasta la
fecha de caducidad. Después de este periodo el medicamento debe ser desechado.
Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a
proteger el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Victrelis
• El principio activo es boceprevir. Cada cápsula dura contiene 200 mg de boceprevir.
• Los demás componentes son lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, lactosa
monohidrato, croscarmelosa de sodio, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, óxido de
hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), dióxido de titanio (E171), gelatina y goma
laca.
56
Aspecto del producto y contenido del envase
Las cápsulas duras tienen una cubierta de color amarillo parduzco, con el logotipo de MSD impreso
en tinta roja y un cuerpo de color crema con el código 314 impreso en tinta roja
Blísteres despegables que contienen 12 cápsulas duras (tiras de blíster de 3x4 cápsulas).
Tamaños de envase: caja de 84 cápsulas duras y multienvase que contiene 336 (4 envases de 84)
cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización Responsable de la fabricación
Merck Sharp & Dohme Ltd S-P Labo NV
Hertford Road, Hoddesdon Industriepark 30
Hertfordshire B-2220 Heist-op-den-Berg
EN11 9BU Bélgica
Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:

Belgique/België/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
[email protected]

Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]

????????
???? ???? ? ???? ???????? ????
???.: +359 2 819 3737
[email protected]

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
[email protected]

Ceská republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]

Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]

Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
[email protected]

Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
[email protected]

Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
[email protected]

Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
[email protected]

Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
[email protected]

Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@ msd.no

????da
MSD ?.F.?.?.?.
???: +30 210 98 97 300
[email protected]

Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
57
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]

Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]

France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465808
[email protected]

Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
[email protected]

România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
[email protected]

Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 299 8700
[email protected]

Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204 201
[email protected]

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
[email protected]

?talia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
[email protected]

Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]

??p???
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
???: 800 00 673 (+357 22866700)
[email protected]

Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
[email protected]

Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
[email protected].

United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]


Fecha de la última revisión de este prospecto:{MM/AAAA}.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. 58


Anexo IV

Conclusiones científicas y motivos que recomiendan la modificación de los términos de la
Autorización de Comercialización
59
Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta el Informe de Evaluación del PRAC sobre el IPS para Victrelis, las conclusiones
científicas del PRAC son las siguientes:

Durante el período de revisión del IPS, el TAC realizó un análisis sobre la señal de riesgo de
pancitopenia y agranulocitosis asociado con el uso de boceprevir. El análisis mostró que la adición de
boceprevir a la terapia doble con peginterferón/ribavirina puede aumentar en 2-3 veces el riesgo de
sufrir estas enfermedades de la sangre. Por lo tanto, se confirma la propuesta del TAC de incluir estos
aspectos en la información del producto de Victrelis.

Por otra parte, la notificación de un único caso de priapismo en un paciente tratado con boceprevir y
antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos desencadenó la señal de una potencial interacción
medicamentosa entre estos medicamentos a través de la vía del CYP3A4. Sin embargo, el caso no está
plenamente confirmado ya que no se pueden descartar otras etiologías. En este momento sólo puede
ser acordada una contraindicación entre boceprevir y alfuzosina y boceprevir y silodosina. Las
recomendaciones con respecto a otros antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos como
tamsulosina y doxazosina se deben discutir en el próximo IPS.

Fue notificado un caso concluyente de síndrome de Stevens Johnson, confirmado por una biopsia de
piel, en un paciente tratado con boceprevir durante este período de IPS. A la vista de este caso, se
recomienda al TAC que añada esta reacción cutánea grave en la información del producto.

Las modificaciones que se recomiendan de la Ficha Técnica de Victrelis (sección 4.3, sección 4.4,
sección 4.5 y sección 4.8) y del prospecto se especifican en el Anexo I del informe de evaluación del
PRAC sobre el IPS.

El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas realizadas por el PRAC.

Motivos que recomiendan la modificación de los términos de la Autorización de
Comercialización

De acuerdo a las conclusiones científicas para Victrelis, el CHMP opina que la relación beneficio-
riesgo del medicamento que contiene el principio activo boceprevir es favorable, siempre que se
realicen los cambios propuestos en la información del producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen los términos de la Autorización de Comercialización.