Prospecto e instrucciones de Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml, compuesto por los principios activos AFLIBERCEPT.

1. ¿Qué es Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml?
2. ¿Para qué sirve Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml?
3. ¿Cómo se toma Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml

Nº Registro: 112814003
Descripción clinica: Aflibercept 25 mg/ml inyectable perfusión 8 ml 1 vial
Descripción dosis medicamento: 25 mg/ml inyectable perfusión 8 ml
Forma farmacéutica: CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN
Tipo de envase: Vial
Contenido: 1 vial de 8 ml
Principios activos: AFLIBERCEPT
Excipientes: CITRATO DE SODIO, CLORURO DE SODIO, FOSFATO SODICO DIBASICO HEPTAHIDRATADO, FOSFATO SODICO MONOBASICO MONOHIDRATADO, HIDROXIDO SODICO, POLISORBATO 20, SACAROSA
Vias de administración: VÍA INTRAVENOSA
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 22-02-2013
Fecha de último cambio de situación de registro: 22-02-2013
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 22-02-2013
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/112814003/112814003_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/112814003/112814003_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: SANOFI-AVENTIS GROUPE
Dirección: 54, Rue La Boétie
CP: F-75008
Localidad: Paris
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: SANOFI AVENTIS, S.A.
Dirección: Josep Plá, 2
CP: 08019
Localidad: Barcelona
CIF: A08163586

Prospecto e instrucciones de Zaltrap 25mg/ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 8 ml

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 25 mg de aflibercept*.

Un vial de 4 ml de concentrado contiene 100 mg de aflibercept.
Un vial de 8 ml de concentrado contiene 200 mg de aflibercept.

* Aflibercept se produce en un sistema de expresión mamífero en Ovario de Hámster Chino (CHO)
K1 por tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).
El concentrado es una solución transparente, de incolora a color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ZALTRAP, en combinación con quimioterapia con irinotecan/5-fluorouracilo/ácido folínico
(FOLFIRI), está indicado en adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRM), que es resistente a o
ha progresado después de un régimen con oxaliplatino.

4.2 Posología y método de administración

ZALTRAP se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de
medicamentos antineoplásicos.

Posología
La dosis recomendada de ZALTRAP, administrada en perfusión intravenosa durante 1 hora, es 4
mg/kg de peso corporal, seguido del régimen FOLFIRI. Esto se considera un ciclo de tratamiento.

El régimen FOLFIRI a utilizar es 180 mg/m
2
de irinotecan en perfusión intravenosa, durante 90
minutos, y 400 mg/m
2
de ácido folínico (racémico dl) en perfusión intravenosa, durante 2 horas, al
mismo tiempo el día 1, utilizando un catéter en Y, seguido de 400 mg/m
2
de 5-fluorouracilo (5-FU) en
bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m
2
de 5-FU en perfusión intravenosa continua, durante 46
horas.

El ciclo de tratamiento se repite cada 2 semanas.

El tratamiento con ZALTRAP debe continuar hasta que la enfermedad progrese o se produzca una
toxicidad inaceptable.

Modificación de la dosis
El tratamiento con ZALTRAP se debe interrumpir en caso de (ver sección 4.4):
? hemorragia grave
? perforación gastrointestinal (GI) 3
? formación de fístulas
? hipertensión no controlada adecuadamente con terapia antihipertensiva o crisis hipertensiva o
encefalopatía hipertensiva
? acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATE)
? acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 4 (incluyendo embolismo pulmonar)
? síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica (MAT)
? reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, disnea, angioedema y
anafilaxia) (ver secciones 4.3 y 4.4)
? dificultad en cicatrización de heridas, que requiera intervención médica
? síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (conocido también como síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR))

Antes de una cirugía electiva, el tratamiento con ZALTRAP debe suspenderse temporalmente durante,
al menos, 4 semanas (ver sección 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Retraso del tratamiento o modificación de la dosis
Neutropenia o trombocitopenia
(ver secciones 4.4 y 4.8)
La administración de ZALTRAP/FOLFIRI se debe retrasar
hasta que el recuento de neutrófilos sea ? 1,5 x 10
9
/litro o el
recuento de plaquetas sea ? 75 x 10
9
/litro.
Neutropenia febril o sepsis
neutropénica

La dosis de irinotecan se debe reducir un 15-20 en los
ciclos posteriores.

Si hay recurrencia, las dosis de 5-FU en bolo y perfusión se
deben reducir, adicionalmente, un 20 en los ciclos
posteriores.

Si hay recurrencia después de reducir las dosis de irinotecan
y 5-FU, se podría considerar la reducción de la dosis de
ZALTRAP a 2 mg/kg.

Puede ser necesario el uso de factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF).
Reacciones de hipersensibilidad, de
leves a moderadas a ZALTRAP
(incluyendo rubor, sarpullido, urticaria
y prurito) (ver sección 4.4)
Se debe suspender temporalmente la perfusión, hasta que la
reacción desaparezca. Se puede utilizar tratamiento con
corticosteroides y/o antihistamínicos como esté indicado
clínicamente.

En los ciclos posteriores, puede considerarse el pre-
tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos.
Reacciones de hipersensibilidad
graves (incluyendo broncoespasmo,
disnea, angioedema y anafilaxia) (ver
secciones 4.3 y 4.4)
Se debe interrumpir el tratamiento con ZALTRAP/FOLFIRI
y administrarse el tratamiento médico apropiado.
ZALTRAP Retraso del tratamiento y modificación de la dosis
Hipertensión
(ver sección 4.4)
Se debe suspender temporalmente el tratamiento con
ZALTRAP, hasta que se controle la hipertensión.

En caso de recurrencia de la hipertensión grave, se debe
suspender el tratamiento hasta que se controle y reducirse la
dosis a 2 mg/kg en los ciclos posteriores.
Proteinuria
(ver sección 4.4)
Se debe suspender el tratamiento con ZALTRAP cuando la
proteinuria sea = 2 g/24 horas y reanudarse cuando la
proteinuria sea 2 g/24 horas.

En caso de recurrencia, se debe suspender el tratamiento 4
hasta que la proteinuria sea 2 g/24 horas y, a continuación,
reducir la dosis a 2 mg/kg.
Modificación de la dosis de FOLFIRI cuando se utiliza combinado con ZALTRAP
Estomatitis grave y síndrome de
Eritrodisestesia Palmo-Plantar

Se debe reducir el bolo de 5-FU y se debe reducir un 20 la
dosis de perfusión.
Diarrea grave

Se debe reducir la dosis de irinotecan un 15-20.

Si en un ciclo posterior reaparece la diarrea grave, la dosis de
5-FU en bolo y perfusión se debe reducir también un 20.

Si persiste la diarrea grave con ambas reducciones de la
dosis, se debe interrumpir el régimen FOLFIRI.

Puede utilizarse tratamiento con medicamentos antidiarreicos
y rehidratación según necesidades.

Para otras toxicidades relacionadas con irinotecan, 5-FU o ácido folínico, consultar la correspondiente
ficha técnica del producto en vigor.

Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En el estudio pivotal en CCRM , el 28,2 de los pacientes tenían =65 y 75 años de edad y el 5,4
de los pacientes tenían =75 años. No es necesario ajustar la dosis de ZALTRAP en pacientes de edad
avanzada.

Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia hepática (ver
sección 5.2). Los datos clínicos sugieren que no hay que variar la dosis de aflibercept en pacientes con
insuficiencia hepática de leve a moderada. No hay datos respecto a la administración de aflibercept en
pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal
No se han realizado estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia renal (ver sección
5.2). Los datos clínicos sugieren que no hace falta cambiar la dosis inicial en pacientes con
insuficiencia renal de leve a moderada. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal
grave son muy limitados; por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución.

Población pediátrica
No existe una recomendación de uso específica de ZALTRAP en población pediátrica para la
indicación de cáncer colorrectal metastásico.

Método de administración
ZALTRAP se administra sólo como perfusión intravenosa, durante 1 hora. Debido a la
hiperosmolaridad del concentrado de ZALTRAP (1000 mOsmol/kg), no debe administrarse el
concentrado de ZALTRAP sin diluir como bolo intravenoso. ZALTRAP no se debe administrar como
inyección intravítrea (ver secciones 4.3 y 4.4).

Cada vial de concentrado para solución para perfusión es de un solo uso (unidosis).

Las soluciones diluidas de ZALTRAP se deben administrar utilizando sets de perfusión que contengan
un filtro de poliétersulfona de 0,2 micras.

Los sets de perfusión deben estar fabricados de uno de los siguientes materiales:
? cloruro de polivinilo (PVC) que contenga bis(2-etilhexil) ftalato (DEHP)
? PVC sin DEHP, que contenga trioctil trimelitato (TOTM)
? polipropileno
? polietileno recubierto de PVC
? poliuretano

No deben utilizarse filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o de nylon.

Precauciones antes de manipular o administrar el medicamento
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección
6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a aflibercept o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso oftálmico / intravítreo, debido a las propiedades hiperosmóticas de ZALTRAP (ver sección 4.4).

Respecto a las contraindicaciones de los componentes de FOLFIRI (irinotecan, 5-FU y ácido folínico),
consultar las correspondientes fichas técnicas del producto en vigor.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia
En pacientes tratados con aflibercept se ha notificado un aumento del riesgo de hemorragia,
incluyendo episodios hemorrágicos graves y en ocasiones fatales (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de sangrado gastrointestinal y
otros sangrados graves. No se debe administrar aflibercept a pacientes con hemorragia grave (ver
sección 4.2).

Se ha notificado trombocitopenia en pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. Se
recomienda monitorizar el recuento sanguíneo completo (hemograma) con plaquetas, a nivel basal,
antes del inicio de cada ciclo de aflibercept y cuando sea clínicamente necesario. La administración de
ZALTRAP/FOLFIRI se debe retrasar hasta que el recuento de plaquetas sea ? 75 x 10
9
/litro (ver
sección 4.2).

Perforación gastrointestinal
Se ha notificado perforación GI, incluyendo perforación GI mortal, en pacientes tratados con
aflibercept (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de perforación GI. El
tratamiento con aflibercept se debe interrumpir en pacientes que experimenten perforación GI (ver
sección 4.2).

Formación de fístulas
En pacientes tratados con aflibercept se ha producido la formación de fístulas, implicando
localizaciones GI y no GI (ver sección 4.8).

En pacientes que desarrollen fístulas se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept (ver sección
4.2).

Hipertensión 6
En pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se ha observado un aumento de riesgo de
hipertensión de grado 3-4 (incluyendo hipertensión y un caso de hipertensión esencial) (ver sección
4.8).

Antes de iniciar el tratamiento con aflibercept, debe controlarse adecuadamente la hipertensión pre-
existente. Si no puede controlarse adecuadamente la hipertensión, no se debe iniciar el tratamiento con
aflibercept. Se recomienda controlar la presión sanguínea cada dos semanas, incluyendo antes de cada
administración o como esté clínicamente indicado durante el tratamiento con aflibercept. En el caso
que se produzca hipertensión durante el tratamiento con aflibercept, se debe controlar adecuadamente
la presión sanguínea con el tratamiento antihipertensivo apropiado y se debe monitorizar regularmente
la presión sanguínea. En caso de hipertensión grave, se debe suspender el tratamiento, hasta que se
controle, y se debe reducir la dosis de aflibercept a 2 mg/kg para los ciclos posteriores. Si no se puede
controlar adecuadamente la hipertensión con el tratamiento antihipertensivo apropiado, o si se produce
una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, se debe interrumpir permanentemente el
tratamiento con aflibercept (ver sección 4.2).

La hipertensión puede exacerbar la insuficiencia cardiovascular subyacente. Se debe actuar con
precaución cuando se trate con ZALTRAP a pacientes con un historial de insuficiencia cardiovascular
clínicamente significativa, como insuficiencia coronaria, o insuficiencia cardiaca congestiva. Los
pacientes con NYHA clase III o insuficiencia cardiaca congestiva IV no deben ser tratados con
ZALTRAP.

Acontecimientos trombóticos y embólicos
Acontecimientos tromboémbolicos arteriales (ATA)
En pacientes tratados con aflibercept, se han observado ATA (incluyendo ataque isquémico
transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, trombo intracardiaco, infarto de miocardio,
embolismo arterial y colitis isquémica) (ver sección 4.8).

En pacientes que experimenten un ATA se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept (ver sección
4.2).

Acontecimientos tromboembólicos venosos (ATV)
En pacientes tratados con aflibercept se han notificado ATV, incluyendo trombosis venosa profunda
(TVP) y embolismo pulmonar (infrecuentemente fatal) (ver sección 4.8).

En pacientes con acontecimientos tromboembólicos peligrosos para la vida (Grado 4) (incluyendo
embolismo pulmonar), se debe interrumpir el tratamiento con ZALTRAP. En pacientes con Grado 3,
la TVP se debe tratar con anticoagulantes, como esté clínicamente indicado, y se debe continuar la
terapia con aflibercept. En caso de recurrencia, a pesar de la anticoagulación apropiada, se debe
interrumpir el tratamiento con aflibercept. Los pacientes con acontecimientos tromboembólicos Grado
3 o menor tienen que ser estrechamente monitorizados.

Proteinuria
En pacientes tratados con aflibercept, se ha observado proteinuria grave, síndrome nefrótico y
microangiopatía trombótica (MAT) (ver sección 4.8).

Antes de cada administración de aflibercept, se debe controlar la proteinuria mediante análisis de orina
con tira reactiva y el índice proteína / creatinina en orina (UPCR), para comprobar el desarrollo o el
agravamiento de la proteinuria. Los pacientes con un UPCR 1 deben someterse a una recogida de
orina de 24 horas.

Para valores = 2 gramos de proteinuria/24 horas, se debe suspender la administración de aflibercept y
reanudarse cuando la proteinuria sea 2 gramos/24 horas. Si reaparece, se debe suspender la
administración hasta llegar a 2 gramos/24 horas y, a continuación, se debe reducir la dosis a 2
mg/kg. En los pacientes que desarrollen síndrome nefrótico o MAT, se debe interrumpir el tratamiento
con aflibercept (ver sección 4.2). 7

Neutropenia y complicaciones neutropénicas
En los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se ha observado una incidencia más alta
de complicaciones neutropénicas (neutropenia febril e infección neutropénica) (ver sección 4.8).

Se recomienda la monitorización del hemograma (CBC) con recuento diferencial, a nivel basal y antes
del inicio de cada ciclo de aflibercept. Se debe retrasar la administración de ZALTRAP/FOLFIRI
hasta que el recuento de neutrófilos sea ? 1,5 x 10
9
/l (ver sección 4.2). Se puede considerar el uso
terapéutico de G-CSF en la primera aparición de neutropenia de grado = 3 y en la profilaxis
secundaria, en pacientes que puedan tener alto riesgo de complicaciones neutropénicas.

Diarrea y deshidratación
En los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, se ha observado una mayor incidencia
de diarrea grave (ver sección 4.8).

Se debe iniciar la modificación de la dosis del régimen FOLFIRI (ver sección 4.2), la administración
de antidiarreicos y la rehidratación que sea necesaria.

Reacciones de hipersensibilidad
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad
en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI (ver sección 4.8).

En el caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, disnea,
angioedema y anafilaxia), se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept y tomar las medidas
médicas apropiadas (ver sección 4.2).

En el caso de una reacción de hipersensibilidad de leve a moderada a ZALTRAP (incluyendo rubor,
erupción, urticaria y prurito), se debe suspender temporalmente la administración de aflibercept, hasta
que se resuelva la reacción. Puede iniciarse el tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos,
como esté clínicamente indicado. En los ciclos posteriores, puede considerarse el pre-tratamiento con
corticosteroides y/o antihistamínicos (ver sección 4.2). Se debe actuar con precaución cuando se
vuelva a tratar a pacientes con reacciones de hipersensibilidad previas, ya que, en algunos pacientes, se
ha observado hipersensibilidad recurrente a pesar de la prevención, incluyendo el uso de
corticosteroides.

Cicatrización comprometida
Aflibercept dificultó la cicatrización en modelos animales (ver sección 5.3).

Se ha notificado que aflibercept potencialmente puede dificultar la cicatrización (dehiscencia de la
herida, fuga de la anastomosis, ver sección 4.8).

Antes de cirugía electiva, se debe suspender aflibercept durante, al menos, 4 semanas.

Se recomienda que no se inicie del tratamiento con aflibercept durante, al menos, 4 semanas después
de cirugía mayor y nunca antes de que haya cicatrizado completamente la herida. Para cirugía menor,
como colocación de un catéter venoso central, biopsia y extracción dental, puede iniciarse/reanudarse
el tratamiento con aflibercept una vez que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se
debe interrumpir el tratamiento con aflibercept en pacientes con cicatrización comprometida que
requiera intervención médica (ver sección 4.2).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
En el estudio pivotal fase III de pacientes con CCRM no se notificó EPR. En otros estudios, se notificó
EPR en pacientes tratados con aflibercept, como monoterapia y en combinación con otras
quimioterapias (ver sección 4.8).

El síndrome EPR puede presentarse con alteración del estado mental, convulsiones, náuseas, vómitos,
dolor de cabeza o alteraciones visuales. El diagnóstico de síndrome EPR se confirma mediante Imagen
por Resonancia Magnética (IRM) del cerebro.

En los pacientes que desarrollen síndrome EPR se debe interrumpir el tratamiento con Aflibercept (ver
sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada
Los pacientes = 65 años de edad tienen un aumento de riesgo de diarrea, mareos, astenia, pérdida de
peso y deshidratación. Se recomienda una estrecha monitorización para detectar y tratar rápidamente
los signos y síntomas de la diarrea y la deshidratación y para minimizar el riesgo potencial (ver
sección 4.8).

Insuficiencia renal
Hay datos muy limitados para pacientes con insuficiencia renal, tratados con aflibercept. No se
requiere un ajuste de la dosis de aflibercept (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Estado funcional y comorbilidades
Los pacientes con un estado funcional ECOG = 2, o que tengan comorbilidades importantes, pueden
tener mayor riesgo de bajo resultado clínico y deben controlarse cuidadosamente para detectar
deterioro clínico de forma temprana.

Uso intravítreo no indicado
ZALTRAP es una solución hiperosmótica, que no está formulada para ser compatible con el medio
intraocular. ZALTRAP no debe administrarse como inyección intravítrea (ver sección 4.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El análisis farmacocinético de población y las comparaciones entre estudios no revelaron ninguna
interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre aflibercept y el régimen FOLFIRI.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben saber que tienen que evitar quedarse embarazadas durante el
tratamiento con ZALTRAP y deben estar informadas del peligro potencial para el feto. Las mujeres en
edad fértil y los hombres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta,
como mínimo, 6 meses después de la última dosis de tratamiento.

Embarazo
No hay datos del uso de aflibercept en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Puesto que la angiogénesis es crítica para
el desarrollo fetal, la inhibición de la angiogénesis tras la administración de ZALTRAP puede tener
efectos adversos sobre el embarazo. ZALTRAP debe utilizarse únicamente si el beneficio potencial
justifica el riesgo potencial durante el embarazo. Si la paciente se queda embarazada mientras está
siendo tratada con ZALTRAP, debe ser informada del peligro potencial para el feto.

Lactancia
No se han realizado estudios para evaluar el impacto de ZALTRAP sobre la producción de leche, su
presencia en la leche materna o sus efectos sobre los lactantes.

No se sabe si aflibercept se excreta en la leche humana. No puede excluirse un riesgo para los recién
nacidos/bebés. Se debe decidir si se deja la lactancia materna o se discontinúa el tratamiento con
ZALTRAP, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el bebé y el beneficio de la
terapia para la mujer.

Fertilidad
Sobre la base de los estudios en monos, hay probabilidad de que la fertilidad masculina y femenina
esté comprometida durante el tratamiento con aflibercept (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ZALTRAP sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante. Si los pacientes experimentan síntomas que afecten a su visión o concentración, o a su
capacidad de reacción, deben saber que no pueden conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de ZALTRAP en combinación con FOLFIRI se evaluó en 1216 pacientes, tratados
previamente para el cáncer colorrectal metastásico, de los cuales, 611 pacientes fueron tratados con 4
mg/kg de ZALTRAP, cada dos semanas (un ciclo), y 605 pacientes fueron tratados con
placebo/FOLFIRI, en un estudio fase III. Los pacientes recibieron una media de 9 ciclos del régimen
ZALTRAP/FOLFIRI.

Las reacciones adversas más comunes notificadas (de todos los grados, incidencia = 20) con una
incidencia un 2 mayor, como mínimo, para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el
régimen placebo/FOLFIRI, fueron, en orden decreciente de frecuencia: leucopenia, diarrea,
neutropenia, proteinuria, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), estomatitis, fatiga,
trombocitopenia, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), hipertensión, pérdida de peso,
disminución de apetito, epistaxis, dolor abdominal, disfonía, aumento de la creatinina sérica y dolor de
cabeza (ver Tabla 1).

Las reacciones más comunes de Grado 3-4 notificadas (incidencia = 5) con una incidencia un 2
mayor, como mínimo, para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el régimen
placebo/FOLFIRI, en orden decreciente de frecuencia, fueron: neutropenia, diarrea, hipertensión,
leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia (ver Tabla 1).

Las reacciones adversas más frecuentes, que dieron lugar a la discontinuación permanente del
tratamiento en = 1 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, fueron:
alteraciones vasculares (3,8), incluyendo hipertensión (2,3), infecciones (3,4), astenia/fatiga
(1,6, 2,1), diarrea (2,3), deshidratación (1), estomatitis (1,1), neutropenia (1,1), proteinuria
(1,5) y embolismo pulmonar (1,1).

Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio notificadas en los
pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con los pacientes tratados con
el régimen placebo/FOLFIRI, según la clasificación de órganos y categorías de frecuencia del sistema
MedDRA.

Las reacciones adversas en la Tabla 1 se defienen como cualquier reacción adversa clínica o anomalía
con una incidencia = 2 mayor (todos los grados) en el grupo tratamiento aflibercept en comparación
con el grupo tratamiento placebo en el estudio CCRM incluyendo aquellos que no alcanzaron este
umbral pero fueron consistentes con la clase anti-VEGF y no fueron vistos en cualquier estudio con
aflibercept. La intensidad de las reacciones adversas se ha clasificado de acuerdo con la versión 3.0 de
la escala NCI CTC (grado = 3 = G = 3). Las frecuencias están basadas en todos los grados y se definen
como: muy frecuentes ( =1/10), frecuentes ( =1/100 a 1/10), poco frecuentes ( =1/1.000 a 1/100),
raras ( =1/10.000 a 1/1.000), muy raras (1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a
partir de los datos disponibles).

Tabla 1 – Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI
en el estudio de CCRM 10

Sistema de clasificación
de órganos
Reacción adversa
Categoría de frecuencia Todos los grados Grados =3
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes Infección (1) Infección (1)
Frecuentes Infección/sepsis neutropénica (1)
Infección del tracto urinario
Nasofaringitis
Infección/sepsis neutropénica (1)

Poco frecuentes Infección del tracto urinario
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes Leucopenia (2)
Neutropenia (1),(2)
Trombocitopenia (2)
Leucopenia (2)
Neutropenia (2)

Frecuentes Neutropenia febril Neutropenia febril
Trombocitopenia (2)
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes Hipersensibilidad (1)
Poco frecuentes Hipersensibilidad (1)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes Disminución del apetito
Pérdida de peso

Frecuentes Deshidratación (1) Deshidratación (1)
Disminución del apetito
Pérdida de peso
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Dolor de cabeza
Frecuentes Dolor de cabeza
Poco frecuentes PRES (1),(4) PRES (1),(4)
Trastornos vasculares
Muy frecuentes Hipertensión (1)
Hemorragia (1)
Hipertensión
Frecuentes Tromboembolismo arterial (1)
Tromboembolismo venoso (1)
Tromboembolismo arterial (1)
Tromboembolismo venoso (1)
Hemorragia (1)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes Disnea
Epistaxis
Disfonía

Frecuentes Dolor orofaríngeo
Rinorrea
11
Sistema de clasificación
de órganos
Reacción adversa
Categoría de frecuencia Todos los grados Grados =3
Poco frecuentes Disnea
Epistaxis
Disfonía
Dolor orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Diarrea (1)
Estomatitis
Dolor abdominal
Dolor abdominal superior
Diarrea (1)
Estomatitis
Frecuentes Hemorragia rectal
Fístulas (1)
Estomatitis aftosa
Hemorroides
Proctalgia
Dolor dental
Dolor abdominal
Dolor abdominal superior
Poco frecuentes Perforación GI (1) Perforación GI (1)
Hemorragia rectal
Fístulas (1)
Estomatitis aftosa
Proctalgia
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes Aumento de la AST (2)
Aumento de la ALT (2)

Frecuentes Aumento de la AST (2)
Aumento de la ALT (2)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes Síndrome de Eritrodiestesia Palmo-
Plantar

Frecuentes Hiperpigmentación cutánea Síndrome de Eritrodiestesia Palmo-
Plantar
Poco frecuentes Cicatrización comprometida (1) Cicatrización comprometida (1)
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes Proteinuria (1),(3)
Aumento de la creatinina sérica

Frecuentes Proteinuria (1),(3)
Poco comunes Síndrome nefrótico (1)
Microangiopatía trombótica (1)
Síndrome nefrótico (1)
Microangiopatía trombótica (1)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Condiciones asténicas Condiciones asténicas 12
Sistema de clasificación
de órganos
Reacción adversa
Categoría de frecuencia Todos los grados Grados =3
Nota: Las reacciones adversas se notificaron utilizando la versión 13.1 de MedDRA y se clasificaron con
la versión 3.0 de la escala NCI CTC.
(1) Ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” en esta sección.
(2) Según los valores de laboratorio (porcentajes realizados en pacientes con pruebas de laboratorio).
(3) Compilación de datos clínicos y de laboratorio.
(4) No notificados en estudios de CCRM; sin embargo se ha notificado PRES en pacientes de otros
estudios tratados con aflibercept en monoterapia y en combinación con otras quimioterapias diferentes a
FOLFIRI

En el estudio pivotal de CCRM se produjo anemia, náuseas, vómitos, estreñimiento, alopecia, aumento
de fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia en = 20 de los pacientes. Estos resultados fueron
comparables entre grupos y la diferencia entre grupos no superó una incidencia de = 2 para el
régimen ZALTRAP/FOLFIRI.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hemorragia
Los pacientes tratados con ZALTRAP tienen un mayor riesgo de hemorragia, incluyendo
acontecimientos hemorrágicos graves y, a veces, mortales. En el estudio pivotal de pacientes con
CCRM, se notificaron episodios de sangrado/hemorragia (de todos los grados) en un 37,8 de los
pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con un 19,0 de los
pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. La forma de sangrado más frecuente fue epistaxis
menor (Grado 1-2) en el 27,7 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. En el
2,9 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó hemorragia de Grado
3-4, incluyendo hemorragia GI, hematuria y hemorragia post-tratamiento, en comparación con el 1,7
de los pacientes que recibieron el régimen placebo/FOLFIRI. En otros estudios, en pacientes que
recibían ZALTRAP, se produjo hemorragia intracraneal grave y hemorragia/hemoptisis pulmonar,
incluyendo casos mortales (ver sección 4.4).

Perforación gastrointestinal
Se ha notificado perforación GI, incluyendo perforación GI mortal, en los pacientes tratados con
ZALTRAP. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó perforación GI (de todos los
grados) en 3 de los 611 pacientes (0,5) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en 3 de los
605 pacientes (0,5) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Hubo episodios de perforación GI de
Grado 3-4 en 3 pacientes (0,5) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en 2 pacientes (0,3)
tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados
con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de la
perforación GI (de todos los grados) fue del 0,8 para los pacientes tratados con ZALTRAP y del
0,3 para los pacientes tratados con placebo. Se produjo perforación GI de Grado 3-4 en el 0,8 de
los pacientes tratados con ZALTRAP y en el 0,2 de los pacientes tratados con placebo (ver sección
4.4).

Formación de fístulas
En los pacientes tratados con ZALTRAP se formaron fístulas con implicación de localizaciones GI y
no GI. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron fístulas (anales, enterovesicales,
enterocutáneas, colovaginales, intestinales) en 9 de los 611 pacientes (1,5) tratados con el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI, y en 3 de los 605 pacientes (0,5) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI.
En 2 pacientes (0,3) tratados con ZALTRAP y en 1 paciente (0,2) tratado con placebo se formaron
fístulas GI de Grado 3. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo
(poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de fístula (todos los
grados) fue del 1,1 en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,2 en pacientes tratados con 13
placebo. Se produjo fístula grado 3-4 en el 0,2 de pacientes tratados con ZALTRAP y en el 0,1 de
los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Hipertensión
En el estudio pìvotal de pacientes con CCRM, se notificó hipertensión (todos los grados) en el 41,2
de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 10,7 de los pacientes tratados con
placebo/FOLFIRI. En los pacientes que recibieron el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se encontró un
aumento de riesgo de hipertensión de Grado 3-4 (incluyendo hipertensión y un caso de hipertensión
esencial). En el 1,5 de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI y en el 19,1 de los
pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó hipertensión de Grado 3 (que
necesitó un ajuste de la terapia antihipertensiva existente o el tratamiento con más de un
medicamento). En 1 paciente (0,2) tratado con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó
hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva). Entre los pacientes tratados con el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI que desarrollaron hipertensión de Grado 3-4, en el 54 de los casos comenzó
durante los dos primeros ciclos de tratamiento (ver sección 4.4).

Acontecimientos trombóticos y embólicos
Acontecimientos tromboembólicos arteriales
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron ATA (incluyendo ataque isquémico
transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, trombo intracardiaco, infarto de miocardio,
embolismo arterial y colitis isquémica) en el 2,6 de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI
y en el 1,5 de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 11 (1,8) de los pacientes
tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en 3 (0,5) de los pacientes tratados con el régimen
placebo/FOLFIRI se notificaron episodios de Grado 3-4. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase
III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la
incidencia de ATA (todos los grados) fue del 2,3 en pacientes tratados con ZALTRAP y del 1,7 en
pacientes tratados con placebo. Se produjo ATA grado 3-4 en el 1,7 de pacientes tratados con
ZALTRAP y en el 1,0 de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Acontecimientos tromboembólicos venosos
Los acontecimientos tromboembólicos venosos (ATV) incluyen trombosis venosa profunda y
embolismo pulmonar. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, hubo ATV de todos los grados en
el 9,3 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 7,3 de los pacientes
tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Hubo ATV de Grado 3-4 en el 7,9 de los pacientes
tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 6,3 de los pacientes tratados con el régimen
placebo/FOLFIRI. Se produjo embolismo pulmonar en el 4,6 de los pacientes tratados con el
régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 3,5 de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI.
Durante los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer colorrectal,
de páncreas y de pulmón), la incidencia de ATV (de todos los grados) fue del 7,1 para los pacientes
tratados con ZALTRAP y del 7,1 para los pacientes tratados con placebo.

Proteinuria
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó proteinuria (compilación de datos clínicos y
de laboratorio) en el 62,2 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en
comparación con el 40,7 de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se produjo
proteinuria de Grado 3-4 en el 7,9 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en
comparación con el 1,2 de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 2 pacientes
(0,5) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se produjo síndrome nefrótico, en comparación
con ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. A un paciente tratado con el
régimen ZALTRAP/FOLFIRI, que presentaba proteinuria e hipertensión, se le diagnosticó
microangiopatía trombótica (MAT). A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con
placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de síndrome
nefrótico fue del 0,5 en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,1 en pacientes tratados con
placebo (ver sección 4.4).
14
Neutropenia y complicaciones neutropénicas
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó neutropenia (de todos los grados) en el
67,8 de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 56,3 de los pacientes tratados con
placebo/FOLFIRI. En el 36,7 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se
observó neutropenia de Grado 3-4, en comparación con el 29,5 de los pacientes tratados con el
régimen placebo/FOLFIRI. La complicación más frecuente de Grado 3-4 fue la neutropenia febril, en
el 4,3 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 1,7 de
los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se produjo infección/sepsis neutropénica de
Grado 3-4 en el 1,5 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 1,2 de
los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI (ver sección 4.4).

Infecciones
Las infecciones se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI (46,2, todos los grados; 12,3, Grado 3-4) que en los pacientes que recibieron
el régimen placebo/FOLFIRI (32,7, todos los grados; 6,9, Grado 3-4), incluyendo infección del
tracto urinario, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, infección en el
lugar del catéter e infección dental.

Diarrea y deshidratación
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se observó diarrea en el 69,2 de los pacientes tratados
con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 56,5 de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se observó
deshidratación (todos los grados) en el 9,0 de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el
3,0 de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se notificó diarrea de Grado 3-4 en el 19,3 de
los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 7,8 de los pacientes tratados
con el régimen placebo/FOLFIRI. Se notificó deshidratación de Grado 3-4 en el 4,3 de los pacientes
tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 1,3 de los pacientes tratados
con el régimen placebo/FOLFIRI (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad
En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron reacciones graves de hipersensibilidad en
el 0,3 de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 0,5 de los pacientes
tratados con el régimen placebo/FOLFIRI (ver sección 4.4).

Cicatrización comprometida
El tratamiento con ZALTRAP está asociado con el potencial de comprometer la cicatrización de
heridas (dehiscencia de la herida, pérdida anastomótica). En el estudio pivotal de pacientes con
CCRM, se notificó cicatrización comprometida en 3 pacientes (0,5) tratados con el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI y en 5 pacientes (0,8) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 2
pacientes (0,3) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó cicatrización comprometida
de Grado 3, en comparación con ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI.
A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de
páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de cicatrización comprometida (todos los grados) fue
del 0,5 en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,4 en pacientes tratados con placebo. Se
produjo cicatrización comprometida grado 3-4 en el 0,2 de pacientes tratados con ZALTRAP y en
ninguno de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
En el estudio pivotal Fase III de pacientes con CCRM no se notificó SEPR. En otros estudios, se
notificó SEPR en pacientes tratados con ZALTRAP, en monoterapia (0,5) y en combinación con
otras quimioterapias (ver sección 4.4).

Otras reacciones adversas y anomalías de laboratorio notificadas con una diferencia = 5 (todos los
grados) en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, frente al tratamiento con el
régimen placebo/FOLFIRI
Las siguientes reacciones adversas y anomalías de laboratorio se notificaron con una diferencia = 5
(todos los grados) en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI frente al régimen 15
placebo/FOLFIRI (en orden decreciente de frecuencia): leucopenia (78,3 vs 72,4 todos los grados;
15,6 vs 12,2 Grados 3-4), aumento de AST (57,5 vs 50,2 todos los grados; 3,1 vs 1,7,
Grados 3-4), estomatitis (50,1 vs 32,9, todos los grados; 12,8 vs 4,6, Grados 3-4), fatiga
(47,8 vs 39,0, todos los grados; 12,6 vs 7,8, Grados 3-4), trombocitopenia (47,4 vs 33,8
todos los grados; 3,3 vs 1,7 Grados 3-4), aumento de ALT (47,3 vs 37,1, todos los grados;
2,7 vs 2,2, Grados 3-4), disminución del apetito (31,9 vs 23,8, todos los grados; 3,4 vs 1,8,
Grados 3-4), pérdida de peso (31,9 vs 14,4, todos los grados; 2,6 vs 0,8, Grados 3-4), disfonía
(25,4 vs 3,3, todos los grados; 0,5 vs 0, Grados 3-4), dolor de cabeza (22,3 vs 8,8, todos los
grados; 1,6 vs 0,3, Grados 3-4), astenia (18,3 vs 13,2, todos los grados; 5,1 vs 3,0, Grados
3-4), síndrome de Eritrodiestesia Palmo-Plantar (11,0 vs 4,3, todos los grados; 2,8 vs 0,5,
Grados 3-4) e hiperpigmentación cutánea (8,2 vs 2,8, todos los grados; 0 vs 0, Grados 3-4).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad en pacientes pediátricos.

Otras pobalciones especiales
Pacientes de edad avanzada
De los 611 pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI en el estudio pivotal de pacientes con CCRM,
172 (28,2) tenían =65 y 75 años y 33 (5,4) tenían = 75 años. Los pacientes de edad avanzada ( =
65 años) pueden experimentar reacciones adversas con mayor probabilidad. La incidencia de diarrea,
mareos, astenia, reducción de peso y deshidratación aumentó = 5 en los pacientes de edad avanzada,
en comparación con los pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada deben monitorizarse
estrechamente para detectar el desarrollo de diarrea y deshidratación potencial (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal
En los pacientes que recibieron ZALTRAP, las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia
renal leve o moderada, a nivel basal, en los estudios clínicos Fase III, controlados con placebo
(N=352) fueron comparables con las de aquellos pacientes sin insuficiencia renal (N=642). Un número
limitado de pacientes con insuficiencia renal moderada/grave a nivel basal (N=49) fueron tratados con
ZALTRAP. En estos pacientes, los efectos no renales fueron, en general, comparables entre los
pacientes con insuficiencia renal y los pacientes sin insuficiencia renal, excepto que se observó una
incidencia 10 superior en la deshidratación (todos los grados) (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad para ZALTRAP.
En todos los estudios oncológicos, en general, se observó una incidencia similar de respuestas de título
bajo de anticuerpos anti-fármacos (ADA) (post nivel basal) en el análisis ADA, tanto en los pacientes
tratados con placebo, como en los tratados con ZALTRAP (3,3 y 3,8, respectivamente). En
ninguno de los pacientes se detectaron respuestas de título alto de anticuerpos a aflibercept. Diecisiete
(17) pacientes tratados con ZALTRAP (1,6) y dos (2) pacientes tratados con placebo (0,2) fueron
también positivos en el análisis de anticuerpos neutralizantes. En el estudio pivotal de pacientes con
CCRM, se observaron respuestas positivas en el ensayo ADA, con los niveles más altos en los
pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4)], en comparación con el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5)]. Los resultados en el análisis de anticuerpos neutralizantes en el
estudio pivotal de CCRM fueron también mayores en los pacientes tratados con el régimen
placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38)] que con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19)]. No se
observó ningún impacto sobre el perfil farmacocinético de aflibercept en los pacientes que dieron
positivo en los análisis de inmunogenicidad.

Teniendo en cuenta los resultados similares del análisis ADA en los pacientes tratados con placebo o
ZALTRAP, la incidencia real de inmunogenicidad con ZALTRAP basada en esos análisis está,
probablemente, sobrevalorada.

Los datos de inmunogenicidad dependen, en gran medida, de la sensibilidad y especificidad del
análisis. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un análisis puede
estar influida por varios factores, incluyendo el tratamiento de la muestra, el tiempo de recogida de la 16
muestra, medicación concomitante y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la
incidencia de anticuerpos para ZALTRAP con la incidencia de anticuerpos para otros productos puede
ser engañosa.

4.9 Sobredosis

No hay información sobre la seguridad de aflibercept, administrado en dosis superiores a los 7 mg/kg,
cada 2 semanas, o 9 mg/kg, cada 3 semanas. Las reacciones adversas observadas más comúnmente
con estas dosis fueron similares a las observadas con la dosis terapéutica.

No hay un antídoto específico para la sobredosis de ZALTRAP. Los casos de sobredosis deben
tratarse con medidas de soporte adecuadas, particularmente en lo relativo a la monitorización y
tratamiento de la hipertensión y la proteinuria. El paciente debe permanecer bajo estrecha supervisión
médica para monitorizar las reacciones adversas (ver sección 4.8).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: aún
no asignado.

Mecanismo de acción
El factor de crecimiento del endotelio vascular A y B (VEGF-A, VEGF-B) y el factor de crecimiento
placentario (PlFG) son miembros de la familia de factores angiogénicos VEGF, que pueden actuar
como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células
endoteliales. El VEGF-A actúa a través de las tirosin-quinasas de dos receptores, el VEGFR-1 y el
VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. Los factores PlGF y VEGF-B se unen
sólo al receptor VEGFR-1, que está presente también en la superficie de los leucocitos. La activación
excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede dar lugar a una neovascularización patológica y
una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF está relacionado también con la neovascularización
patológica y a la incorporación de células inflamatorias en los tumores.

Aflibercept, conocido también como VEGF-TRAP en la bibliografía científica, es una proteína de
fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del VEGF de los dominios
extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1
humana. Aflibercept se obtiene por tecnología del ADN recombinante, en un sistema de expresión
mamífero en ovario de hámster Chino (CHO) K-1. Aflibercept es una glicoproteína dimérica, con un
peso molecular de 97 kilodaltons (kDa), y contiene glicosilación, que constituye un 15 adicional de
la masa molecular total, lo que da como resultado un peso molecular total de 115 kDa.

Aflibercept actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una
afinidad más alta que sus receptores nativos, así como los ligandos PlGF y VEGF-B relacionados. Al
actuar como un ligando trampa, aflibercept previene la unión de los ligandos endógenos a sus
receptores afines y, de esta forma, bloquea la señalización mediada por los receptores.

Aflibercept bloquea la activación de los receptores VEGF y la proliferación de células endoteliales,
inhibiendo, así, el crecimiento de nuevos vasos que proporcionan oxígeno y nutrientes a los tumores.

Aflibercept se une al VEGF-A humano (constante de disociación en equilibrio K
D
= 0,5 pM para
VEGF-A
165
y 0,36 pM para VEGF-A
121
), al PlGF humano (K
D
= 39 pM para PlGF-2) y al VEGF-B
humano (K
D
= 1,92 pM) para formar un complejo estable, inerte, sin actividad biológica detectable.

Efectos farmacodinámicos 17
La administración de aflibercept a ratones portadores de tumores xenotrasplantados o
alotransplantados inhibió el crecimiento de varios tipos de cáncer.

Eficacia clínica y seguridad
La eficacia y la seguridad de ZALTRAP se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble-ciego,
controlado con placebo, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían sido tratados
previamente con oxaliplatino, con o sin bevacizumab previo. Un total de 1226 pacientes fueron
asignados aleatoriamente (1:1) a recibir ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg, en perfusión intravenosa
durante 1 hora, el día 1) o placebo (N=614), en combinación con 5-fluorouracilo más irinotecan
[FOLFIRI: 180 mg/m
2
de irinotecan, perfusión intravenosa durante 90 minutos, y 400 mg/m
2
de ácido
folínico (dl racémico), en perfusión intravenosa durante 2 horas, al mismo tiempo, el día 1, utilizando
un catéter en Y, seguido de 400 mg/m
2
de 5-FU, en bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m
2
de 5-
FU, en perfusión intravenosa continua durante 46 horas]. Los ciclos de tratamiento en ambos grupos
se repitieron cada 2 semanas. Los pacientes fueron tratados hasta que la enfermedad progresó o hubo
una toxicidad inaceptable. El parámetro de eficacia primaria fue la supervivencia global. La asignación
de tratamiento se estratificó en función del estado funcional ECOG (0 vs 1 vs 2) y según la terapia
previa con bevacizumab (sí o no).

Hubo un buen equilibrio demográfico entre los grupos de tratamiento (edad, raza, estado funcional
ECOG y tratamiento previo con bevacizumab). La edad mediana de los 1226 pacientes aleatorizados
en el estudio era de 61 años, el 58,6 eran hombres, el 97,8 tenía un estado funcional (PS) ECOG
basal de 0 o 1 y el 2,2 tenía un estado funcional (PS) ECOG basal de 2. De los 1226 pacientes
aleatorizados, el 89,4 y el 90,2 de los pacientes tratados con los regímenes placebo/FOLFIRI y
ZALTRAP/FOLFIRI, respectivamente, recibió quimioterapia previa de combinación con oxaliplatino
para el tratamiento del cáncer metastásico/avanzado. Aproximadamente, el 10 de los pacientes (el
10,4 y el 9,8 de los pacientes tratados con los regímenes placebo/FOLFIRI y
ZALTRAP/FOLFIRI, respectivamente) recibieron quimioterapia adyuvante previa con oxaliplatino y
progresaron durante o en los 6 meses después de completar la quimioterapia adyuvante. En 373
pacientes (30,4), el tratamiento basado en oxaliplatino se administró en combinación con
bevacizumab.

Los resultados globales de eficacia para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI frente al régimen
placebo/FOLFIRI se resumen en la Figura 1 y en la Tabla 2.

Figura 1 – Supervivencia global (meses) – curvas Kaplan-Meier por grupo de tratamiento – población
ITT 18
Tabla 2 - Parámetros principales de eficacia
a
– población ITT


Placebo/FOLFIRI
(N=614)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)
Supervivencia global (SG)
Número de muertes, n () 460 (74,9) 403 (65,8)
Supervivencia global mediana (95 IC) (meses) 12,06 (11,07 a 13,08) 13,50 (12,52 a 14,95)
Razón de riesgos estratificada (95
IC)

0,817 (0,714 a 0,935)
Valor de p para el test log-rank
estratificado 0,0032
Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
b

Número de acontecimientos, n () 454 (73,9) 393 (64,2)
SLP mediana (95 IC) (meses) 4,67 (4,21 a 5,36) 6,90 (6,51 a 7,20)
Razón de riesgos estratificada (95
CI) 0,758 (0,661 a 0,869)
Valor de p para el test log-rank
estratificado 0,00007
Tasa Global de Respuesta (CR+PR) (95 IC) ()
c
11,1 (8,5 a 13,8) 19,8 (16,4 a 23,2)
Valor de p del test de Cochran-Mantel-
Haenszel estratificado 0,0001 19

Placebo/FOLFIRI
(N=614)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)
a
Estratificado sobre la base del estado funcional ECOG (0 versus 1 versus 2) y bevacizumab previo (sí
versus no).
b
SLP (sobre la base de la valoración del tumor por el IRC): El umbral de significación se ha fijado en
0,0001.
c
Tasa global de respuesta objetiva por el IRC.

Se realizaron los análisis de Supervivencia Global (SG) y Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
por factores de estratificación. Se notificó un efecto del tratamiento numéricamente menor en la SG de
los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, para los pacientes con uso previo de
bevacizumab comparado con los pacientes sin exposición a bevacizumab, sin ninguna evidencia de
heterogeneidad en el efecto del tratamiento (test de interacción no significativo). En la Tabla 3 se
resumen los resultados por el uso previo de bevacizumab.

Tabla 3 - SG y SLP por el uso previo de bevacizumab
a
– población ITT


Placebo/FOLFIRI
(N=614)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)
Supervivencia global (SG)
Pacientes con uso previo de bevacizumab, (n ()) 187 (30,5) 186 (30,4)
SG mediana (95 IC) (meses) 11,7 (9,96 a 13,77) 12,5 (10,78 a 15,47)
Razón de riesgos (95 IC)

0,862 (0,676 a 1,100)
Pacientes sin exposición a bevacizumab, (n ()) 427 (69,5) 426 (69,6)
SG mediana (95 IC) (meses) 12,4 (11,17 a 13,54) 13,9 (12,72 a 15,64)
Razón de riesgos (95 IC)

0,788 (0,671 a 0,925)
Supervivencia Libre de Progresión (SLP)
Pacientes con uso previo de bevacizumab, (n ()) 187 (30,5) 186 (30,4)
SLP mediana (95 IC) (meses) 3,9 (3,02 a 4,30) 6,7 (5,75 a 8,21)
Razón de riesgos (95 IC)

0,661 (0,512 a 0,852)
Pacientes sin exposición a bevacizumab, (n ()) 427 (69,5) 426 (69,6)
SLP mediana (95 IC) (meses) 5,4 (4,53 a 5,68) 6,9 (6,37 a 7,20)
Razón de riesgos (95 IC)

0,797 (0,679 a 0,936)

También se realizó el análisis de SG y SLP por ECOG. La razón de riesgos (IC 95) de la
supervivencia global fue de 0,77 (0,64 a 0,93) para el estado funcional ECOG 0 y 0,87 (0,71 a 1,06)
para el estado funcional ECOG 1.

La razón de riesgos (95 IC) de la supervivencia libre de progresión es de 0,76 (0,761 a 0,91) para el
estado funcional ECOG 0 y de 0,75 (0,61 a 0,92) para el estado funcional ECOG 1.

El análisis post-hoc, excluyendo a los pacientes que progresaron durante o en los 6 meses de terapia
adyuvante, para pacientes con o sin tratamiento previo con bevacizumab, se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4 – Análisis post-hoc excluyendo a los pacientes con terapia adyuvante
a,b


Placebo/FOLFIRI
(N=550)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=552)
Pacientes con bevacizumab previo, excluyendo
pacientes con sólo adyuvancia (n ())
179 (32,5) 177 (32.1)
Supervivencia global mediana (95 IC) (meses) 11,7 (9,66 a 13,27) 13.8 (11.01 a 15.87) 20
Placebo/FOLFIRI
(N=550)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=552)
Razón de riesgos (95 IC) 0,812 (0,634 a 1,042)
SLP mediana (95 IC) (meses) 3,9 (3,02 a 4,30) 6,7 (5,72 a 8,21)
Razón de riesgos (95 IC) 0,645 (0,498 a 0,835)
Pacientes sin bevacizumab previo, excluyendo
pacientes con sólo adyuvancia (n ())
371 (67,5) 375 (67,9)
Supervivencia global mediana (95 IC) (meses) 12,4 (11,17 a 13,54) 13,7 (12,71 a 16,03)
Razón de riesgos (95 IC) 0,766 (0,645 a 0,908)
SLP mediana (95 IC) (meses) 5,3 (4,50 a 5,55) 6,9 (6,24 a 7,20)
Razón de riesgos (95 IC) 0,777 (0,655 a 0,921)
a
determinado por IVRS
b
La supervivencia global en la población ITT excluyendo los pacientes que progresaron durante o dentro
de los 6 meses de terapia adyuvante mostró un HR (95 IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95)]
con placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) y con ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a
15,49]

El análisis de otros subgrupos para la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión
según la edad (65; =65), sexo, presencia de metástasis hepática únicamente, historial de hipertensión
previa y número de órganos afectados, demostró un efecto del tratamiento a favor del régimen
ZALTRAP/FOLFIRI sobre el régimen placebo/FOLFIRI.

En el análisis de supervivencia global por subgrupos, se observó un beneficio consistente con la
población global en los pacientes 65 años y =65 años que recibieron el régimen
ZALTRAP/FOLFIRI.

Población pediátrica
La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de realizar estudios con ZALTRAP
en todos los subconjuntos de población pediátrica, en adenocarcinoma de colon y recto (ver
información sobre el uso pediátrico en sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas descritas a continuación derivan, en gran medida, de un análisis
farmacocinético de población con datos de 1.507 pacientes, con varios tipos de tumores avanzados.

Absorción
En modelos tumorales preclínicos, dosis biológicamente activas de aflibercept se relacionan con las
necesarias para producir concentraciones circulantes de aflibercept libre superiores al aflibercept unido
a VEGF. Las concentraciones circulantes de aflibercept unido a VEGF aumenta con la dosis de
aflibercept hasta que se une a la mayoría del VEGF disponible. Aumentos mayores de la dosis de
aflibercept producen aumentos relacionados con la dosis en las concentraciones de aflibercept libre
circulante, pero sólo pequeños aumentos adicionales de la concentración de aflibercept unido a VEGF.

En los pacientes, ZALTRAP se administra a dosis de 4 mg/kg intravenosamente, cada dos semanas,
por lo que hay un exceso de aflibercept libre circulante, en comparación con aflibercept unido a
VEGF.

En el régimen de dosis recomendado, 4 mg/kg cada dos semanas, la concentración de aflibercept libre
estaba próxima a los niveles de equilibrio estacionario en el segundo ciclo de tratamiento, sin
acumulación importante (tasa de acumulación de 1,2 en equilibrio estacionario, en comparación con la
primera administración).

Distribución
El volumen de distribución de aflibercept libre en estado estacionario es, aproximadamente, 8 litros.
21
Biotransformación
No se han realizado estudios de metabolismo con aflibercept, ya que es una proteína. Es de esperar
que aflibercept se degrade a péptidos pequeños y aminoácidos individuales.

Eliminación
El aflibercept libre se elimina, principalmente, uniéndose a VEGF endógeno, para formar un complejo
estable, inactivo. Como con otras proteínas grandes, es de esperar que, tanto el aflibercept libre como
el unido, tengan un aclaramiento más lento, mediante otros mecanismos biológicos, como el
catabolismo proteolítico.
Con dosis superiores a 2 mg/kg, el aclaramiento de aflibercept libre fue, aproximadamente, de 1,0
l/día, con una semivida terminal de 6 días.

Las proteínas de alto peso molecular no se eliminan por vía renal, por lo que se espera que la
eliminación renal de aflibercept sea mínima.

Linealidad/no linealidad
De acuerdo con la una disposición de fármacos mediada por diana terapéutica, el aflibercept libre
muestra un aclaramiento más rápido (no lineal) con dosis por debajo de 2 mg/kg, debido a la alta
afinidad de unión de aflibercept al VEGF endógeno. El aclaramiento lineal observado en el rango de
dosis de 2 a 9 mg/kg se debe, probablemente, a mecanismos biológicos de eliminación no saturables,
como el catabolismo proteico.

Otras precauciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No hubo efectos de la edad sobre la farmacocinética del aflibercept libre.

Raza
No se identificó ningún efecto de la raza en el análisis de población.

Sexo
El sexo fue la covariable más significativa para explicar la variabilidad interindividual del
aclaramiento y del volumen de distribución de aflibercept libre, con un 15,5 más alto de
aclaramiento y un 20,6 más alto de volumen de distribución en hombres que en mujeres. Estas
diferencias no afectan a la exposición debido a que la dosis se basa en el peso y no hace falta
modificar la dosis en función del sexo.

Peso
El peso tuvo un efecto sobre el aclaramiento y el volumen de distribución del aflibercept libre, con un
aumento del 29 en la exposición de aflibercept en pacientes con un peso = 100 kg.

Insuficiencia hepática
No ha habido estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia hepática. En un análisis
farmacodinámico poblacional, con datos de 1.507 pacientes con varios tipos de tumores avanzados
que recibieron ZALTRAP, con o sin quimioterapia, 63 pacientes con insuficiencia hepática leve
(bilirrubina total 1,0 x – 1,5 x ULN y cualquier valor de AST) y 5 pacientes con insuficiencia
hepática moderada (bilirrubina total 1,5 x – 3 x ULN y cualquier valor de AST) fueron tratados con
ZALTRAP. En estos pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no hubo efectos sobre el
aclaramiento de aflibercept. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave
(bilirrubina total 3 x ULN y cualquier valor de AST).

Insuficiencia renal
No se han realizado estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia renal. Se realizó
un análisis farmacocinético poblacional, con datos de 1.507 pacientes con varios tipos de cánceres
avanzados que recibieron ZALTRAP, con o sin quimioterapia. Esta población incluye: 549 pacientes
con insuficiencia renal leve (CL
CR
50-80 ml/min), 96 pacientes con insuficiencia renal moderada
(CL
CR
30-50 ml/min) y 5 pacientes con insuficiencia renal grave (CL
CR
30 ml/min). Este análisis 22
farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento o en
la exposición sistémica (AUC) de aflibercept libre, en pacientes con insuficiencia renal leve o
moderada, con la dosis de 4 mg/kg de ZALTRAP, en comparación con la población global estudiada.
No se puede establecer ninguna conclusión para los pacientes con insuficiencia renal grave, debido a
que los datos disponibles son muy limitados. En los pocos pacientes con insuficiencia renal grave, la
exposición al fármaco fue similar a la observada en los pacientes con función renal normal.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Toxicología y farmacología en animales
La administración intravenosa semanal/cada dos semanas de aflibercept a monos cynomolgus, durante
6 meses, produjo cambios en huesos (efectos sobre la placa de crecimiento y el esqueleto axial y
apendicular), cavidad nasal, riñones, ovarios y glándula adrenal. La mayoría de efectos relacionados
con aflibercept se observaron con la dosis más baja estudiada, correspondiente a exposiciones en
plasma cercanas a la dosis terapéutica en pacientes. La mayoría de efectos inducidos por aflibercept
fueron reversibles después de un periodo de 5 meses sin tratamiento, con la excepción de los cambios
en el esqueleto y la cavidad nasal. La mayoría de los efectos se consideraron relacionados con la
actividad farmacológica de aflibercept.

La administración de aflibercept produjo un retraso en la cicatrización en conejos. En modelos de
cicatrización cutánea excisional e incisional de espesor total, la administración de aflibercept redujo la
respuesta fibrosa, la neovascularización, la hiperplasia/re-epitelialización epidérmica y la resistencia
tensil. Aflibercept aumentó la presión sanguínea en roedores normotensos.

Carcinogénesis y mutagénesis
No se han realizado estudios para evaluar la carcinogenicidad o mutagenicidad de aflibercept.

Alteración de la fertilidad
No se han realizado estudios específicos con aflibercept en animales para evaluar el efecto sobre la
fertilidad. No obstante, los resultados de un estudio de toxicidad con dosis repetidas sugieren que
existe la posibilidad de que aflibercept perjudique la función reproductora y la fertilidad. En monos
cynomolgus hembra, sexualmente maduras, se evidenció la inhibición de la función ovárica y del
desarrollo folicular. Estos animales perdieron también el ciclo menstrual normal. En monos
cynomolgus macho, sexualmente maduros, se observó una reducción de la motilidad de los
espermatozoides y un aumento de la incidencia de anomalías morfológicas de los espermatozoides. No
hubo margen de exposición en pacientes en relación con estos efectos. Estos efectos fueron totalmente
reversibles en las 8-18 semanas posteriores a la última inyección.

Toxicología sobre la reproducción y el desarrollo
Aflibercept ha demostrado ser embriotóxico y teratógeno cuando se administró intravenosamente a
conejas preñadas, cada 3 días, durante el periodo de organogénesis (días 6 a 18 de gestación), en dosis,
aproximadamente, 1 a 15 veces la dosis humana de 4 mg/kg, cada 2 semanas. Los efectos observados
incluyen reducciones de los pesos corporales de las madres, un aumento del número de reabsorciones
fetales y un aumento de incidencia de malformaciones externas, viscerales y esqueléticas en el feto.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa
Cloruro de sodio
Citrato de sodio dihidrato
Ácido cítrico monohidrato
Polisorbato 20
Fosfato de sodio dibásico heptahidrato 23
Fosfato de sodio monobásico monohidrato
Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros
medicamentos o solventes, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir
3 años

Después de diluir en la bolsa de perfusión
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas, a 2ºC-8ºC, y durante 8 horas a
25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son
responsabilidad del usuario y no deberían superar, normalmente, las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la
dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8 ?C).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

? 4 ml de concentrado en un vial de vidrio (tipo I) borosilicatado transparente de 5 ml, sellado con
un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado. Cada envase contiene 1 ó 3 viales.
? 8 ml de concentrado en un vial de vidrio (tipo I) borosilicatado transparente de 10 ml, sellado
con un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado. Cada envase contiene 1 vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ZALTRAP es un concentrado estéril, sin conservantes, apirógeno, por lo que la solución para
perfusión debe ser preparada por un profesional sanitario, utilizando procedimientos de manipulación
seguros y una técnica aséptica.

Debe actuarse con precaución al manejar ZALTRAP, teniendo en cuenta el uso de los equipos de
contención, el equipo de protección personal (e.g. guantes) y los procedimientos de preparación.

Preparación de la solución para perfusión
? Comprobar visualmente el vial de ZALTRAP antes de usarlo. La solución concentrada debe
ser transparente y sin partículas.
? Según la dosis requerida para el paciente, extraer el volumen necesario de ZALTRAP
concentrado del vial. Puede ser necesario más de un vial para preparar la solución para
perfusión.
? Diluirlo hasta el volumen de administración requerido con solución de cloruro de sodio a 9
mg/ml (0,9) o solución de glucosa para perfusión al 5. La concentración final de ZALTRAP 24
para perfusión intravenosa debe mantenerse en el intervalo de 0,6 mg/ml a 8 mg/ml de
aflibercept.
? Deben utilizarse bolsas de perfusión de PVC conteniendo DEHP o bolsas de perfusión de
poliolefina.
? La solución diluida debe inspeccionarse para detectar la presencia de partículas y coloración
anómala antes de la administración. Si se observa coloración anómala o partículas, debe
desecharse la solución reconstituida.
? ZALTRAP es un vial de un solo uso. No reutilizar el vial después de la punción inicial. La
solución concentrada que no se utilice debe eliminarse.

Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 París
Francia


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/814/001
EU/1/12/814/002
EU/1/12/814/003


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN


10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu


25
ANEXO II

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y
FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE
LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
26
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, NY 12144
USA

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Sanofi-aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
D-65926 Frankfurt am Main
Alemania


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN


? Informes periódicos de seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización presentará el primer informe periódico de
seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.
Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos
de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista
de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias de acuerdo
con la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y
en cualquier actualización posterior del PGR.

Se debe presentar un PGR actualizado anualmente hasta la renovación.
Cuando coincida la presentación de un informe periódico de seguridad con la actualización del PGR,
ambos documentos deberán presentarse conjuntamente.

Además, se debe presentar un PGR actualizado:

? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos 27
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).


? Obligación de realizar medidas posautorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción Fecha límite
Presentación de los resultados del programa del biomarcador englobando los
estudios EFC10262, EFC10668 y EFC11338
31/12/2016
28
ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
29


A. ETIQUETADO
30

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ENVASE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión
aflibercept


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial de 4 ml de contiene 100 mg de aflibercept (25 mg/ml).
Un vial de 8 ml de contiene 200 mg de aflibercept (25 mg/ml).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene sacarosa, cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico monohidrato,
polisorbato 20, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, fosfato de sodio monobásico monohidrato,
hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico, y agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión

100 mg/4 ml
1 vial
3 viales

200 mg/8 ml
1 vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vial para un solo uso.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Sólo por vía intravenosa. Utilizar sólo después de diluir.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


31
8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD
Caducidad después de la dilución: ver prospecto.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.
Conservar en el embalaje original para protejerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis groupe
54, rue la Boétie
75008 París
Francia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000 1 vial (100 mg/4 ml)
EU/0/00/000/000 3 viales (100 mg/4 ml)
EU/0/00/000/000 1 vial (200 mg/8 ml)


13. NÚMERO DE LOTE , CÓDIGO DE DONACIÓN Y DEL PRODUCTO

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille 32

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado estéril
aflibercept
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

100 mg/4 ml
200 mg/8 ml

6. OTROS

Sólo por vía intravenosa.
33
B. PROSPECTO 34
Prospecto: Información para el usuario

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión
aflibercept

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque
contiene información importante para usted.
? Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo o facilitárselo a los profesionales
sanitarios en el futuro.
? Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
? Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se
trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


Contenido del prospecto:
1. Qué es ZALTRAP y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar ZALTRAP
3. Cómo usar ZALTRAP
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de ZALTRAP
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es ZALTRAP y para qué se utiliza

Qué es ZALTRAP y cómo actúa
ZALTRAP contiene el principio activo aflibercept, una proteína que actúa bloqueando el crecimiento
de nuevos vasos sanguíneos dentro del tumor. El tumor necesita nutrientes y oxígeno de la sangre para
crecer. Al bloquear el crecimiento de vasos sanguíneos, ZALTRAP ayuda a detener o frenar el
crecimiento del tumor.

Para qué se utiliza ZALTRAP
ZALTRAP es un medicamento usado para tratar el cáncer avanzado de colon o recto (partes del
intestino grueso) en adultos. Se administrará junto con otros medicamentos denominados
“quimioterápicos”, incluyendo “5-fluorouracilo”, “ácido folínico” e “irinotecan”.


2. Qué necesita saber antes de empezar a usar ZALTRAP

No use ZALTRAP:
? si es alérgico a aflibercept o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6);
? en sus ojos, debido a que podría dañarlos gravemente.

Lea también los prospectos de los otros medicamentos (“quimioterapia”) que son parte de su
tratamiento, para comprobar si son adecuados para usted. Si no está seguro, consulte a su médico,
farmacéutico o enfermero si hay alguna razón por la que no pueda utilizar estos medicamentos.

Advertencias y precauciones
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, antes y durante el tratamiento con ZALTRAP, si:

? tiene problemas de sangrado o si experimenta algún sangrado después del tratamiento (ver sección
4), o si nota cansancio extremo, debilidad, mareos o hay un cambio en el color de sus heces. Si el
sangrado es grave, su médico detendrá su tratamiento con ZALTRAP. Esto es porque ZALTRAP
podría aumentar el riesgo de sangrado.
35
? sufre enfermedades en las que su intestino está inflamado, como infección en una parte de la pared
intestinal (denominada también “diverticulitis”), úlceras de estómago o colitis. Esto se debe a que
ZALTRAP puede aumentar el riesgo de desarrollar perforaciones en la pared intestinal. Si le
ocurriera esto, su médico detendrá su tratamiento con ZALTRAP.

? si ha tenido conexiones anómalas tipo tubo o canales dentro de su organismo entre los órganos
internos y la piel y otros tejidos (también llamados “fístulas”). Si usted desarrolla este tipo de
conexiones o canales durante el tratamiento, su médico detendrá el tratamiento con ZALTRAP.

? tiene la tensión arterial alta. ZALTRAP podría aumentar la tensión arterial (ver sección 4), y su
médico necesitará controlar su presión sanguínea y podría ajustar la dosis de sus medicamentos
para la tensión o su dosis de ZALTRAP. Por tanto, es importante que informe a su médico,
farmacéutico o enfermero si tiene otros problemas de corazón, ya que la presión sanguínea podría
empeorar.

? experimenta signos de un coágulo de sangre (ver sección 4). Los signos de un coágulo de sangre
pueden variar, dependiendo de dónde aparece (e.g. pulmones, piernas, corazón o cerebro), pero
pueden incluir síntomas como dolor de pecho, tos, respiración entrecortada o dificultad para
respirar. Otros signos pueden incluir inflamación de una o ambas piernas, dolor o sensibilidad en
una o ambas piernas, decoloración y calor en la piel de la pierna afectada o venas visibles.
También podría presentarse como una sensación repentina de entumecimiento o debilidad en la
cara, brazos o piernas. Otros síntomas incluyen sensación de confusión, problemas de visión, al
caminar, de coordinación o equilibrio, problemas para pronunciar palabras o dificultad al hablar.
Si experimenta cualquiera de estos síntomas, informe a su médico inmediatamente, ya que su
médico puede que quiera tratar sus síntomas y detener el tratamiento con ZALTRAP.

? tiene problemas de riñón (proteínas en la orina), ya que su médico controlará el funcionamiento de
sus riñones y puede que necesite ajustar su dosis de ZALTRAP.

? su número de glóbulos blancos es demasiado bajo. ZALTRAP podría reducir el número de
glóbulos blancos de su sangre y su médico controlará su recuento de glóbulos blancos y puede
administrarle otros medicamentos para que aumenten. Si su número de glóbulos blancos es bajo,
puede que el médico tenga que retrasar su tratamiento.

? tiene diarrea grave o persistente, se siente mal (náuseas) o se encuentra mal (vómitos) – esto puede
producir una pérdida grave de fluidos corporales (denominada “deshidratación”). Puede que su
médico tenga que tratarle con otros medicamentos y/o administrarle fluidos intravenosamente.

? ha tenido alergias alguna vez – durante el tratamiento con ZALTRAP se pueden producir
reacciones alérgicas graves (ver sección 4). Puede que su médico tenga que tratar la reacción
alérgica o detener el tratamiento con ZALTRAP.

? le han sacado algún diente o ha sufrido algún tipo de cirugía en las últimas 4 semanas, o va a
someterse a una operación o intervención médica o dental, o tiene una herida de una operación que
aún no está curada. Su médico detendrá el tratamiento de forma temporal antes y después de la
cirugía.

? experimenta ataques (convulsiones). Si usted experimenta cambios en su visión o confusión,
puede que su médico detenga el tratamiento con ZALTRAP.

? tiene 65 años o más y experimenta diarrea, mareos, debilidad, pérdida de peso o pierde gran
cantidad de fluidos (lo que se denomina “deshidratación”). Su médico le controlará
cuidadosamente.

? durante el tratamiento sus actividades diarias se limitan o empeoran. Su médico le controlará
cuidadosamente. 36

Si se encuentra en cualquiera de las circunstancias anteriores (o no está seguro), informe a su médico,
farmacéutico o enfermero antes de que le administren ZALTRAP y durante el tratamiento.

Durante el tratamiento, su médico realizará diversas pruebas para controlar el funcionamiento de su
organismo y cómo actúa el medicamento. Las pruebas pueden incluir análisis de sangre y orina, rayos-
x u otras técnicas de imagen y/o otras pruebas.

ZALTRAP se administra mediante goteo (perfusión) en una de sus venas (intravenoso) para tratar los
cánceres avanzados de colon o recto. ZALTRAP no debe inyectarse en los ojos, debido a que podría
dañarlos gravemente.

Niños y adolescentes
No administrar este medicamento a niños o adolescentes menores de 18 años, ya que no se ha
mostrado la seguridad y el beneficio de usar ZALTRAP en niños y adolescentes.

Uso de ZALTRAP con otros medicamentos
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está usando, ha usado recientemente o podría tener
que usar cualquier otro medicamento. Esto podría incluir medicamentos comprados sin receta médica
o hierbas medicinales.

Embarazo, lactancia y fertilidad
No debe usar ZALTRAP durante el embarazo, a menos que su médico decida que el beneficio para
usted es mayor que cualquier posible riesgo para usted o su bebé.
Si puede quedarse embarazada, debe usar un método anticonceptivo eficaz (ver la sección
“Anticoncepción” más adelante para saber los detalles sobre anticoncepción en hombres y mujeres).
Este medicamento puede poner en peligro al feto ya que detiene la formación de nuevos vasos
sanguíneos.

Si está en periodo de lactancia, consulte a su médico antes de que le administre este medicamento.
Esto se debe a que no se sabe si el medicamento pasa a la leche materna.

ZALTRAP podría afectar a la fertilidad de hombres y mujeres. Consulte a su médico para que le
aconseje si planea tener un hijo.

Anticoncepción
Los hombres y mujeres que puedan tener hijos deben utilizar un método anticonceptivo efectivo:
? durante el tratamiento con ZALTRAP y
? durante, al menos, 6 meses después de la última dosis del tratamiento.

Conducción y uso de máquinas
Usted podría sufrir efectos adversos que afecten a su vista, concentración o capacidad de reacción. Si
esto ocurre, no conduzca ni use herramientas o máquinas.


3. Cómo usar ZALTRAP

ZALTRAP le será administrado por un médico o enfermero con experiencia en el uso de
“quimioterapia”. Se administra por goteo (perfusión) en una de sus venas (“intravenoso”). ZALTRAP
no se le puede inyectar dentro de los ojos, debido a que podría dañarlos gravemente.

El medicamento debe diluirse antes de su administración. La información práctica sobre la
manipulación y administración de ZALTRAP para los médicos, enfermeros y farmacéuticos cuando
utilicen este medicamento, está incluida en este prospecto.

Cuánto y con qué frecuencia recibirá tratamiento 37
? El goteo (perfusión) dura alrededor de 1 hora.
? Usted recibirá, normalmente, una perfusión, una vez cada 2 semanas.
? La dosis recomendada es 4 mg por cada kilo de peso corporal. Su médico decidirá cuál es la dosis
correcta para usted.
? Su médico decidirá con qué frecuencia recibirá el medicamento y si necesita algún cambio en la
dosis.

ZALTRAP se administrará con otros medicamentos quimioterápicos, incluyendo “5-fluorouracilo”,
“ácido folínico” e “irinotecan”. Su médico decidirá las dosis apropiadas de estos otros medicamentos
quimioterápicos.

El tratamiento continuará hasta que su médico crea que es beneficioso para usted y los efectos
adversos sean aceptables.

Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o
enfermero.


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, ZALTRAP puede producir efectos adversos, aunque no todas
las personas los sufran. Los efectos adversos que se indican a continuación se observaron cuando se
administró ZALTRAP junto con quimioterapia:

Efectos adversos graves

Informe inmediatamente a su médico si observa cualquiera de los siguientes efectos adversos
graves – puede necesitar tratamiento médico urgente:
? Sangrado: Muy frecuente (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas) – se incluye el
sangrado nasal, pero puede incluir también sangrado grave en su intestino y en otras partes del
organismo que pueden ser mortales. Los síntomas incluyen sensación de mucho cansancio,
debilidad y/o mareo, o cambios en el color de las heces.

? Agujeros en el intestino (también conocido como ‘perforación gastrointestinal”): Poco frecuente
(puede afectar hasta 1 de cada 100 personas) – es un agujero en el estómago, esófago, intestino
delgado o intestino grueso. Puede ser mortal. Los síntomas incluyen dolor de estómago, malestar
(vómitos), fiebre o escalofríos.

? Conexiones anómalas o canales dentro de su organismo entre los órganos internos y la piel u
otros tejidos (llamadas también “fístulas”): Frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10
personas) – estas conexiones anómalas similares a tubos o canales se pueden formar, por ejemplo,
entre el intestino y la piel. A veces, dependiendo de donde se produzcan, puede tener un flujo
anómalo en ese lugar. Si no está seguro, consulte a su médico.

? Presión sanguínea alta (llamada también ‘hipertensión’): Muy frecuente (puede afectar a más de
1 de cada 10 personas) – se puede desarrollar o empeorar. Si la presión sanguínea no está
controlada, puede producir accidente cerebrovascular y problemas de corazón y riñón. Su médico
debe controlar su presión sanguínea durante el tratamiento.

? Bloqueo de las arterias por un coágulo de sangre (denominado también “acontecimientos
tromboembólicos arteriales”): Frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) – esto puede
dar lugar a un accidente cerebrovascular o un infarto. Los síntomas pueden incluir dolor o presión
en el pecho, sensación repentina de entumecimiento o debilidad en la cara, brazos o piernas. Otros
síntomas incluyen sensación de confusión, problemas de visión, al caminar, de coordinación o
equilibrio, o problemas para pronunciar palabras o dificultad para hablar.
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? Bloqueo de las venas por un coágulo de sangre (también se llaman “acontecimientos
tromboembólicos venosos”): Frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) –puede
incluir un coágulo en los pulmones o en las piernas. Los síntomas pueden incluir dolor en el
pecho, tos, respiración entrecortada, dificultad para respirar o expulsión de sangre al toser. Otros
síntomas incluyen inflamación en una o ambas piernas, dolor o sensibilidad en una o ambas
piernas, en reposo o al caminar, calor en la piel de la pierna afectada, piel roja o decolorada en la
pierna afectada o venas visibles.

? Proteínas en la orina (también llamado ‘proteinuria’): Muy frecuente (puede afectar a más de 1
de cada 10 personas) – esto se observa muy frecuentemente en los análisis. Puede incluir
inflamación de los pies o de todo el cuerpo y puede estar relacionado con una alteración de los
riñones.

? Recuento bajo de glóbulos blancos (denominado también “neutropenia”): Muy frecuente (puede
afectar a más de 1 de cada 10 personas) – puede provocar infecciones graves. Su médico hará
análisis de sangre de forma regular para controlar su número de glóbulos blancos a lo largo del
tratamiento. También puede recetarle un medicamento llamado “G-CSF” que ayuda a prevenir
complicaciones si su número de glóbulos blancos es demasiado bajo. Los síntomas de infección
pueden incluir fiebre, escalofríos, tos, ardor al orinar o dolor muscular. Durante el tratamiento con
este medicamento debe tomarse la temperatura a menudo.

? Diarrea y deshidratación: Muy frecuente (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas) para la
diarrea y frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) para la deshidratación – la diarrea
grave y el malestar (vómitos) pueden causarle la pérdida abundante de líquido (lo que se denomina
“deshidratación”) y sales del organismo (electrolitos). Los síntomas pueden incluir mareos,
especialmente al ponerse de pie. Puede necesitar tratamiento hospitalario. Su médico le
administrará medicamentos para parar o tratar la diarrea y el malestar (vómitos).

? Reacciones alérgicas: Frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) – pueden ocurrir
unos pocos minutos después de la perfusión. Los síntomas de reacción alérgica pueden incluir
sarpullido o picor, enrojecimiento de la piel, sensación de mareo o desmayo, respiración
entrecortada, opresión en el pecho o en la garganta, o hinchazón de la cara. Informe
inmediatamente a su médico o enfermero si nota cualquiera de estos síntomas durante o poco
después de una perfusión de ZALTRAP.

? Heridas que cicatrizan lentamente o de forma incompleta: Poco frecuente (puede afectar hasta
1 de cada 100 personas) – esto es cuando una herida tiene problemas para cicatrizar o permanecer
cerrada, o si una herida curada se vuelve a abrir. Su médico dejará de administrar este
medicamento durante, al menos, 4 semanas antes de una cirugía prevista y hasta que la herida
cicatrice completamente.

? Un efecto adverso que afecte a su sistema nervioso (denominado “síndrome de encefalopatía
posterior reversible” o SEPR): Poco frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas) – los
síntomas pueden incluir dolor de cabeza, cambios en la visión, sensación de confusión o ataques,
con o sin presión sanguínea alta.

Informe inmediatamente a su médico si sufre cualquiera de los anteriores efectos adversos.

Otros efectos adversos incluyen:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
? reducción del número de glóbulos blancos (leucopenia)
? reducción del número de ciertas células de la sangre que la ayudan a coagular (trombocitopenia)
? disminución del apetito
? dolor de cabeza
? sangrado de nariz 39
? cambio de voz, por ej. voz ronca
? dificultad para respirar
? úlceras dolorosas en la boca
? dolor de estómago
? inflamación y entumecimiento de las manos y los pies que ocurre con la quimioterapia
(denominado “síndrome de Eritrodiestesia Palmo-Plantar”)
? sensación de cansancio o debilidad
? pérdida de peso
? problemas de riñón, con un aumento de la creatinina (un marcador de la función renal)
? problemas de hígado, con un aumento de las enzimas hepáticas.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
? infección del tracto urinario
? inflamación dentro de la nariz y en la parte superior de la garganta
? dolor de boca o de garganta
? moqueo
? hemorroides, sangrado o dolor en el ano
? inflamación en el interior de la boca
? dolor dental
? cambios de color de la piel.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
? un aumento de proteínas en la orina, un aumento del colesterol en sangre, e inflamación por
exceso de fluido (edema) (llamado también “síndrome nefrótico”)
? coágulos de sangre en vasos sanguíneos muy pequeños (llamado también “microangiopatía
trombótica”).

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.


5. Conservación de ZALTRAP

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD.
La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

La información sobre la conservación y el tiempo de uso de ZALTRAP, después de que se haya
diluido y esté listo para usar, se describe en la “Información práctica para los profesionales sanitarios
sobre la preparación y manipulación de ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solución para
perfusión”, al final de este prospecto.

No use ZALTRAP si observa partículas o coloración anómala del medicamento en el vial o en la bolsa
de perfusión.

Los medicamentos no se den tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y medicamentos que ya no utiliza. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional 40

Composición de ZALTRAP
? El principio activo es aflibercept. Un ml de concentrado contiene 25 mg de aflibercept. Un vial
con 4 ml de concentrado contiene 100 mg de aflibercept. Un vial con 8 ml de concentrado
contiene 200 mg de aflibercept.
? Los demás componentes son: sacarosa, cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico
monohidrato, polisorbato 20, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, fosfato de sodio monobásico
monohidrato, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico, y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase
ZALTRAP es un concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). El concentrado es
una solución transparente, de incolora a color amarillo pálido.
? 4 ml de concentrado en un vial (tipo I) de vidrio borosilicatado transparente de 5 ml, sellado con
un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado. Cada envase contiene 1 ó 3 viales.
? 8 ml de concentrado en un vial (tipo I) de vidrio borosilicatado transparente de 10 ml, sellado
con un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado. Cada envase contiene 1 vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Titular de la Autorización de Comercialización
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 París
Francia

Fabricante
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Hoechst
65926 Frankfurt am Main
Alemania

Para más información sobre este medicamento, contecte con el representante local del Titular de la
Autorización de Comercialización:

België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

????????
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
???.: +359 (0)2 970 53 00

Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050

Ceská republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111

Malta
sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022

Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00

Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755

Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)180 2 222010

Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
41
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88

Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0

????da
sanofi-aventis AEBE
???: +30 210 900 16 00

Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00

España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00

Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400

France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100

Italia
sanofi-aventis S.p.A.
Tel: +39 02 393 91

Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

??p???
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
???: +357 22 871600

Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 1483 505 515

Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224
Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento: http://www.ema.europa.eu 42
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Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:

INFORMACIÓN PRÁCTICA PARA LOS PROFESIONALES SANITARIOS SOBRE LA
PREPARACIÓN Y MANIPULACIÓN DE ZALTRAP 25 mg/ml CONCENTRADO PARA
SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Esta información complementa las secciones 3 y 5 para el usuario.
Es importante que lea todo el contenido de este procedimiento antes de preparar la solución de
perfusión.

ZALTRAP es un concentrado estéril, sin conservantes y apirógeno, por lo que la solución para
perfusión debe ser preparada por un profesional sanitario utilizando procedimientos seguros de
manipulación y técnica aséptica.
Debe actuarse con precaución al manejar ZALTRAP, teniendo en cuenta el uso de los equipos de
contención, el equipo de protección personal (e.g. guantes) y los procedimientos de preparación.

Preparación de la solución para perfusión
? Comprobar visualmente el vial de ZALTRAP antes de usarlo. La solución concentrada debe
ser transparente y sin partículas.
? Según la dosis necesaria para el paciente, extraer el volumen necesario de ZALTRAP
concentrado del vial. Puede ser necesario más de un vial para preparar la solución para
perfusión.
? Diluirlo hasta el volumen de administración requerido con solución de cloruro de sodio a 9
mg/ml (0,9) o solución de glucosa para perfusión al 5. La concentración final de ZALTRAP
para perfusión intravenosa debe mantenerse en el intervalo de 0,6 mg/ml a 8 mg/ml de
aflibercept.
? Deben utilizarse bolsas de perfusión de PVC con DEHP o bolsas de perfusión de poliolefina.
? La solución diluida debe inspeccionarse para detectar la presencia de partículas y coloración
anómala antes de la administración. Si se observa coloración anómala o partículas, debe
desecharse la solución reconstituida.
? ZALTRAP es un vial de un solo uso. No reutilizar el vial después de la punción inicial. La
solución concentrada que no se utilice debe eliminarse.

Periodo de validez después de la dilución en la bolsa de perfusión
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas, a 2ºC-8ºC, y durante 8 horas
a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son
responsabilidad del usuario y no deberían superar, normalmente, las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la
dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Forma de administración
ZALTRAP se administra sólo como una perfusión intravenosa, durante 1 hora. Debido a la
hiperosmolaridad del concentrado de ZALTRAP (1000 mOsmol/kg), no debe administrarse el
concentrado de ZALTRAP sin diluir como bolo intravenoso. ZALTRAP no debe administrarse como
inyección intravítrea (ver sección 2 del prospecto).

Cada vial de concentrado para solución para perfusión es de un solo uso (unidosis).

Las soluciones diluidas de ZALTRAP deben administrarse utilizando sets de perfusión que contengan
un filtro de poliétersulfona de 0,2 micras.
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Los sets de perfusión deben estar fabricados en uno de los siguientes materiales:
? cloruro de polivinilo (PVC) que contenga bis(2-etilhexil) ftalato (DEHP)
? PVC sin DEHP que contenga trioctil trimelitato (TOTM)
? polipropileno
? polietileno recubierto de PVC
? poliuretano

No deben utilizarse filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o nylon.

Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.