Prospecto e instrucciones de ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos

Ficha técnica, instrucciones y prospecto médico de ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos, compuesto por los principios activos LAMIVUDINA.

1. ¿Qué es ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos?
2. ¿Para qué sirve ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos?
3. ¿Cómo se toma ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos?
4. ¿Qué efectos secundarios tiene ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos?

Publicado el 12 de noviembre de 2016

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Ficha técnica de ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos

Nº Registro: 99114001
Descripción clinica: Lamivudina 100 mg 28 comprimidos
Descripción dosis medicamento: 100 mg
Forma farmacéutica: COMPRIMIDO RECUBIERTO CON PELÍCULA
Tipo de envase: Blister
Contenido: 28 comprimidos
Principios activos: LAMIVUDINA
Excipientes: CARBOXIMETILALMIDON SODICO, POLISORBATO 80
Vias de administración: VÍA ORAL
Contiene sustancia psicotrópica: No
Contiene sustancia estupefaciente: No
Afecta a la conducción: No
Sujeto a prescripción médica: Si
Medicamento de uso hospitalario: Si
Tratamiento de larga duración: No
Especial control médico: No
A base de plantas: No
Comercializado: Si
Fecha primera comercialización: No Disponible
Situación del registro: Autorizado
Fecha de autorización: 11-01-2000
Fecha de último cambio de situación de registro: 11-01-2000
Situación de registro de la presentación: Autorizado
Fecha de la situación de registro de la presentación: 11-01-2000
Contiene excipientes de declaración obligatoria: Si
Ficha técnica oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/99114001/99114001_ft.pdf
Prospecto oficial: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/99114001/99114001_p.pdf

Laboratorio titular
Nombre: GLAXO GROUP LTD
Dirección: 980 Great West Road
CP: TW8 9GS
Localidad: Brentford, Middlesex
CIF:

Laboratorio comercializador
Nombre: GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Dirección: Severo Ochoa, 2
CP: 28760
Localidad: Tres Cantos (Madrid)
CIF: A28228526

Prospecto e instrucciones de ZEFFIX 100 mg COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR, 28 comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 2
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Los comprimidos recubiertos con película de Zeffix contienen 100 mg de lamivudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de color caramelo, recubiertos con película, con forma de cápsulas, biconvexos y
marcados “GX CG5” en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina
aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de
inflamación hepática activa y/o fibrosis. Sólo se debe considerar el comienzo del tratamiento con
lamivudina cuando no está disponible o no sea apropiado el uso de un agente antiviral alternativo
con una barrera genética más alta a resistencia (ver sección 5.1).

• enfermedad hepática descompensada en combinación con un segundo agente sin resistencia
cruzada a lamivudina (ver sección 4.2).


4.2 Posología y forma de administración

Posología
El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la
hepatitis B crónica.

Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, lamivudina se debe usar siempre en
combinación con un segundo agente, sin resistencia cruzada a lamivudina, para reducir el riesgo de
resistencia y conseguir una supresión viral rápida.

Duración del tratamiento: Se desconoce la duración óptima del tratamiento.

• En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, sin cirrosis, debe administrarse el
tratamiento durante al menos 6-12 meses después de que se confirme la seroconversión de
HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el
riesgo de recaída virológica, o continuar hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg o
haya pérdida de eficacia (ver sección 4.4). El ALT sérico y los niveles del ADN del VHB deben
ser controlados regularmente después de la discontinuación de tratamiento para percatarse de
cualquier recaída virológica tardía. 3
• En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), sin cirrosis, el tratamiento debe ser
administrado por lo menos hasta la seroconversión de HBs o haya evidencia de pérdida de
eficacia. Con tratamiento prolongado, se recomienda un control regular para confirmar que la
continuación de la terapia seleccionada sigue siendo apropiada para el paciente.
• No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática
descompensada o cirrosis y en receptores de trasplante hepático (ver sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para
comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (ver sección 4.4).

Resistencia clínica: En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el
desarrollo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) del VHB puede dar lugar a una
menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento del ADN del VHB y de ALT con
respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. Con el fin de reducir el riesgo de resistencia en
pacientes que reciben lamivudina en monoterapia, se debe tener en cuenta la modificación del
tratamiento si el ADN del VHB continúa siendo detectable en suero a las 24 semanas de tratamiento o
más. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, debe considerarse la adición de un agente
alternativo sin resistencia cruzada a lamivudina (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zeffix en niños y adolescentes menores de 18 años.
Los datos disponibles en la actualidad, que se describen en las secciones 4.4 y 5.1, no permiten hacer
una recomendación posológica.

Insuficiencia renal
Las concentraciones séricas de lamivudina (AUC) aumentan en pacientes con insuficiencia renal
moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la
dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se requieran
dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse Zeffix solución oral (ver Tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Posología de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina
ml/min
Primera dosis de Zeffix
solución oral *
Dosis de mantenimiento
una vez al día
30 a 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 a 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 a 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
*Zeffix solución oral conteniendo 5 mg/ml de lamivudina.

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h
2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustarse al
aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se
practique la diálisis.

Insuficiencia hepática
Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con enfermedad
hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina
no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario
ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos que esté acompañada de insuficiencia
renal.

Forma de administración
Zeffix puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónica
compensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina en
esta población de pacientes no está recomendada actualmente (ver sección 5.1).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitis
C, por lo que se recomienda tener precaución.

Los datos en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (mutante pre-core) y en
aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendo quimioterapia en cáncer
son limitados. Lamivudina debe ser usada con precaución en estos pacientes.

Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Cada 3 meses
se deben monitorizar los niveles de ALT sérica y el ADN del VHB y cada 6 meses se debe determinar
los HBeAg en pacientes HBeAg positivos.

Exacerbaciones de la hepatitis

Exacerbaciones en el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas en hepatitis B crónica son
relativamente comunes y se caracterizan por aumentos transitorios de ALT sérica. Después de iniciar
el tratamiento antiviral, en algunos pacientes puede aumentar la ALT sérica, mientras los valores
séricos del ADN del VHB disminuyen. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos
aumentos de ALT sérica normalmente no iban acompañados de un aumento en las concentraciones de
bilirrubina sérica ni de signos de descompensación hepática.

Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una
sensibilidad reducida a lamivudina (mutante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo del
mutante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmente por
elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB (ver sección 4.2). En pacientes con el
mutante YMDD del VHB, se debe considerar la adición de un segundo agente que no tenga resistencia
cruzada a lamivudina (ver sección 5.1).

Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento: Se ha observado exacerbación aguda de la
hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento para la hepatitis B y normalmente se detecta
por elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En los ensayos fase III controlados
con seguimiento sin tratamiento activo, la incidencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento (más
de 3 veces la línea basal), fue mayor en los pacientes tratados con lamivudina (21 ) comparada con
los que recibieron placebo (8). Sin embargo, la proporción de pacientes que tuvieron elevaciones
posttratamiento asociadas a un aumento en la bilirrubina fue baja y similar en ambos brazos. Para más
información referente a la frecuencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento ver Tabla 3 en la
sección 5.1. Para los pacientes tratados con lamivudina, la mayoría de elevaciones de ALT
posttratamiento tuvieron lugar entre las semanas 8 y 12 tras el tratamiento. La mayoría de los
acontecimientos han sido autolimitados, aunque se produjeron algunas muertes. Si se interrumpe el
tratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista
clínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT
y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y posteriormente según esté clínicamente indicado.

Exacerbaciones en pacientes con cirrosis descompensada: Los receptores de trasplante y los pacientes
con cirrosis descompensada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la
reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el
tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficacia durante el tratamiento puede inducir una 5
descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se debería controlar los parámetros
clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta
antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna
razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar
deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre,
creatinina y carga viral: antígeno/anticuerpo VHB y, si es posible, concentraciones séricas de ADN del
VHB. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del
tratamiento deben ser controlados con más frecuencia cuando sea conveniente.

No existen datos suficientes sobre los beneficios de reiniciar el tratamiento con lamivudina en
pacientes que desarrollen evidencia de hepatitis recurrente tras el tratamiento.

Co-infección con VIH
Para el tratamiento de pacientes co-infectados con el VIH y que estén recibiendo o esté previsto que
reciban tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la
dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en
combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes co-infectados con el VIH que no precisen
tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el
tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de hepatitis B
No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres
embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar
recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el
riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deben tomarse las
precauciones adecuadas.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis:

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica (en ausencia
de hipoxemia), a veces mortales, habitualmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática.
Dado que Zeffix es un análogo de nucleosido, este riesgo no puede excluirse. El tratamiento con
análogos de nucleosido debe interrumpirse si aparece una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida.
Síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden ser indicativos del
desarrollo de una acidosis láctica. Los casos graves, a veces con resultado de muerte, fueron asociados
con pancreatitis, insuficiencia hepática/esteatosis hepática, insuficiencia renal y altos niveles de lactato
en suero. Se deberá tener precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en
especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de
enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los
pacientes co-infectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina puede constituir un
riesgo especial. Estos pacientes deben estar sujetos a una estrecha vigilancia.

Disfunción mitocondrial:

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y de nucleótido causan un grado
variable de daño mitocondrial. Se han notificado casos de disfunción de mitocondrial en niños
expuestos en el útero y/o post-parto a los análogos de nucleósidos. Los principales acontecimientos
adversos informados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos
(hiperlactemia, hiperlipasemia). Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía
(hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Los trastornos neurológicos pueden ser transitorios
o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o de nucleótido, debe ser
sometido a un seguimiento clínico y de laboratorio y en caso de signos o síntomas relevantes, debe ser
minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial.

Zeffix no debe ser tomado con cualquier otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos
que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.
La probabilidad de interacciones metabólicas es baja debido a un metabolismo y unión a proteínas
plasmáticas limitado y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe
considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo,
especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de
transporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se
eliminan sólo en parte por este mecanismo y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía
aniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamente
significativas con lamivudina. La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg
incrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 . Lamivudina no ejerció ningún efecto
sobre la farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente
presente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 ) para zidovudina al administrarse con
lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina
carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (ver sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos
se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas
en pacientes que toman al mismo tiempo lamivudina con medicamentos inmunodepresores
comúnmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de
interacción.

Cladribina: lamivudina in vitro inhibe la fosforilación intracelular de cladribina dando lugar a un
potencial riesgo de pérdida de eficacia de cladribina si se toma en combinación durante el manejo
clínico. Algunos hallazgos clínicos también sugieren una posible interacción entre lamivudina y
cladribina. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de lamivudina con cladribina (ver sección
4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Una gran cantidad de datos obtenidos en mujeres embarazadas (resultados de más 1.000 mujeres
expuestas) indica que no hay toxicidad malformativa. Si es clínicamente necesario Zeffix puede usarse
durante el embarazo.

En pacientes que están siendo tratadas con lamivudina y posteriormente se quedan embarazadas se
debe considerar la posibilidad de una reaparición de la hepatitis al discontinuar el tratamiento con
lamivudina.

Lactancia
Basándose en más de 130 parejas madre/hijo tratadas para el VIH, las concentraciones séricas de
lamivudina en niños lactantes de madres tratadas para el VIH es muy baja (en torno a un 0,06 a un 4
de las concentraciones de suero materno) y disminuye progresivamente a niveles indetectables cuando
los lactantes alcanzan las 24 semanas de edad. La cantidad total de lamivudina ingerida por un lactante
es muy baja y por tanto es probable que dé lugar a exposiciones con un efecto antiviral sub-óptimo. La 7
hepatitis B materna no es una contraindicación para la lactancia si se controla la prevención de la
infección por hepatitis B por parte del recién nacido en el nacimiento y no hay evidencia de que las
bajas concentraciones de lamivudina en leche materna puedan producir efectos adversos en lactantes.
Por tanto, la lactancia se puede considerar en madres tratadas con lamivudina para VHB teniendo en
cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. Cuando
hay transmisión materna de VHB, a pesar de una adecuada profilaxis, se debe considerar interrumpir
la lactancia para reducir el riesgo de que aparezcan mutantes resistentes a lamivudina en el niño.

Fertilidad
No hay datos disponibles.

Disfunción mitocondrial:
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño
mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños expuestos
en el útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos
de ALT y CPK, ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados
con lamivudina. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron malestar y fatiga,
infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias
abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por órganos, sistemas y frecuencias.
Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversas consideradas al
menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes
( = 1/10), frecuentes ( = 1/100 a 1/10), poco frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100), raras ( = 1/10.000 a
1/1000), muy raras ( 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los
datos disponibles).

Las categorías de frecuencias asignadas a las reacciones adversas se basan principalmente en la
experiencia de los ensayos clínicos que incluyeron un total de 1.171 pacientes con hepatitis B crónica
que recibieron 100 mg de lamivudina.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Desconocida Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Raras Angioedema
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes Incrementos de ALT (ver sección 4.4)
Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la
hepatitis, detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La
mayoría han remitido, aunque muy raramente se han observado muertes (ver sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Erupción, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes Incrementos de CPK
Frecuentes Trastornos musculares, incluyendo mialgia y calambres*
Frecuencia no
conocida
Rabdomiolisis 8
*En los ensayos fase III la frecuencia observada en el grupo tratado con lamivudina no fue mayor que
la observada en el grupo placebo

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica
(o parestesia) En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de
estos eventos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente asociados con
hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de
nucleósidos en pacientes con VIH. Raramente se han comunicado casos de acidosis láctica en
pacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

En estudios de toxicidad aguda en animales, la administración de dosis muy elevadas de lamivudina
no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la
ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se
recuperaron. No se han identificado signos o síntomas específicos después de tal sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea
necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el
tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la
transcriptasa reversa, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas
celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato
(TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los
hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viral
del VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y
posterior terminación de la misma.

Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es
un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un
escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y
sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables.
Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de
forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa
mitocondrial.

Experiencia clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudios
controlados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la
replicación del ADN del VHB [ 34-57 de los pacientes estaban por debajo de los límites de 9
detección (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD 1,6pg/ml)], normalizó el
nivel de ALT (40-72 de los pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y
detección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 de pacientes),
mejoró la histología (38-52 de los pacientes tuvieron un descenso = a 2 puntos en el Índice de
Actividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 de los
pacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron una
seroconversión de HBeAg en el primer año de los estudios controlados, dio lugar a una mejoría
añadida de la fibrosis en puente. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, 41/82 (50) pacientes
mejoraron en la inflamación hepática y 40/56 (71) pacientes sin el mutante YMDD del VHB
mejoraron. La mejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63) pacientes sin el mutante
YMDD y en 22/44 (50) pacientes con el mutante. El 5 de los pacientes (3/56) sin el mutante
YMDD y el 13 (11/82) pacientes con el mutante YMDD mostraron empeoramiento en la
inflamación hepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en
4/68 (6) de los pacientes con el mutante YMDD, mientras que ningún paciente sin el mutante
progresó a cirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018) la tasa de seroconversión
de HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento de 5 años,
fueron de 48 (28/58) y 47 (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAg aumentó en
pacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77 (20/26) de los pacientes con niveles
de ALT previos al tratamiento 2x LSN. Al final de los 5 años, todos los pacientes tuvieron niveles de
ADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado del mutante YMDD.
10
Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático)
NUCB3018


Pacientes, (nº.)
Estado VHB mutante YMDD
YMDD
1
No-YMDD
1

Seroconversión de HBeAg
- Todos los pacientes
- ALT basal = 1 x LSN
2
- ALT basal 2 x LSN

ADN de VHB no detectable

- Basal
3

- Semana 260
4
negativo
positivo nivel basal
positivo nivel basal

Normalización ALT

- Basal
normal
por encima de lo normal

- Semana 260
normal
por encima de lo normal nivel basal
por encima de lo normal nivel basal


38
9
60
5


8
92
0
28
73


46
21
32

(15/40)
(1/11)
(9/15)
(2/40)


(2/25)
(23/25)
(11/40)
(29/40)


(13/28)
(6/28)
(9/28)


72
33
100
6


0
100
0
33
67


50
0
50

(13/18)
(2/6)
(11/11)
(1/18)
(4/4)
(6/18)
(12/18)


(2/4)

(2/4)
1 Los pacientes categorizados como mutante YMDD fueron aquellos con =5 de mutante YMDD del VHB en
cualquier instante del año durante un período de 5 años. Los pacientes categorizados como no mutante -YMDD
fueron aquellos con 95 de tipo salvaje de VHB para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años del
estudio
2 Límite normal superior
3 Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD 1,6 pg/ml)
4 Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, pero
sólo hasta 3 años. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, 18/39 (46) hubo mejoría en la
actividad necroinflamatoria y en 9/39 (23) un empeoramiento. En los pacientes sin el mutante, 20/27
(74) hubo mejoría en la actividad necroinflamatoria, y en 2/27 (7) un empeoramiento.

Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica son
generalmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrir
recaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieron
seroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrió
en un 39 de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben ser
controlados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. En
pacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re-
tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación del
control clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después de
iniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientes
que habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 se
muestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 en 11
pacientes que interrumpieron el tratamiento con lamivudina en la semana 52 y pacientes en los
mismos estudios que recibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de
pacientes que tuvieron elevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de
bilirrubina fue baja y similar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/
Pacientes con Observaciones*
Valor Anormal Lamivudina Placebo
ALT =2 x valor basal 37/137 (27) 22/116 (19)
ALT =3 x valor basal
†
29/137 (21) 9/116 (8)
ALT =2 x valor basal y ALT absoluta500 UI/l 21/137 (15) 8/116 (7)
ALT =2 x valor basal; y bilirrubina 2 x LSN y =2 x
valor basal

1/137 (0.7)

1/116 (0.9)
* Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.
†
Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS.
LSN = Límite superior de normalidad.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia de
lamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAg
positivos, obteniendo el 71 de los pacientes una supresión de ADN del VHB por debajo del límite de
detección del ensayo; el 67 normalización de ALT; y el 38, una mejoría del IAH tras un año de
tratamiento. Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70)
volvieron a presentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamiento
prolongado en pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años de
tratamiento en este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT y no se detectó ADN
del VHB en 30/69 (43) y 32/68 (47) pacientes, respectivamente, así como una mejoría en el grado
de necroinflamación en 18/49 (37) pacientes. En pacientes sin el mutante YMDD del VHB, 14/22
(64) mostraron mejoría en el grado de necroinflamación y 1/22 (5) empeoraron con respecto a los
niveles pre-tratamiento. En pacientes con el mutante, 4/26 (15) mostraron mejoría en el grado de
necroinflamación, y 8/26 (31) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. Ningún
paciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición del mutante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: la
monoterapia con lamivudina da lugar a la aparición del mutante YMDD del VHB en
aproximadamente el 24 de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 69 tras 5 años
de terapia. El desarrollo del mutante YMDD del VHB está asociado con una reducción en la respuesta
al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles de ADN del
VHB y por elevación de los niveles de ALT respecto a los niveles previos durante la terapia,
progresión de signos y síntomas de enfermedad hepática y/o empeoramiento de hallazgos
necroinflamatorios hepáticos. Todavía no se ha establecido el manejo terapéutico óptimo de los
pacientes con el mutante YMDD del VHB (ver sección 4.4).

En un estudio doble ciego en pacientes con HBC con el mutante YMDD del VHB y enfermedad
hepática compensada (NUC20904), con una respuesta virológica y bioquímica reducida a lamivudina
(n=95), la adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día al tratamiento con 100 mg de
lamivudina durante 52 semanas, dio lugar a una disminución media del ADN del VHB de 4,6 log
10
copias/ml en comparación con un aumento medio de 0,3 log
10
copias/ml en aquellos pacientes que
recibieron lamivudina en monoterapia. La normalización de los niveles de ALT se produjo en un 31
(14/45) de los pacientes que recibieron terapia combinada, frente a un 6 (3/47) que recibieron
lamivudina sola. Se mantuvo la supresión viral (estudio de seguimiento NUC20917) con terapia
combinada durante el segundo año de tratamiento hasta la semana 104 con pacientes que continuaron
mejorando en las respuestas virológica y bioquímica.
12
En un estudio retrospectivo para determinar los factores asociados con la evolución del ADN del VHB
se trataron con lamivudina 159 HBeAg pacientes positivos asiáticos y se siguieron durante un periodo
cuya mediana fue de casi 30 meses. Aquellos con niveles ADN del VHB mayores de 200 copias/ml a
los 6 meses (24 semanas) de tratamiento con lamivudina tuvieron un 60 de posibilidad de desarrollar
el mutante YMDD en comparación con un 8 de aquellos con un ADN del VHB menores de 200
copias/ml a las 24 semanas de tratamiento con lamivudina. El riesgo de desarrollar el mutante YMDD
fue de 63 versus el 13 con un corte de 1000 copias/ml (NUCB3009 y NUCB3018).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: en pacientes con
descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse
inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el
trasplante, se demostró la supresión eficaz del ADN del VHB y la normalización de los valores de
ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del
injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al
cabo de 1 año era del 76-100.

Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición del mutante
YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36 - 64) en la población con
trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con HBC (14 - 32).

Se incluyeron en un brazo abierto del estudio NUC20904 cuarenta pacientes (HBeAg negativos o
HBeAg positivos), bien con enfermedad hepática descompensada o con VHB recurrente tras un
trasplante hepático, y con el mutante YMDD. La adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al
día al tratamiento en curso con 100 mg de lamivudina durante 52 semanas dio lugar a un descenso
medio en el ADN del VHB de 4,6 log
10
copias/ml. También se observó una mejoría en la función
hepática tras un año de tratamiento. Este grado de supresión viral se mantuvo (estudio de seguimiento
NUC20917) con terapia combinada durante el segundo año de tratamiento hasta la semana 104 y la
mayoría de pacientes mejoraron en cuanto a los marcadores de función hepática y continuaron hacia
un beneficio clínico.

Experiencia en pacientes con HBC con fibrosis avanzada o cirrosis: en un estudio controlado con
placebo en 651 pacientes con hepatitis B crónica clínicamente compensada y fibrosis o cirrosis
confirmadas histológicamente, el tratamiento con lamivudina (32 meses de duración media) redujo
significativamente la tasa de progresión global de la enfermedad (34/436, 7,8 para lamivudina,
frente a 38/215, 17,7 para placebo, p=0,001), demostrado por un reducción significativa en el
porcentaje de pacientes que experimentaron un aumento en la puntuación de Child-Pugh (15/436,
3,4 frente a 19/215, 8,8, p=0,023), o bien un desarrollo de carcinoma hepatocelular (17/436, 3,9
frente a 16/215, 7,4, p=0,047). La tasa de progresión global de la enfermedad en el grupo tratado
con lamivudina fue mayor en aquellos pacientes en los que se detectó el mutante YMDD del ADN del
VHB (23/209, 11), en comparación con aquellos en los que no se detectó el mutante (11/221, 5).
Sin embargo, la progresión de la enfermedad en pacientes con YMDD en el grupo tratado con
lamivudina fue menor que la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con placebo (23/209,
11, frente a 38/214, 18 respectivamente). La seroconversión de HBeAg tuvo lugar en el 47
(118/252) de los pacientes tratados con lamivudina, y el 93 (320/345) de los pacientes que
recibieron lamivudina se convirtieron en ADN del VHB negativos durante el estudio (VERSANT
[versión 1], ensayo bDNA, LLOD 0,7 mEq/ml).

Experiencia en niños y adolescentes: se ha administrado lamivudina a niños y adolescentes con HBC
compensada en un estudio controlado con placebo en 286 pacientes de edades comprendidas entre los
2 y los 17 años. La población estaba compuesta principalmente por niños con hepatitis B de grado
mínimo. Se empleó una dosis de 3mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 100 mg diarios) en niños
de edades comprendidas entre 2 y 11 años y una dosis de 100 mg una vez al día en adolescentes de 12
años y mayores. Se necesita conocer más datos acerca de esta dosis. La diferencia en los índices de
seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) entre
placebo y lamivudina no fue estadísticamente significativa en esta población (los índices después de
un año fueron del 13 (12/95) para placebo frente al 22 (42/191) para lamivudina; p=0,057). La 13
incidencia del mutante YMDD del VHB fue similar a la observada en adultos, variando del 19 en la
semana 52 hasta el 45 en pacientes tratados de forma continuada durante 24 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de
lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 . Tras la administración por vía
oral, el tiempo medio (t
max
) hasta las concentraciones séricas máximas (C
max
) es de aproximadamente
una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la C
max
es del orden de 1,1-1,5 µg/ml
siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml.

La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de t
max
y a una C
max
inferior
(reducida en un 47 ). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se
vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de
distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de
dosis terapéuticas y su unión a la proteína plasmática albúmina es baja.

Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central
y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de
lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12.

Biotransformación: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia
inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja,
debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10) y a la escasa unión a proteínas
plasmáticas.

Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La
semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte
inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico
orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 de la eliminación de
lamivudina.

Poblaciones especiales:
Los estudios en pacientes con insuficiencia renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve
afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de
creatinina inferior a 50 ml/min (ver sección 4.2).

La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Los datos limitados
de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la insuficiencia en la
función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos
que esté acompañada de disfunción renal.

En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal
con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo
sobre la exposición a lamivudina, excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a
50 ml/min (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se
asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores
sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del
hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de
eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos.
14
Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de
nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón.
Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas
aproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la
actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye
que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a
tratamiento.

Los estudios sobre la reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y
tampoco han mostrado efectos sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce
embrioletalidad temprana cuando se administra a conejos preñados a niveles de exposición
comparables a los alcanzados en el hombre, pero no en la rata incluso a exposiciones sistémicas muy
altas.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y
ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Carboximetilalmidón de sodio
Estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido:
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Macrogol 400
Polisorbato 80
Óxidos de hierro amarillo y rojo sintéticos

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Estuches conteniendo 28 u 84 comprimidos recubiertos con película en embalaje alveolar (blíster) de
doble lámina, laminados con policloruro de vinilo.

Pueden no estar comercializados todos los tamaños de envases.
15
6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/001
EU/1/99/114/002


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 Julio 1999
Fecha de la última renovación: 27 agosto 2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/16
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 5 mg/ml solución oral
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de la solución oral contiene 5 mg de lamivudina.

Excipientes con efecto conocido:
Sacarosa 20 (4 g/20 ml)
Parahidroxibenzoato de metilo (E218) 1,5 mg/ml
Parahidroxibenzoato de propilo (E216) 0,18 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1..


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.
Límpida, incolora o de color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina
aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de
inflamación hepática activa y/o fibrosis. Sólo se debe considerar el comienzo del tratamiento con
lamivudina cuando no está disponible o no sea apropiado el uso de un agente antiviral alternativo
con una barrera genética más alta a resistencia (ver sección 5.1).

• enfermedad hepática descompensada en combinación con un segundo agente sin resistencia
cruzada a lamivudina (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Posología
El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la
hepatitis B crónica.

Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, lamivudina se debe usar siempre en
combinación con un segundo agente, sin resistencia cruzada a lamivudina, para reducir el riesgo de
resistencia y conseguir una supresión viral rápida.

Duración del tratamiento: Se desconoce la duración óptima del tratamiento.

• En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, sin cirrosis, debe administrarse el
tratamiento durante al menos 6-12 meses después de que se confirme la seroconversión de
HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el
riesgo de recaída virológica, o continuar hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAgo
haya pérdida de eficacia (ver sección 4.4). El ALT sérico y los niveles del ADN del VHB deben 17
ser controlados regularmente después de la discontinuación de tratamiento para percatarse de
cualquier recaída virológica tardía.
• En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), sin cirrosis, el tratamiento debe ser
administrado por lo menos hasta la seroconversion de HBs o haya evidencia de pérdida de
eficacia. Con tratamiento prolongado, se recomienda un control regular para confirmar que la
continuación de la terapia seleccionada sigue siendo apropiada para el paciente.

• No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática
descompensada o cirrosis y en receptores de trasplante hepático (ver sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para
comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (ver sección 4.4).

Resistencia clínica: En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el
desarrollo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) del VHB puede dar lugar a una
menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento del ADN del VHB y de ALT con
respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. Con el fin de reducir el riesgo de resistencia en
pacientes que reciben lamivudina en monoterapia, se debe tener en cuenta la modificación del
tratamiento si el ADN del VHB continúa siendo detectable en suero a las 24 semanas de tratamiento o
más. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, debe considerarse la adición de un agente
alternativo sin resistencia cruzada a lamivudina (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zeffix en niños y adolescentes menores de 18 años.
Los datos disponibles en la actualidad, que se describen en las secciones 4.4 y 5.1, no permiten hacer
una recomendación posológica.

Insuficiencia renal
Las concentraciones séricas de lamivudina (AUC) aumentan en pacientes con insuficiencia renal
moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la
dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se requieran
dosis inferiores a 100 mg debe utilizarse Zeffix solución oral (ver Tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Posología de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina
ml/min
Primera dosis de Zeffix
solución oral
Dosis de mantenimiento
una vez al día
30 a 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 a 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 a 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h
2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustarse al
aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se
practique la diálisis.

Insuficiencia hepática
Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con enfermedad
hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina
no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario
ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos que esté acompañada de insuficiencia
renal.

Forma de administración
Zeffix puede tomarse con o sin alimentos. 18

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.


4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónica
compensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina en
esta población de pacientes no está recomendada actualmente (ver sección 5.1.).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitis
C, por lo que se recomienda tener precaución.

Los datos en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (con mutante pre-core)
y en aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendo quimioterapia en
cáncer son limitados. Lamivudina debe ser usada con precaución en estos pacientes.

Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Cada 3 meses
se debe monitorizar los niveles de ALT sérica el ADN del VHB y cada 6 meses se debe determinar los
HBeAg en pacientes HBeAg positivos.

Exacerbaciones de la hepatitis

Exacerbaciones en el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas en hepatitis B crónica son
relativamente comunes y se caracterizan por aumentos transitorios de ALT sérica. Después de iniciar
el tratamiento antiviral, en algunos pacientes puede aumentar la ALT sérica, mientras los valores
séricos del ADN del VHB disminuyen. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos
aumentos de ALT sérica normalmente no iban acompañados de un aumento en las concentraciones de
bilirrubina sérica ni de signos de descompensación hepática.

Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una
sensibilidad reducida a lamivudina (mutante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo del
mutante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmente por
elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB (ver sección 4.2). En pacientes con el
mutante YMDD del VHB, se debe considerar la adición de un segundo agente que no tenga resistencia
cruzada a lamivudina (ver sección 5.1).


Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento: Se ha observado exacerbación aguda de la
hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento para la hepatitis B y normalmente se detecta
por elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En los ensayos fase III controlados
con seguimiento sin tratamiento activo, la incidencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento (más
de 3 veces la línea basal), fue mayor en los pacientes tratados con lamivudina (21) comparada con
los que recibieron placebo (8 ). Sin embargo, la proporción de pacientes que tuvieron elevaciones
posttratamiento asociadas a un aumento en la bilirrubina fue baja y similar en ambos brazos. Para más
información referente a la frecuencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento ver Tabla 3 en la
sección 5.1. Para los pacientes tratados con lamivudina, la mayoría de elevaciones de ALT
posttratamiento tuvieron lugar entre las semanas 8 y 12 tras el tratamiento. La mayoría de los
acontecimientos han sido autolimitados, aunque se produjeron algunas muertes. Si se interrumpe el
tratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista
clínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT
y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y posteriormente según esté clínicamente indicado.

Exacerbaciones en pacientes con cirrosis descompensada: Los receptores de trasplante y los pacientes
con cirrosis descompensada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la 19
reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el
tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficacia durante el tratamiento puede inducir una
descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se debería controlar los parámetros
clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta
antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna
razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar
deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre,
creatinina y carga viral: antígeno/anticuerpo VHB y, si es posible, concentraciones séricas de ADN del
VHB. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del
tratamiento se deben ser controlados con más frecuencia cuando sea conveniente.

No existen datos suficientes sobre los beneficios de reiniciar el tratamiento con lamivudina en
pacientes que desarrollen evidencia de hepatitis recurrente tras el tratamiento.

Co-infección con VIH
Para el tratamiento de pacientes co-infectados con el VIH y que estén recibiendo o esté previsto que
reciban tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la
dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en
combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes co-infectados con el VIH que no precisen
tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el
tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de la hepatitis B
No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres
embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar
recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el
riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deben tomarse las
precauciones adecuadas.

Intolerancia a excipientes
Los pacientes con problemas raros de intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a
la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Los pacientes diabéticos deben ser informados de que cada dosis de solución oral (100 mg = 20 ml)
contiene 4 g de sacarosa.

La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo y de propilo. Estos productos pueden
provocar una reacción alérgica en algunos individuos. Esta reacción puede ser retardada.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis:

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica (en ausencia
de hipoxemia), a veces mortales, habitualmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática.
Dado que Zeffix es un análogo de nucleosido, este riesgo no puede excluirse. El tratamiento con
análogos de nucleósido debe interrumpirse si aparece una elevación rápida de los niveles de
aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida.
Síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden ser indicativos del
desarrollo de una acidosis láctica. Los casos graves, a veces con resultado de muerte, fueron asociados
con pancreatitis, insuficiencia hepática/esteatosis hepática, insuficiencia renal y altos niveles de lactato
en suero. Se deberá tener precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en
especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de
enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los
pacientes co-infectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina puede constituir un
riesgo especial. Estos pacientes deben estar sujetos a una estrecha vigilancia.
20
Disfunción mitocondrial:

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y de nucleótido causan un grado
variable de daño mitocondrial. Se han notificado casos de disfunción de mitocondrial en niños
expuestos en el útero y/o post-parto a los análogos de nucleósidos. Los principales acontecimientos
adversos informados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos
(hiperlactemia, hiperlipasemia). Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía
(hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Los trastornos neurológicos pueden ser transitorios
o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o de nucleótido, debe ser
sometido a un seguimiento clínico y de laboratorio y en caso de signos o síntomas relevantes, debe ser
minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial.

Zeffix no debe ser tomado con cualquier otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos
que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.
La probabilidad de interacciones metabólicas es baja debido a un metabolismo y unión a proteínas
plasmaticas limitado y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe
considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo,
especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de
transporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se
eliminan sólo en parte por este mecanismo y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía
aniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamente
significativas con lamivudina. La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg
incrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 . Lamivudina no ejerció ningún efecto
sobre la farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente
presente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 ) para zidovudina al administrarse con
lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina
carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (ver sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos
se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas
en pacientes que toman al mismo tiempo lamivudina con medicamentos inmunodepresores
comúnmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de
interacción.
Cladribina: lamivudina in vitro inhibe la fosforilación intracelular de cladribina dando lugar a un
potencial riesgo de pérdida de eficacia de cladribina si se toma en combinación durante el manejo
clínico. Algunos hallazgos clínicos también sugieren una posible interacción entre lamivudina y
cladribina. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de lamivudina con cladribina (ver sección
4.4).


21
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Una gran cantidad de datos obtenidos en mujeres embarazadas (resultados de más 1.000 mujeres
expuestas) indica que no hay toxicidad malformativa. Si es clínicamente necesario Zeffix puede usarse
durante el embarazo.

En pacientes que están siendo tratadas con lamivudina y posteriormente se quedan embarazadas se
debe considerar la posibilidad de una reaparición de la hepatitis al discontinuar el tratamiento con
lamivudina.

Lactancia
Basándose en más de 130 parejas madre/hijo tratadas para el VIH, las concentraciones séricas de
lamivudina en niños lactantes de madres tratadas para el VIH es muy baja (en torno a un 0,06 a un 4
de las concentraciones de suero materno) y disminuye progresivamente a niveles indetectables cuando
los lactantes alcanzan las 24 semanas de edad. La cantidad total de lamivudina ingerida por un lactante
es muy baja y por tanto es probable que dé lugar a exposiciones con un efecto antiviral sub-óptimo. La
hepatitis B materna no es una contraindicación para la lactancia si se controla la prevención de la
infección por hepatitis B por parte del recién nacido en el nacimiento y no hay evidencia de que las
bajas concentraciones de lamivudina en leche materna puedan producir efectos adversos en lactantes.
Por tanto, la lactancia se puede considerar en madres tratadas con lamivudina para VHB teniendo en
cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. Cuando
hay transmisión materna de VHB, a pesar de una adecuada profilaxis, se debe considerar interrumpir
la lactancia para reducir el riesgo de que aparezcan mutantes resistentes a lamivudina en el niño.

Fertilidad
No hay datos disponibles.

Disfunción mitocondrial:
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño
mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños expuestos
en el útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos
de ALT y CPK, ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados
con lamivudina. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron malestar y fatiga,
infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias
abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por órganos, sistemas y frecuencias.
Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversas consideradas al
menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes
( = 1/10), frecuentes ( = 1/100 a 1/10), poco frecuentes ( = 1/1.000 a 1/100), raras ( = 1/10.000 a
1/1000), muy raras ( 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los
datos disponibles).

Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas se basan principalmente
en la experiencia de los ensayos clínicos que incluyeron un total de 1.171 pacientes con hepatitis B
crónica que recibieron 100 mg de lamivudina.

22
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Desconocida Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Raras Angioedema
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes Incrementos de ALT (ver sección 4.4)
Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la
hepatitis, detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La
mayoría han remitido, aunque muy raramente se han observado muertes (ver sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Erupción, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes Incrementos de CPK
Frecuentes Trastornos musculares, incluyendo mialgia y calambres
Frecuencia no conocida Rabdomiolisis
*En los ensayos fase III la frecuencia observada en el grupo tratado con lamivudina no fue mayor que
la observada en el grupo placebo

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica
(o parestesia). En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de
estos eventos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han notificado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente asociados con
hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de
nucleósidos en pacientes con VIH. Raramente se han comunicado casos de acidosis láctica en
pacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

En estudios de toxicidad aguda en animales, la administración de dosis muy elevadas de lamivudina
no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la
ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se
recuperaron. No se han identificado signos o síntomas específicos después de tal sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea
necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el
tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la
transcriptasa reversa, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas
celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato
(TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los
hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viral
del VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y
posterior terminación de la misma.
23
Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es
un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un
escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y
sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables.
Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de
forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa
mitocondrial.

Experiencia clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudios
controlados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la
replicación del ADN del VHB [34-57 de los pacientes estaban por debajo de los límites de
detección (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD 1,6pg/ml)], normalizó el
nivel de ALT (40-72 de los pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y
detección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 de pacientes),
mejoró la histología (38-52 de los pacientes tuvieron un descenso = a 2 puntos en el Índice de
Actividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 de los
pacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron una
seroconversión de HBeAg en el primer año de los estudios controlados, dio lugar a una mejoría
añadida de la fibrosis en puente. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, 41/82 (50) pacientes
mejoraron en la inflamación hepática, y 40/56 (71) pacientes sin el mutante YMDD del VHB
mejoraron. La mejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63) pacientes sin el mutante
YMDD y en 22/44 (50) pacientes con el mutante. El 5 de los pacientes (3/56) sin el mutante
YMDD y el 13 (11/82) pacientes con el mutante YMDD mostraron un empeoramiento en la
inflamación hepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en
4/68 (6) de los pacientes con el mutante YMDD, mientras que ningún paciente sin el mutante
progresó a cirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018), la tasa de
seroconversión de HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento
de 5 años, fueron de 48 (28/58) y 47 (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAg
aumentó en pacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77 (20/26) de los pacientes
con niveles de ALT previos al tratamiento 2x LSN. Al final de los 5 años, todos los pacientes
tuvieron niveles de ADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado del mutante YMDD.
24
Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático)
NUCB3018


Pacientes, (nº.)
Estado VHB mutante YMDD
YMDD
1
No-YMDD
1

Seroconversión de HBeAg
- Todos los pacientes
- ALT basal = 1 x LSN
2
- ALT basal 2 x LSN

ADN de VHB no detectable

- Basal
3

- Semana 260
4
negativo
positivo nivel basal
positivo nivel basal

Normalización ALT

- Basal
normal
por encima de lo normal

- Semana 260
normal
por encima de lo normal nivel basal
por encima de lo normal nivel basal


38
9
60
5


8
92
0
28
73


46
21
32

(15/40)
(1/11)
(9/15)
(2/40)


(2/25)
(23/25)
(11/40)
(29/40)


(13/28)
(6/28)
(9/28)


72
33
100
6


0
100
0
33
67


50
0
50

(13/18)
(2/6)
(11/11)
(1/18)
(4/4)
(6/18)
(12/18)


(2/4)

(2/4)
1. Los pacientes categorizados como mutante YMDD fueron aquellos con =5 de variante YMDD del VHB en
cualquier instante del año durante un período de 5 años. Los pacientes categorizados como no mutante -YMDD
fueron aquellos con 95 de tipo salvaje de VHB para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años
del estudio
2. Límite normal superior
3. Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD 1,6 pg/ml)
4. Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, pero
sólo hasta 3 años. En pacientes con el mutante YMDD del VHB, 18/39 (46) hubo mejoría en la
actividad necroinflamatoria, y en 9/39 (23) un empeoramiento. En los pacientes sin el mutante,
20/27 (74) hubo mejoría en la actividad necroinflamatoria, y en 2/27 (7) un empeoramiento.

Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica son
generalmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrir
recaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieron
seroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrió
en un 39 de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben ser
controlados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. En
pacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re-
tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación del
control clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después de
iniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientes
que habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 se
muestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 en 25
pacientes que interrumpieron el tratamiento con lamivudina en la semana 52 y pacientes en los
mismos estudios que recibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de
pacientes que tuvieron elevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de
bilirrubina fue baja y similar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/
Pacientes con Observaciones*
Valor Anormal Lamivudina Placebo
ALT =2 x valor basal 37/137 (27) 22/116 (19)
ALT =3 x valor basal
†
29/137 (21) 9/116 (8)
ALT =2 x valor basal y ALT absoluta500 UI/l 21/137 (15) 8/116 (7)
ALT =2 x valor basal; y bilirrubina 2 x LSN y =2 x
valor basal

1/137 (0.7)

1/116 (0.9)
* Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.
†
Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS.
LSN = Límite superior de normalidad.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia de
lamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAg
positivos, obteniendo el 71 de los pacientes una supresión de ADN del VHB por debajo del límite de
detección del ensayo; el 67 normalización de ALT; y el 38, una mejoría del IAH tras un año de
tratamiento. Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70)
volvieron a presentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamiento
prolongado en pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años de
tratamiento en este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT, y no se detectó ADN
del VHB en 30/69 (43) y 32/68 (47) pacientes, respectivamente, así como una mejoría en el grado
de necroinflamación en 18/49 (37) pacientes. En pacientes sin el mutante YMDD del VHB, 14/22
(64) mostraron mejoría en el grado de necroinflamación y 1/22 (5) empeoraron con respecto a los
niveles pre-tratamiento. En pacientes con el mutante, 4/26 (15) mostraron mejoría en el grado de
necroinflamación, y 8/26 (31) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. Ningún
paciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición del mutante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: la
monoterapia con lamivudina da lugar a la aparición del mutante YMDD del VHB en
aproximadamente el 24 de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 69 tras 5 años
de terapia. El desarrollo del mutante YMDD del VHB está asociado con una reducción en la respuesta
al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles de ADN del
VHB y por elevación de los niveles de ALT, con respecto a los niveles previos durante la terapia,
progresión de signos y síntomas de enfermedad hepática y/o empeoramiento de hallazgos
necroinflamatorios hepáticos. Todavía no se ha establecido el manejo terapéutico óptimo de los
pacientes con la variante YMDD del VHB (ver sección 4.4).

En un estudio doble ciego en pacientes con HBC con el mutante YMDD del VHB y enfermedad
hepática compensada (NUC20904), con una respuesta virológica y bioquímica reducida a lamivudina
(n=95), la adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día al tratamiento con 100 mg de
lamivudina durante 52 semanas, dio lugar a una disminución media del ADN del VHB de 4,6 log
10
copias/ml, en comparación con un aumento medio de 0,3 log
10
copias/ml en aquellos pacientes que
recibieron lamivudina en monoterapia. La normalización de los niveles de ALT se produjo en un 31
(14/45) de los pacientes que recibieron terapia combinada, frente a un 6 (3/47) que recibieron
lamivudina sola. Se mantuvo la supresión viral (estudio de seguimiento NUC20917) con terapia
combinada durante el segundo año de tratamiento hasta la semana 104 con pacientes que continuaron
mejorando en las respuestas virológica y bioquímica.
26
En un estudio retrospectivo para determinar los factores asociados con la evolución del ADN del VHB
se trataron con lamivudina 159 HBeAg pacientes positivos asiáticos y se siguieron durante un periodo
cuya mediana fue de casi 30 meses. Aquellos con niveles ADN del VHB mayores de 200 copias/ml a
los 6 meses (24 semanas) de tratamiento con lamivudina tuvieron un 60 de posibilidad de desarrollar
el mutante YMDD en comparación con un 8 de aquellos con un ADN del VHB menores de 200
copias/ml a las 24 semanas de tratamiento con lamivudina. El riesgo de desarrollar el mutante YMDD
fue de 63 versus el 13 con un corte de 1.000 copias/ml (NUCB3009 y NUCB3018).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: en pacientes con
descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse
inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el
trasplante, se demostró la supresión eficaz del ADN del VHB y la normalización de los valores de
ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del
injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al
cabo de 1 año era del 76-100.

Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición del mutante
YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36 - 64) en la población con
trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con HBC (14-32).

Se incluyeron en un brazo abierto del estudio NUC20904 cuarenta pacientes (HBeAg negativos o
HBeAg positivos), bien con enfermedad hepática descompensada o con VHB recurrente tras un
trasplante hepático, y con el mutante YMDD. La adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al
día al tratamiento en curso con 100 mg de lamivudina durante 52 semanas dio lugar a un descenso
medio en el ADN del VHB de 4,6 log
10
copias/ml. También se observó una mejoría en la función
hepática tras un año de tratamiento. Este grado de supresión viral se mantuvo (estudio de seguimiento
NUC20917) con terapia combinada durante el segundo año de tratamiento hasta la semana 104 y la
mayoría de pacientes mejoraron en cuanto a los marcadores de función hepática y continuaron hacia
un beneficio clínico.

Experiencia en pacientes con HBC con fibrosis avanzada o cirrosis: en un estudio controlado con
placebo en 651 pacientes con hepatitis B crónica clínicamente compensada y fibrosis o cirrosis
confirmadas histológicamente, el tratamiento con lamivudina (32 meses de duración media) redujo
significativamente la tasa de progresión global de la enfermedad (34/436, 7,8 para lamivudina,
frente a 38/215, 17,7 para placebo, p=0,001), demostrado por una reducción significativa en el
porcentaje de pacientes que experimentaron un aumento en la puntuación de Child-Pugh (15/436,
3,4 frente a 19/215, 8,8, p=0,023), o bien un desarrollo de carcinoma hepatocelular (17/436, 3,9
frente a 16/215, 7,4, p=0,047). La tasa de progresión global de la enfermedad en el grupo tratado
con lamivudina fue mayor en aquellos pacientes en los que se detectó el mutante YMDD del ADN del
VHB (23/209, 11), en comparación con aquéllos en los que no se detectó el mutante (11/221, 5).
Sin embargo, la progresión de la enfermedad en pacientes con YMDD en el grupo tratado con
lamivudina fue menor que la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con placebo (23/209,
11, frente a 38/214, 18, respectivamente). La seroconversión del HBeAg tuvo lugar en el 47
(118/252) de los pacientes tratados con lamivudina, y el 93 (320/345) de los pacientes que
recibieron lamivudina se convirtieron en ADN del VHB negativos durante el estudio (VERSANT
[versión 1], ensayo bDNA, LLOD 0,7 mEq/ml).

Experiencia en niños y adolescentes: se ha administrado lamivudina a niños y adolescentes con HBC
compensada en un estudio controlado con placebo en 286 pacientes de edades comprendidas entre los
2 y los 17 años. La población estaba compuesta principalmente por niños con hepatitis B de grado
mínimo. Se empleó una dosis de 3mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 100 mg diarios) en niños
de edades comprendidas entre 2 y 11 años y una dosis de 100 mg una vez al día en adolescentes de 12
años y mayores. Se necesita conocer más datos acerca de esta dosis. La diferencia en los índices de
seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) entre
placebo y lamivudina no fue estadísticamente significativa en esta población (los índices después de
un año fueron del 13 (12/95) para placebo, frente al 22 (42/191) para lamivudina; p=0,057). La 27
incidencia del mutante YMDD del VHB fue similar a la observada en adultos, variando del 19 en la
semana 52, hasta el 45 en pacientes tratados de forma continuada durante 24 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de
lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 . Tras la administración por vía
oral, el tiempo medio (t
max
) hasta las concentraciones séricas máximas (C
max
) es de aproximadamente
una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la C
max
es del orden de 1,1-1,5 µg/ml
siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml.

La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de t
max
y a una C
max
inferior
(reducida en un 47 ). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se
vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de
distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de
dosis terapéuticas y su unión a la proteína plasmática albúmina es baja.

Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central
y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de
lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12.

Biotransformación: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia
inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja,
debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10 ) y a la escasa unión a proteínas
plasmáticas.

Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La
semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte
inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico
orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 de la eliminación de lamivudina.

Poblaciones especiales:
Los estudios en pacientes con insuficiencia renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve
afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de
creatinina inferior a 50 ml/min (ver sección 4.2).

La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Los datos limitados
de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la insuficiencia en la
función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos
que esté acompañada de disfunción renal.

En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal
con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo
sobre la exposición a lamivudina, excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a
50 ml/min (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se
asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores
sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del
hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de
eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos.
28
Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de
nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón.
Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas
aproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la
actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye
que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a
tratamiento.

Los estudios sobre la reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y
tampoco han mostrado efectos sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce
embrioletalidad temprana cuando se administra a conejos preñados a niveles de exposición
comparables a los alcanzados en el hombre, pero no en la rata incluso a exposiciones sistémicas muy
altas.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y
ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa (20 p/v)
Parahidroxibenzoato de metilo (E218)
Parahidroxibenzoato de propilo (E216)
Acido cítrico (anhidro)
Propilenglicol
Citrato de sodio
Saborizante artificial de fresa
Saborizante artificial de plátano
Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Desde que se abre el envase por primera vez: 1 mes

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Estuches conteniendo un frasco opaco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de
polipropileno resistente a los niños con 240 ml de solución oral de lamivudina. El envase también
incluye una jeringa-adaptador de polietileno y una jeringa de 10 ml para la dosificación oral,
compuesta por un cilindro de polipropileno (con graduaciones en ml) y un émbolo de polietileno.

Se incluye una jeringa de dosificación oral para la medición exacta de la dosis prescrita de solución
oral. Las instrucciones de uso se incluyen en el envase.
29
6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/003


9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 Julio 1999
Fecha de la última renovación: 27 agosto 2009


10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/ 30


ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
31
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Comprimido recubierto con película:

Glaxo Wellcome Operations
Priory Street, Ware
Hertfordshire
SG12 0DJ
Reino Unido

o

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polonia

Solución oral:

Aspen Bad Oldesloe GmbH
Industriestrasse 32-36
23843 Bad Oldesloe
Alemania

El etiquetado y prospecto del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).


C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas
de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7 de la Directiva
2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos. 32


ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO
33


A. ETIQUETADO 34
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR PARA COMPRIMIDOS: Estuche de 28 comprimidos, estuche de 84
comprimidos


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 100 mg comprimidos recubiertos con película
Lamivudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lamivudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

28 comprimidos recubiertos con película
84 comprimidos recubiertos con película


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30ºC


10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA) 35


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/001 28 comprimidos
EU/1/99/114/002 84 comprimidos


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

zeffix 100 mg36

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS: Estuche de 28 comprimidos,
estuche de 84 comprimidos


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 100 mg comprimidos
Lamivudina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP


4. NÚMERO DEL LOTE

Lot


5. OTROS


37
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

ESTUCHE PARA EL FRASCO: SOLUCIÓN ORAL


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 5 mg/ml solución oral
Lamivudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de solución oral contiene 5 mg de lamivudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene entre otros:
azúcar (sacarosa), conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de
propilo (E216)


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Cada frasco contiene 240 ml de solución oral


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C
Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez

38
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/003


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

zeffix 5 mg/ml
39
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
(ETIQUETA DEL FRASCO)


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 5 mg/ml solución oral
Lamivudina


2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml de solución oral contiene 5 mg de lamivudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene entre otros:
azúcar (sacarosa), conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de
propilo (E216)


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Cada frasco contiene 240 ml de solución oral


5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños


7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C
Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez

40
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON
EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)


11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS Reino Unido


12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/003


13. NÚMERO DE LOTE

Lote


14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA


15. INSTRUCCIONES DE USO


16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
41


B. PROSPECTO 42
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zeffix 100 mg comprimidos recubiertos con película
lamivudina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Zeffix y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zeffix
3. Cómo tomar Zeffix
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Zeffix
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Zeffix y para qué se utiliza

Zeffix se utiliza para tratar la infección de larga duración (crónica) por hepatitis B en adultos.

El principio activo de Zeffix es lamivudina. Zeffix es un fármaco antiviral que inhibe el virus de la
hepatitis B y pertenece a un grupo de medicamentos denominados inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos (INTIs).

El virus de la hepatitis B infecta al hígado, causa una infección de larga duración (crónica), y puede
ocasionar un daño hepático. Zeffix puede ser utilizado en pacientes cuyo hígado está dañado pero
todavía funciona con normalidad (enfermedad hepática compensada) y en pacientes cuyo hígado está
dañado y no funciona de forma normal (enfermedad hepática descompensada).

El tratamiento con Zeffix puede reducir la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo. Esto daría
lugar a una reducción del daño hepático y a una mejoría en el funcionamiento de su hígado. No todo el
mundo responde al tratamiento con Zeffix de la misma manera. Su médico controlará la efectividad
del tratamiento.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zeffix

No tome Zeffix:

• si es alérgico (hipersensible) a lamivudina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6).

Consulte con su médico si cree que esto le afecta.


Tenga especial cuidado con Zeffix

Algunas personas que toman Zeffix u otros medicamentos similares tienen un mayor riesgo de sufrir
efectos adversos graves. Usted necesita saber que hay un mayor riesgo:
• si alguna vez ha tenido otros tipos de enfermedad hepática, como la hepatitis C
• si tiene un sobrepeso importante (especialmente si es mujer) 43
Consulte a su médico si padece alguna de estas circustancias. Puede necesitar pruebas
adicionales, como análisis de sangre, mientras toma este medicamento. Para más información ver
Sección 4.

No deje de tomar Zeffix sin el consejo de su médico, ya que existe un riesgo de que su hepatitis
empeore. Cuando deje de tomar Zeffix su médico lo controlará durante al menos cuatro meses para
comprobar si existe algún problema. Esto implicará tomar muestras de sangre para comprobar si hay
alguna anormalidad en las enzimas hepáticas indicativa de lesión hepática.

Esté atento a los síntomas importantes
Algunas personas que toman medicamentos para la infección por hepatitis B desarrollan otros
trastornos, que pueden ser graves. Usted necesita conocer a qué signos y síntomas importantes debe
prestar atención mientras está tomando Zeffix.
Lea la información sobre “Otros posibles efectos adversos de la terapia para la hepatitis B”
en la Sección 4 de este prospecto.

Proteja a otras personas
La hepatitis B se transmite por mantener contacto sexual con alguien que padezca la enfermedad o por
transferencia de sangre infectada (por ejemplo, por compartir agujas). Zeffix no evita el riesgo de
contagio de la infección por hepatitis B a los demás. Para prevenir que otras personas se infecten por
hepatitis B:
• Utilice preservativo cuando mantenga sexo oral o con penetración.
• Evite el riesgo de transferencias de sangre — por ejemplo, no comparta agujas.

Existe una vacuna eficaz disponible para proteger a aquellas personas con riesgo de infectarse con el
virus de la hepatitis B.

Toma de Zeffix con otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, o si ha tomado recientemente cualquier
otro medicamento, incluyendo aquellos con plantas medicinales o medicamentos sin receta.
Recuerde decirle a su médico o farmacéutico si empieza a tomar algún otro medicamento mientras
está tomando Zeffix.


Estos medicamentos no deben tomarse con Zeffix:
• zalcitabina o lamivudina, usado para tratar la infección por VIH (a veces también llamado virus
del SIDA)
• emtricitabina usado para tratar la infección por VIH o por hepatitis B
• cladribina, usado para el tratamiento de la leucemia de células pilosas
Informe a su médico si está siendo tratado con alguno de estos medicamentos.


Embarazo
Si está embarazada, si se queda embarazada o si está planeando quedarse embarazada:
Hable con su médico inmediatamente sobre los riesgos y beneficios de tomar Zeffix durante
el embarazo.
No interrumpa el tratamiento con Zeffix sin el consejo de su médico.

Lactancia
Los componentes de Zeffix pueden pasar a la leche materna. Si está en periodo de lactancia, o
pensando en dar el pecho:
Hable con su médico antes de tomar Zeffix.

Conducción y uso de máquinas
No es probable que Zeffix afecte a su capacidad para conducir o utilizar máquinas. 44


3. Cómo tomar Zeffix

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su
médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Trague el comprimido entero con agua. Zeffix puede tomarse con o sin alimentos.

Mantenga un contacto regular con su médico
Zeffix ayuda a controlar su infección por hepatitis B. Necesita continuar tomándolo cada día para
controlar la infección y evitar que su infección empeore.
Mantenga el contacto con su médico y no deje de tomar Zeffix sin el consejo de su médico.

Cuánto tomar
La dosis habitual de Zeffix es de un comprimido (100 mg de lamivudina) una vez al día.


Su médico puede recetarle una dosis más baja si tiene problemas de riñón. Está disponible Zeffix
solución oral para personas que necesitan una dosis más baja de lo habitual, o que no puedan tomar
comprimidos.
Hable con su médico si se encuentra en esta situación

Si ya está tomando otro medicamento que contenga lamivudina para el tratamiento de la infección por
VIH, su médico le continuará tratando con la dosis más alta (normalmente 150 mg dos veces al día),
porque la dosis de lamivudina de Zeffix (100 mg) no es suficiente para tratar la infección por VIH. Si
está planeando cambiar su tratamiento para el VIH, discuta este cambio con su médico antes.

Si toma demasiado Zeffix
Es improbable que la ingestión accidental de una cantidad excesiva de Zeffix, pueda causar problemas
serios. Si accidentalmente toma demasiado, comuníquelo a su médico o farmacéutico, o acuda al
servicio de urgencias del hospital más próximo para que le aconsejen.

Si olvidó tomar Zeffix
Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde. Luego continúe tomándolo como antes.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

No interrumpa el tratamiento con Zeffix
No deje de tomar Zeffix sin consultar a su médico. Hay riesgo de que su hepatitis empeore (ver
“Tenga especial cuidado con Zeffix” en la sección 2).


4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Además de los efectos adversos listados a continuación para Zeffix, se pueden desarrollar otras
condiciones durante el tratamiento de combinación para la hepatitis B.
Es importante leer la información bajo “Otros posibles efectos de la terapia de combinación
para la hepatitis B”.

Los efectos adversos recogidos más comúnmente en los ensayos clínicos con Zeffix fueron cansancio,
infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta, cefalea, molestias y dolor de estómago,
náuseas, vómitos y diarrea, aumento en las enzimas hepáticas y en las enzimas producidas en los
músculos (ver abajo).
45
Reacción alérgica
Es muy rara en las personas que toman Zeffix. Los signos incluyen:
* “pitos” repentinos y dolor u opresión en el pecho.
* hinchazón de los párpados, cara o labios.
* erupción cutánea o “bultos” en cualquier parte del cuerpo.
Contacte con un médico inmediatamente si tiene estos síntomas. Deje de tomar Zeffix.

Efectos adversos que se cree están causados por Zeffix:

Un efecto adverso muy frecuente (puede afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
• que puede aparecer en los análisis de sangre es un aumento en los niveles de algunas enzimas
producidas por el hígado (transaminasas), que puede ser un signo de inflamación o daño en el
hígado.

Un efecto adverso frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes) es:
• calambres y dolores musculares

Un efecto adverso frecuente que puede aparecer en los análisis de sangre es:
• Un aumento en el nivel de una enzima producida en los músculos (creatinfosfoquinasa) que
puede ser un síntoma de que el hígado está dañado.

Otros efectos adversos
Se han notificado otros efectos adversos en un número muy pequeño de personas, pero su frecuencia
exacta es desconocida:
• rotura muscular.
• empeoramiento de la enfermedad hepática si el virus hepatitis B se hace resistente a Zeffix o
se interrumpe el tratamiento. Esto puede ser mortal en algunas personas.
• acidosis láctica (ver la siguiente sección “Otros posibles efectos adversos del tratamiento
para la hepatitis B”)

Un efecto adverso que puede aparecer en los análisis de sangre es:
• una reducción en el número de células implicadas en la coagulación sanguínea
(trombocitopenia).

Si tiene efectos adversos
Hable con su médico o farmacéutico. Esto incluye cualquiera de los posibles efectos adversos no
incluidos en este prospecto.

Otros posibles efectos adversos del tratamiento para la hepatitis B
Zeffix y los medicamentos relacionados (INTIs) pueden causar otras condiciones que se desarrollan
durante el tratamiento para la hepatitis B.

Acidosis láctica es un efecto adverso raro pero grave
Algunas personas que toman Zeffix u otros medicamentos similares (INTIs) desarrollan un trastorno
denominado acidosis láctica, junto con un aumento del tamaño del hígado.

La acidosis láctica se debe a un aumento de ácido láctico en el organismo. Es raro, y si aparece,
normalmente se desarrolla después de unos pocos meses de tratamiento. Puede suponer un riesgo para
la vida, al causar fallos en órganos internos.

Es más probable que la acidosis láctica se desarrolle en personas que tienen alguna afección hepática o
en personas obesas (sobrepeso importante), especialmente mujeres.
Los signos de la acidosis láctica incluyen:
• respiración dificultosa, rápida y profunda
• somnolencia
• entumecimiento o debilidad de las extremidades 46
• malestar (náuseas), vómitos
• dolor de estómago.

Durante su tratamiento, su médico controlará cualquier signo que indique que puede estar
desarrollando acidosis láctica. Si tiene cualquiera de los síntomas mencionados anteriormente o le
preocupa algún otro síntoma:
Acuda a su médico tan pronto como le sea posible.

5. Conservación de Zeffix

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No tome este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje y blíster.

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Zeffix

El principio activo es lamivudina. Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de
lamivudina.
Los demás componentes son: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón de sodio, estearato de
magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol 400, polisorbato 80, óxido de hierro rojo y
amarillo sintético (ver sección 2).

Aspecto del producto y contenido del envase

Zeffix comprimidos recubiertos con película se presenta en blísters inviolables conteniendo 28 u 84
comprimidos. Los comprimidos son de color caramelo, con forma de cápsula, biconvexos y marcados
“GX CG5” en una cara.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y Responsable de la fabricación

Responsable de la fabricación Titular de la Autorización de Comercialización
GlaxoWellcome Operations
Priory Street
Ware
Herts SG12 0DJ
Reino Unido
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS Reino Unido
o
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polonia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
47
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

????????
?????????? ????? ????
Te ?.: + 359 2 953 10 34

Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300

Ceská republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]

Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131

Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]

Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]

Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]

Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]

Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
[email protected]

Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]

????da
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
???: + 30 210 68 82 100

Polska
GSK Services Sp.zo.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]

Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]

France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]

Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 385 1 6051 999

România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208


Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]

Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]

Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 (0)530 3700

48
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]

??p???
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
???: + 357 22 39 70 00
[email protected]
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]

Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 6312687
[email protected]

United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]

Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

49
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zeffix 5 mg/ml solución oral
lamivudina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted personalmente y no debe dárselo a otras
personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Contenido del prospecto:
1. Qué es Zeffix y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zeffix
3. Cómo tomar Zeffix
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Zeffix
6. Contenido del envase e información adicional


1. Qué es Zeffix y para qué se utiliza

Zeffix se utiliza para tratar la infección de larga duración (crónica) por hepatitis B en adultos.

El principio activo de Zeffix es lamivudina. Zeffix es un fármaco antiviral que inhibe el virus de la
hepatitis B y pertenece a un grupo de medicamentos denominados inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos (INTIs).

El virus de la hepatitis B infecta al hígado, causa una infección de larga duración (crónica) y puede
ocasionar un daño hepático. Zeffix puede ser utilizado en pacientes cuyo hígado está dañado pero
todavía funciona con normalidad (enfermedad hepática compensada) y en pacientes cuyo hígado está
dañado y no funciona de forma normal (enfermedad hepática descompensada).

El tratamiento con Zeffix puede reducir la cantidad de virus de hepatitis B en su organismo. Esto daría
lugar a una reducción del daño hepático y a una mejoría en el funcionamiento de su hígado. No todo el
mundo responde al tratamiento con Zeffix de la misma manera. Su médico controlará la efectividad
del tratamiento.


2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Zeffix

No tome Zeffix:

• si es alérgico (hipersensible) a lamivudina o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6).

Consulte con su médico si cree que esto le afecta.

Tenga especial cuidado con Zeffix

Algunas personas que toman Zeffix u otros medicamentos similares tienen mayor riesgo de sufrir
efectos adversos graves. Usted necesita saber que hay un mayor riesgo:
• si alguna vez ha tenido otros tipos de enfermedad hepática, como la hepatitis C
• si tiene un sobrepeso importante (especialmente si es mujer) 50
Consulte a su médico si padece alguna de estas circunstancias. Puede necesitar pruebas
adicionales, como análisis de sangre, mientras toma este medicamento. Para más información ver
Sección 4.

No deje de tomar Zeffix sin el consejo de su médico, ya que existe un riesgo de que su hepatitis
empeore. Cuando deje de tomar Zeffix su médico lo controlará durante los siguientes cuatro meses
para comprobar si existe algún problema. Esto implicará tomar muestras de sangre para comprobar si
hay alguna anormalidad en las enzimas hepáticas indicativa de lesión hepática.

Esté atento a los síntomas importantes
Algunas personas que toman medicamentos para la infección por hepatitis B desarrollan otros
trastornos, que pueden ser graves. Usted necesita conocer a qué signos y síntomas importantes debe
prestar atención mientras está tomando Zeffix.
Lea la información sobre “Otros posibles efectos adversos de la terapia para la hepatitis B”
en la Sección 4 de este prospecto.

Proteja a otras personas
La hepatitis B se transmite por mantener contacto sexual con alguien que padezca la enfermedad o por
transferencia de sangre infectada (por ejemplo, por compartir agujas). Zeffix no evita el riesgo de
contagio de la infección por hepatitis B a los demás. Para prevenir que otras personas se infecten por
hepatitis B:
• Utilice preservativo cuando mantenga sexo oral o con penetración.
• Evite el riesgo de transferencias de sangre — por ejemplo, no comparta agujas.

Existe una vacuna eficaz disponible para proteger a aquellas personas con riesgo de infectarse con el
virus de la hepatitis B.

Toma de Zeffix con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, o si ha tomado recientemente cualquier
otro medicamento, incluyendo aquellos con plantas medicinales o medicamentos sin receta.
Recuerde decirle a su médico o farmacéutico si empieza a tomar algún otro medicamento mientras
está tomando Zeffix.

Estos medicamentos no deben tomarse con Zeffix
• zalcitabina o lamivudina, usado para tratar la infección por VIH (a veces también llamado virus
del SIDA)
• emtricitabina, usado para tratar la infección por VIH o por hepatitis B
• cladribina, usado para el tratamiento de la leucemia de células pilosas

Informe a su médico si está siendo tratado con alguno de estos medicamentos.
Embarazo
Si está embarazada, si se queda embarazada o está planeando quedarse embarazada:
Hable con su médico inmediatamente sobre los riesgos y beneficios de tomar Zeffix durante el
embarazo.

No interrumpa el tratamiento con Zeffix sin el consejo de su médico.

Lactancia
Los componentes de Zeffix pueden pasar a la leche materna. Si está en periodo de lactancia, o
pensando en dar el pecho:
Hable con su médico antes de tomar Zeffix. 51

Conducción y uso de máquinas
No es probable que Zeffix afecte a su capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Zeffix contiene azúcar y conservantes.
Si usted es diabético, tenga en cuenta que cada dosis de Zeffix (100 mg – 20 ml) contiene 4 g de
azúcar.

Zeffix contiene sacarosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares,
consulte con él antes de tomar Zeffix. La sacarosa puede ser perjudicial para sus dientes.

Zeffix también contiene conservantes (parahidroxibenzoatos) que pueden causar reacciones alérgicas
(posiblemente retardadas).

3. Cómo tomar Zeffix

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su
médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Zeffix puede tomarse con o sin alimentos.

Mantenga un contacto regular con su médico
Zeffix ayuda a controlar su infección por hepatitis B. Necesita continuar tomándolo cada día para
controlar la infección y evitar que su infección empeore.
Mantenga el contacto con su médico y no deje de tomar Zeffix sin el consejo de su médico.

Cuánto tomar
La dosis habitual de Zeffix es de 20 ml (100 mg de lamivudina) una vez al día.

Su médico puede recetarle una dosis más baja si tiene problemas de riñón.
Hable con su médico si se encuentra en esta situación

Si ya está tomando otro medicamento que contenga lamivudina para el tratamiento de la infección por
VIH, su médico le continuará tratando con la dosis más alta (normalmente 150 mg dos veces al día),
porque la dosis de lamivudina de Zeffix (100 mg) no es suficiente para tratar la infección por VIH. Si
está planeando cambiar su tratamiento para el VIH, discuta este cambio con su médico antes.

Vea el diagrama e instrucciones para medir y tomar una dosis de medicamento tras la sección 6
de este prospecto.

Si toma demasiado Zeffix
Es improbable que la ingestión accidental de una cantidad excesiva de Zeffix, pueda causar problemas
serios. Si accidentalmente toma demasiado, comuníquelo a su médico o farmacéutico, o acuda al
servicio de urgencias del hospital más próximo para que le aconsejen.

Si olvidó tomar Zeffix
Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde. Luego continúe tomándolo como antes.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

No interrumpa el tratamiento con Zeffix
No deje de tomar Zeffix sin consultar a su médico. Hay riesgo de que su hepatitis empeore (ver
“Tenga especial cuidado con Zeffix” en la sección 2).

52
4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.

Además de los efectos adversos listados a continuación para Zeffix, se pueden desarrollar otras
condiciones durante el tratamiento de combinación para la hepatitis B.
Es importante leer la información bajo “Otros posibles efectos de la terapia de combinación
para la hepatitis B”.

Los efectos adversos recogidos más comúnmente en los ensayos clínicos con Zeffix fueron cansancio,
infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta, cefalea, molestias y dolor de estómago,
náuseas, vómitos y diarrea, aumento en las enzimas hepáticas y en las enzimas producidas en los
músculos (ver abajo).

Reacción alérgica
Es muy rara en las personas que toman Zeffix. Los signos incluyen:
* “pitos” repentinos y dolor u opresión en el pecho.
* hinchazón de los párpados, cara o labios.
* erupción cutánea o “bultos” en cualquier parte del cuerpo.
Contacte con un médico inmediatamente si tiene estos síntomas. Deje de tomar Zeffix.

Efectos adversos que se cree están causados por Zeffix:

Un efecto adverso muy frecuente (puede afectar a más de 1 de cada 10 pacientes) es
• un aumento en los niveles de algunas enzimas producidas por el hígado (transaminasas), que
puede ser un signo de inflamación o daño en el hígado.

Un efecto adverso frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes) es:
• calambres y dolores musculares

Un efecto adverso frecuente que puede aparecer en los análisis de sangre es:
• Un aumento en el nivel de una enzima producida en los músculos (creatininfosfoquinasa) que
puede ser un síntoma de que su hígado está dañado.

Otros efectos adversos
Se han notificado otros efectos adversos en un número muy pequeño de personas, pero su frecuencia
exacta es desconocida:
• rotura muscular.
• empeoramiento de la enfermedad hepática si el virus hepatitis B se hace resistente a Zeffix o
se interrumpe el tratamiento. Esto puede ser mortal en algunos pacientes.
• acidosis láctica (ver la siguiente sección “Otros posibles efectos adversos del tratamiento
para la hepatitis B”)

Un efecto adverso que puede aparecer en sus análisis de sangre es:
• una reducción en el número de células implicadas en la coagulación sanguínea
(trombocitopenia).

Si tiene efectos adversos
Hable con su médico o farmacéutico. Esto incluye cualquiera de los posibles efectos adversos no
incluidos en este prospecto.

Otros posibles efectos adversos del tratamiento para la hepatitis B
Zeffix y los medicamentos relacionados (INTIs) pueden causar otras condiciones que se desarrollan
durante el tratamiento para la hepatitis B.
53
Acidosis láctica es un efecto adverso raro pero grave
Algunas personas que toman Zeffix u otros medicamentos similares (INTIs) desarrollan un trastorno
denominado acidosis láctica, junto con un aumento del tamaño del hígado.

La acidosis láctica se debe a un aumento de ácido láctico en el organismo. Es raro, y si aparece,
normalmente se desarrolla después de unos pocos meses de tratamiento. Puede suponer un riesgo para
la vida, al causar fallos en órganos internos.

Es más probable que la acidosis láctica se desarrolle en personas que tienen alguna afección hepática o
en personas obesas (sobrepeso importante), especialmente mujeres.

Los signos de la acidosis láctica incluyen:
• respiración dificultosa, rápida y profunda
• somnolencia
• entumecimiento o debilidad de las extremidades
• malestar (náuseas), vómitos
• dolor de estómago.

Durante su tratamiento, su médico controlará cualquier signo que indique que puede estar
desarrollando acidosis láctica. Si tiene cualquiera de los síntomas mencionados anteriormente o le
preocupa algún otro síntoma:
Acuda a su médico tan pronto como le sea posible.

5. Conservación de Zeffix

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No tome este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje y frasco.

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Desechar transcurrido un mes desde que se abrió por primera vez.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger
el medio ambiente.


6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Zeffix

El principio activo es lamivudina. Cada ml de solución oral contiene 5 mg de lamivudina.
Los demás componentes son: sacarosa, parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de
propilo (E216), ácido cítrico, propilenglicol, citrato de sodio, saborizante artificial de fresa,
saborizante artificial de plátano, agua purificada (ver sección 2).

Aspecto del producto y contenido del envase

Zeffix solución oral se presenta en embalajes que contienen un frasco de polietileno blanco provisto de
cierre resistente a los niños. La solución es límpida, incolora o de color amarillo pálido con sabor a
fresa/plátano. El frasco contiene 240 ml de solución de lamivudina (5 mg/ml). El envase incluye una
jeringa de dosificación oral y un adaptador de jeringa que debe encajarse en el frasco antes de uso.
54
Titular de la autorización de comercialización y Responsable de la fabricación

Responsable de la fabricación Titular de la Autorización de Comercialización
Aspen Bad Oldesloe GmbH
Industriestrasse 32-36
23843 Bad Oldesloe
Alemania
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS Reino Unido


Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:


België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

????????
?????????? ????? ????
Te ?.: + 359 2 953 10 34

Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300

Ceská republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]

Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131

Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]

Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]

Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]

Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]

Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
[email protected]

Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]

????da
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
???: + 30 210 68 82 100

Polska
GSK Services Sp.zo.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]

Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]

France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]

România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208 55
Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 385 1 6051 999


Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]

Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sími: + 354 (0)530 3700

Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]

Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111

Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]

??p???
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
???: + 357 22 39 70 00
[email protected]

United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]

Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 6312687
[email protected]


Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
56
Cómo medir la dosis y tomar el medicamento
Para medir su dosis con exactitud, emplee la jeringa de dosificación oral que se incluye en el envase
(ver también Sección 3).
Cuando está llena, la jeringa contiene 10 ml de solución.
1. Quite el tapón a prueba de niños (A) al frasco. Consérvelo en un lugar seguro.
2. Sujete el frasco. Introduzca el adaptador de plástico (B) en el cuello de la botella, tanto
como pueda.
3. Inserte la jeringa (C) firmemente en el adaptador.
4. Coloque el frasco boca abajo.
5. Tire del émbolo de la jeringa (D) hasta que se haya retirado la primera porción de su dosis
completa.
6. Ponga el frasco en posición correcta. Retire la jeringa del adaptador.
7. Ponga la jeringa en su boca, colocando la punta de la jeringa contra el interior de la mejilla.
Apriete lentamente el émbolo, dejando tiempo para tragar. No apriete muy fuerte, y vierta el
líquido hacia la parte de atrás de la garganta o de lo contrario puede que se atragante.
8. Repita los pasos 3 a 7 de la misma forma hasta que se haya tomado la dosis completa. Por
ejemplo, si su dosis es de 20 ml, necesita tomar 2 jeringas completas de medicamento.
9. Retire la jeringa del frasco y lávela bien en agua limpia. Déjela secar completamente antes de
utilizar de nuevo. Deje el adaptador en el frasco.
10. Cierre firmemente el frasco con el tapón.